（内科学专业论文）pparγ与甲状腺相关性眼病.pdf

一i i ：。： 目录 l i i l l1 11i ii i i ii i ii iiu l 17 7 9 4 2 8 中文摘要l 英文摘要2 研究论文p p a ry 与甲状腺相关性眼病 综j 查一3 参考文献13 病例分析 假性甲状旁腺功能减退性甲状旁腺功能亢进症1 例及文献复习1 9 参考文献2 6 致谢2 8 个人简历- 2 9 中文摘要 p p a ry 与甲状腺相关性眼病 摘要 甲状腺相关性眼病是一种自身免疫性疾病，多伴甲状腺功能异常，其 症状和体征主要是由于眼外肌增粗及眶脂肪容积增加引起眶内容物增加 所致，而眶脂肪容积的增加可能起到了更为主要的作用。过氧化物酶体增 殖物激活受体y 参与眶内脂肪细胞分化代谢、眶内炎症反应等过程，被认 为与甲状腺相关性眼病有关，其激动剂噻唑烷二酮类药物对眶内成纤维细 胞脂肪化起重要作用，而p p a ry 拮抗剂则可抑制脂肪细胞的形成，从而 为甲状腺相关性眼病的治疗提出了新的构想。 关键词：过氧化物酶体增殖物激活受体y ；甲状腺相关性眼病；脂肪细 胞；噻唑烷二酮类；罗格列酮 英文摘要 - 一- _ 一 p p a r ya n dt h y r o i d - a s s o c i a t e do p h t h a l m o p a t h y a b s t r a c t r t l 。 。 一 lh y r o l d a s s o c i a t e do p h t h a l m o p a t h yi sa l la u t o i m m u n ed i s e a s e ， m a n y p a t i e n t sa s s o c i a t e dw i t ha b n o r m a lt h y r o i df u n c t i o n ，i t ss y m p t o m sa n ds i g n s w a sm a i n l yd u et ot h i c k e n i n go fe x t r a o c u l a rm u s c l ea n d i n c r e a s i n go fo r b i t a l f a tv o l u m e ，a n dt h el a t t e rp o s s i b l yp l a y e dt h em o r em a i nr o l e p e r o x i s o m e p r o l i f e r a t o r - a c t i v a t e dr e c e p t o r - g a m m a ( p p a r 7 )i n v o l v e di nf a tc e l l ，一 一 一 d i t l e r e n t i a t i o na n di n f l a m m a t i o ni nt h eh u m a no r b i t ， w h i c ha r ec o n s i d e r e d t ob er e l a t e d t o t h y r o i d a s s o c i a t e d o p h t h a l m p a t h y p p a i 冲a g o n i s t t h i a z o l i d i n e d i o n e sp l a ya ni m p o r t a n tr o l ei na d i p o c y t ed i f f e r e n t i a t i o n ， a n di t s a n t a g o n i s ti n h i b i t e dt h ef o r m a t i o no ff a tc e l l s ， s oa st ot h et r e a t m e n to f t h y r o i da s s o c i a t e do p h t h a l m o p a t h yp u tf o r w a r dn e wi d e a s k e y w o r d s ：p e r o x i s o m e ；p r o l i f e r a t o r - a c t i v a t e d ；r e c e p t o r - g a m m a ； t h y r o i d a s s o c i a t e d ；o p h t h a l m o p a t h y ；t h i a z o l i d i n e d i o n e s ：r o s i g l i t a z o n e 综述 综述 p p a ry 与甲状腺相关性眼病 甲状腺相关性眼病( t h y r o i d a s s o c i a t e do p h t h a l m o p a t h y ，t a o ) 是成人最 常见的眼眶疾病之一，目前发病机制仍不十分明确，但有研究表明甲状腺 相关性眼病与眶内脂肪容积增加有关。过氧化物酶体增殖物激活受体y ( p e r o x i s o m ep r o l i f e r a t o r - a c t i v a t e dr e c e p t o r - g a m m a ，p p a ry ) 是脂肪分化过 程中的重要分化转录因子，近年来其与甲状腺相关性眼病的关系成为当前 研究的热点。 1p p a ry 概述 过氧化物酶体增殖物激活受体( p p a r s ) 是一类由配体激活的核转录 因子，属于类固醇甲状腺维甲酸受体超家族，它是由英国科学家i s s e m a n n 并i g r e e n 于1 9 9 0 年首先发现的1 ，由于他们观察到这类新型的核受体可以被 过氧化物酶体增殖剂激活，故将其命名为过氧化物酶体增殖体激活受体。 按其结构和功能，p p a r s 可分为p p a rq 、p p a r y 、p p a r1 3 ( 或者6 ) 3 个亚型，其中p p a ry 是研究最广泛的一种。p p a ry 亚型又包括3 种剪接 体：p p a ryl 、p p a ry2 、p p a ry3 ，三种剪接体的产生源于p p a ry 基因 的不同剪接和不同启动子的使用，它们具有六个相同的3 编码外显子， 区别仅在于一个5 外显子。p p a ry1 幂i p p a ry3 具有相同的蛋白质序列 ( p p a r y1 蛋白质) ，与之相比，p p a ry2 蛋白质在n 末端多了3 0 个氨基酸， 其原因是p p a ry2 特异性5 外显子含有一个额外的翻译起始点。三种剪 接体启动子使用和蛋白质序列的差异也使其具有不同的基因表达模式和 生物学功能2 ”。 p p a r s 具有亚型特异性，且p p a rq 、b 和y 在不同组织中的表达各 不相同。在大多数组织细胞中p p a r q 、b 和y 是共表达的，但表达水平 相差悬殊。p p a rq 主要分布于肝脏、肾脏、内皮细胞及平滑肌细胞；p p a r b 分布较广泛，如骨骼肌、心肌、脂肪组织、脑、肠、脾、肺、肾上腺、 皮肤和巨噬细胞等，组织表达特异性不明显；p p a ry 具有脂肪组织特异 性，p p a ry1 除在脂肪组织大量表达外，还在脾脏、肝脏、单核巨噬细 胞、平滑肌细胞及动脉粥样硬化病灶等部位中少量表达，此外还发现p p a r 综述 yl 还可在鼠类的辅助t 细胞表达，发挥免疫调节功能5 。p p a ry2 主要分 布于脂肪组织和免疫系统、大肠、视网膜等，在脂肪生成和分化过程中发 挥关键作用；p p a ry3 在脂肪细胞或者结肠上皮细胞中表达，在人噬菌体 中也有高水平表达6 。 与其它大多数甾体激素受体一样，p p a r s 也是一类由配体激活的转录 因子。当被特定的小分子激活以后，p p a r s 与某些基因上游的特异的一段 d n a ，亦称为过氧化物酶体增长因子反应元件( p e r o x i s o m ep r o l i f e r a t o r r e s p o n s i v ee l e m e n t ，p p r e ) 相互作用，从而调节该基因的表达。p p a r s 最 初由于没有发现已知天然配体而被科学家归为孤儿受体，而今经过分子生 物学的不断发展，大量的研究表明，p p a ry 的激动剂包括天然和合成两 大类：天然激动剂：多为不饱和脂肪酸，例如亚油酸、亚麻酸和二十碳 五烯酸，部分前列腺素等，其中环氧化酶产物l ，5 脱氧p g j 2 ( 15 d p g j 2 ) 是一个较强的天然p p a ry 激动剂，它的活性达到微摩尔级；但这些天然 激动剂特异性较低，仍需进一步寻求体内的专属配体。合成激动剂：主 要代表为罗格列酮，吡格列酮等噻唑烷二酮类药物，吲哚美辛、布洛芬、 非诺洛芬等非甾体类抗炎药，白三烯d 4 受体拮抗剂和芳基酪氨酸衍生物 盘置7 专子o 2p p a ry 与脂肪分化代谢过程 2 1 与脂肪分化 人体脂肪细胞系是由起源于中胚层的多能干细胞逐步分化、发育而 成，大致经历4 个阶段：多能干细胞、间充质前体细胞、前脂肪细胞、成熟 脂肪细胞。具体过程如下：多能干细胞向脂肪细胞系定向分化，形成静 息前脂肪细胞；静息前脂肪细胞发生克隆性增殖；前脂肪细胞在胰岛 素、环腺苷酸、糖皮质激素、及脂肪酸等诱导剂的介导下，表达特异性分 化转录因子，并伴随着细胞克隆性增殖的终止；分化转录因子诱导特异 性功能基因的转录和翻译，这些基因产物包括实现能量贮存和能量动员所 需的关键酶系8 。分化转录因子是实现脂肪细胞终末性分化、完成脂肪特 异性功能的关键物质，其中过氧化物酶体增殖体激活受体y ( p p a ry ) 是 主要起正向调节作用的分化转录因子之一，另外起正向调节作用的主要还 有c c a a t t 增强子结合蛋白( c e b p ) ，具有代表性的负调节因子是前脂肪 细胞因子1 ( p r e f - 1 ) 。 4 综述 正常脂肪组织中，成熟脂肪细胞占1 3 - 2 3 ，其余细胞包括前脂肪细 胞、血细胞、内皮细胞等，由于前脂肪细胞的存在及其转化为成熟脂肪细 胞的功能，脂肪组织始终保持着增殖能力。通常情况下，前脂肪细胞受抑 制基因的控制，保持稳定状态。在一定条件作用下，该抑制被解除，多种 信号转导途径被激活，促使不同转录因子( p p a ry 和c e b p 等) 调控脂肪细 胞特殊性基因的表达，导致前脂肪细胞骨架及细胞外基质蛋白表达的改 变，形状由梭形转变为椭圆形，获得了成熟脂肪细胞的形态和生化特征， 引起前脂肪细胞过度分化，从而导致机体脂肪代谢紊乱，脂肪再生及重新 分布，并引起一系列相关疾病的发生。 p p a ry 主要参与了脂肪组织中脂肪细胞的分化过程。p p a ry 的表 达发生在前脂肪细胞的分化期，在许多脂肪细胞基因转录激活前被诱导， 是诱导脂肪细胞分化的特异性转录因子之一，在脂肪细胞分化过程中，通 过正反馈机制，其表达水平不断上升，到成熟脂肪细胞达最高，对脂肪细 胞的分化起着重要作用。p p a ry 主要在脂肪组织中表达，在体内结合配 体后与视黄酸类受体( r x r ) 异二聚体化，通过与目的基因启动子内的 p p a r 反应元件( p p r e s ) 作用，激活或抑制基因转录9 ，进而参与体内多种 生理及病理过程，包括脂肪细胞的分化、炎症反应、凋亡、肥胖、动脉粥 样硬化及癌症等。 有动物实验证明，用p p a ry 逆转录病毒表达载体转染小鼠成纤维细 胞( n i h 3 t 3 ) ，可使其在p p a ry 配体依赖的方式下转化为脂肪细胞，通过 p p a ry 配体依赖方式也可使成肌细胞转化为脂肪细胞1 0 。r o s e n 等用野 生型胚胎干细胞( e m b r y o n i cs t e mc e l l , e s 细胞) 和纯合缺失胚胎干细胞获得 嵌合小鼠；p p a ry 纯合缺失小鼠在胚胎发育的1 0 天左右死亡，l o 天以内 的小鼠胚胎还没有形成可检测到的脂肪；而正常的小鼠l o 天以内的胚胎已 经可以检测到脂肪的存在。在体外，p p a ry 基因纯合缺失的e s 细胞能分 化成多种组织，但唯独不能分化成脂肪组织，表明p p a ry 是体内和体外 脂肪生成所必需的。 除动物实验外，目前也已从新生儿的血管基质片段和成人身体不同部 位的脂肪或结缔组织中分离出能向脂肪细胞分化的成纤维细胞，被称为成 纤维脂肪前体细胞，是成纤维细胞的一个亚群。该细胞如在合适的介质中 培养，可向脂肪细胞分化。研究表明，不同组织来源的成纤维细胞在相同 综述 培养环境中向脂肪细胞分化的潜力不同，眶内脂肪或结缔组织和眼外肌成 纤维细胞在培养中也表现出了异质性眩。 2 2 与脂肪代谢 p p a ry 除了在脂肪细胞分化中起关键作用外，还在介导脂肪酸氧化 及脂质代谢中起重要作用。p p a ry 在脂肪细胞中高表达，尤其在分化期， 调控多个参与脂肪酸转运和代谢相关基因的转录水平，如脂肪细胞脂肪酸 结合蛋i 刍( a p 2 或a f a b p ) 、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶( p e p c g ) 、乙酰辅酶 a 合成酶( a c s ) 、脂肪酸转运蛋i 刍( f a t p ) 、脂肪酸移位酶( c d 3 6 p f a t ) 及 脂蛋白脂酶( l p l ) 等b 。p p a ry 可以调节脂肪酸代谢的各个环节，增加脂 肪酸转运蛋白和脂肪酸转运酶的表达，刺激细胞对脂肪酸的摄入和向脂酰 c o a 的转化，从而促进脂质的氧化代谢，降低血脂浓度1 4 。p p a ry 还能 选择性诱导脂蛋白脂肪酶( l p l ) 基因在脂肪组织的表达，调节脂肪细胞的 信号转导，减缓脂解速度，从而降低游离脂肪酸的量。p p a ry 还通过下 调脂肪组织中脂蛋白脂酶活性，减少中心脂肪组织释放游离脂肪酸，增加 外周脂肪蓄积，使得脂肪重新分布，防止脂肪在肌肉、肝脏和胰腺的异位 沉积。 h e 等b 研究表明，脂肪细胞p p a ry 敲除的小鼠出现进行性脂肪营养 不良，进一步说明p p a ry 在脂代谢中起重要作用。有动物及临床研究发 现1 6 ，应用p p a ry 激动剂噻唑烷二酮类( t z d s ) ，可使血高密度脂蛋i 刍( h d l ) 升高，低密度脂蛋f j ( l d l ) 、甘油- - 酯( t g ) 降低，纠正脂代谢紊乱，同时 发现p p a ry 基因的脯氨酸1 2 丙氨酸( p r 0 1 2 a l a ) 多态性能加重肥胖2 型糖 尿病患者的血脂紊乱，导致血清t c 和非h d l 2 c 升高，这可能与p r 0 1 2 a l a 突变下调p p a ry 的转录有关。另外，p p a ry 还可对肉毒碱乙酰肉毒碱转 位酶( c a c i ) 、胆固醇反转运物( a b c a l ) 的表达进行调节从而调节脂代谢； 通过增加细胞内磷脂和胆固醇的外流，促进高密度脂蛋白对胆固醇的转运 1 7 o 由于p p a ry 参与了脂肪分化与代谢过程，在胰岛素抵抗，肥胖，甲 状腺相关性眼病等与脂肪分化代谢相关的一系列疾病的发生发展过程中， p p a ry 起到了不容忽视的作用。 3 脂肪分化与甲状腺相关性眼病 甲状腺相关性眼病( t a o ) 的症状和体征主要是由于眶内容物增加 综述 所致，引起眶内容物增加的主要原因为眼外肌增粗及i 肪容积增加，有 研究表明，在t a o 患者中单纯眼外肌增粗不伴有眶脂肪增加者占4 8 ，既 有肌肉增粗又有脂肪病变者占4 6 ，还有6 的患者仅有眶脂肪增加而无 肌肉增粗1 8 。n i s h i d a 等1 9 在研究中发现甲状腺相关性眼病患者眼眶中脂肪 组织容积的增加明显高于眼外肌容积的增加，眼眶总脂肪容积和前部眶脂 肪容积与甲状腺相关性眼病突眼度的相关系数分别为0 7 0 和0 6 4 ，差异均 有统计学意义( 尸 0 0 5 ) ，且明显高于眼外肌容积与t a o 突眼度的相关系 数，由此可见：t a o 的发病绝大多数是源于眼眶脂肪组织的增加，因此， 他们认为l 艮1 9 ) l 肪组织的增加可能是t a o 患者眼球前突的最直接原因之 一。p e y s t e r 等2 0 j i 毗_ c t 等检查证实t a o 患者眼球突出程度与眶肌肉增粗程 度不一致，但与眶脂肪增加有很好的依从性。这些研究表明眶脂肪的增加 与t a o 的发病关系密切，甚至对于t a o 患者突眼程度的影响比眶肌肉增 粗起到了更为重要的作用。 眶脂肪容积的增加的原因可能有两方面：一是由于脂肪细胞分化导 致脂肪细胞本身的体积和数量增加；另方面是由于甲状腺相关性眼病患 者眶内大量亲水性糖胺多糖( g a g s ) 合成及分泌，吸收大量水分而引起眶 内容增加。目前有眼眶c t 也证实甲状腺相关性眼病患者眶脂肪密度与正 常眶脂肪密度一致1 8 ，故认为后者在眶脂肪增加中起的作用比较有限，推 测成熟脂肪细胞体积及数量的增加可能是甲状腺相关性眼病患者眶脂肪 容积增加的主要原因。 目前，眼部成纤维细胞被认为是t a o 自身免疫过程中的主要靶细胞和 效应细胞列，又是影响眼外肌肥厚和脂肪组织扩张这两个过程的主要细 胞。眼眶成纤维细胞至少有两种亚群，其中一类是眼外肌来源的成纤维细 胞，以c d 9 0 + 细胞为主，与眼外肌纤维化和g a g 聚集有关；另一类则是眼 眶脂肪或结缔组织来源的成纤维细胞，即前脂肪细胞，以c d 9 0 细胞为主， c d 9 0 细胞亚群具有转化为成熟脂肪细胞的能力，通常情况下，它受抑制 基因的控制，并不过度分化，只有在一定条件刺激下，在p p a ry 和c e b p q 等正向分化转录因子的作用下，这些细胞才分化为成熟的脂肪细胞，致 球后脂肪组织容积增加砣。由于眶内前脂肪细胞的转化功能，脂肪组织始 终保持着增殖能力。 王莉菲等研究表明，体外培养眼眶脂肪组织后，眼眶脂肪组织中可以 综述 生长出形状类似于成纤维细胞的前脂肪细胞，并且在一定条件下该细胞可 以向成熟脂肪细胞分化，从而在细胞学水平初步证实了眼眶组织中确实存 在脂肪细胞的前体2 3 。c r i s p 等2 4 在体外培养t a o 患者眶前脂肪细胞，当眶 前脂肪细胞生长接近融合时，于培养基中加入分化液( 含胰岛素、激素等) ， 可见脂肪细胞由原来的梭形逐渐转变为圆形，并开始聚集脂肪颗粒，约2 周后分化为成熟脂肪细胞。通过成功培养t a o 患者眶前脂肪细胞并在定 条件下诱导其分化为成熟脂肪细胞，从细胞学水平有力地证实了t a o 患者 眼眶中存在脂肪细胞的前体，并有转化为成熟脂肪细胞的能力。 4p p a ry 与前体脂肪细胞t s h r 表达 促甲状腺激素受体( t h ef o r m a t i o no f t h y r o t r o p i nr e c e p t o r ，t s h r ) 是一种 存在于甲状腺滤泡细胞膜上的特异性蛋白质，其在甲状腺正常的生理功能 和甲状腺疾病的发生发展过程中起到了一定的作用，促甲状腺素( t s h ) 通 过t s h r 而影响甲状腺细胞的生长、分化和功能的发挥，病理状况下， t s h r 又是t s h r 抗体攻击的靶，是引起甲状腺机能亢进的自身抗原2 5 ， t s h r 抗体可通过增加细胞内c a m p 的水平而模拟t s h 作用，导致甲状 腺出现不依赖下丘脑垂体甲状腺轴的功能亢进和体积增大。 早在1 9 6 7 年，k r i s s 等就提出甲状腺组织和眼眶受累组织之间可能存在 共同抗原，其中以t s h r 最为受关注。有研究利用逆转录一聚合酶链反应 ( r t p c r ) 方法发现无论从m r n a 水平还是从蛋白质水平都可以在t a o 患 者球后结缔组织中检测到有较强的t s h r 表达，而正常对照组表达极弱2 6 。 另外，国内外多项研究发现，t a o 患者眼眶脂肪细胞中可检测到较强的 t s h r m r n a 表达，而正常对照组眼眶脂肪细胞中仅见较弱的t s h r m r n a 表达2 7 2 8 2 9 3 0 ，应用t s h r 单克隆和多克隆抗体检测证实：t s h r 表达于眼眶结 缔组织和眼外肌成纤维细胞，而肌细胞本身和腹部成纤维细胞不表达3 1 。 这些研究都支持t s h r 可能是甲状腺眼眶共享抗原的推测。有学者证明， t a o 患者t s h r 的m r n a 水平与行眶减压术患者离体脂肪细胞t s h r 表达 的量及t a o 患者疾病临床活动度的评分成正比3 2 ，而t a o 眼眶脂肪组织的 t s h r 水平比非t a o 患者高很多，因此不仅证实脂肪细胞参与发病过程， 也可推测t s h r 在眼眶表达的增加可能参与甲状腺相关性眼病的发生发 展。 随着眶脂肪细胞的分化，t s h r 表达明显增加，循环的致敏t 细胞和 综述 自身抗体等将识另i t s h r ，进入眼眶并释放细胞因子及炎性因子，其中一 些细胞因子如i l 6 可以促进眶脂肪细胞分化及t h s r 的表达3 0 ，另一些细胞 因子如t n f 1 3 、i f n y 、t g f 1 3 又可以抑匍j t s h r 的表达3 3 ，形成一个复 杂的免疫系统，最终促使眶前脂肪细胞分化以及糖胺多糖合成释放，眼眶 内容物增加，从而出现甲状腺眼病的临床表现或使原有表现加重。 体外研究3 4 表明对t a o 患者眼眶成纤维细胞进行培养，在培养液中加入 p p a ry 激动剂罗格列酮后不仅促进前脂肪细胞分化成熟，同时，分化成 熟细胞中的t s h r 、p p a ryl i l 】 姒a 表达水平显著增加，成熟脂肪细胞中 t s h r 、p p a ry 、瘦素及脂联素m r n a 水平比未分化细胞中的水平高约l o 倍。k u m a r 等3 5 研究发现：与正常人相比甲状腺相关性眼病患者眼眶脂肪组 织中p p a ry 、脂肪前体细胞因子1 及t s h r 基因表达的增加比正常对照者 更为突出。以上都提示p p a ry 表达增加所致脂肪形成增多及继之的t s h r 表达增加可能与t a o 的发病有关。随着脂肪细胞分化成熟与p p a ry 表达 增加，t s h r 表达水平亦增加，进而激活t 细胞并启动一系列病理生理反 应，同时增加前脂肪细胞中内源性p p a r 激动剂环磷酸腺苷( c a m p ) 水平， 又间接促进脂肪细胞分化3 6 ，形成一个恶性正向循环，加重甲状腺相关性 眼病病情的发展。 5p p a ry 与眶内组织炎症应答调节， 除了参与脂肪代谢、糖代谢、能量平衡外，近年来有研究表明 p p a ry 在调节炎症反应和免疫应答方面亦有一定作用。而甲状腺相 关性眼病的发病中，活动性重症眼病最显著的病理生理特征是眶内组织 炎症和脂肪形成，故有学者提出p p a ry 不仅参与了甲状腺相关性眼病 发病因素中的脂肪分化代谢过程，同时可能参与了眶内组织炎症应 答调节。 目前对于甲状腺相关性眼病发病的免疫学机制研究表明，甲状腺 相关性眼病是由甲状腺上皮细胞、眼眶前脂肪细胞及成纤维细胞同时表达 共同抗原所引发的以细胞免疫为主的位点特异性自身免疫疾病岁7 ，循环活 化的自身免疫性t 淋巴细胞( c d 4 + ) 识别甲状腺、眶内组织及眼球外的自 身抗原并与其受体相结合而被激活，从而产生各种黏附分子和细胞因子， 并激活c d 8 + t 淋巴细胞或b 细胞，最终产生各种自身抗体。细胞因子刺 激成纤维细胞增生和释放糖胺聚糖( g l y c o s a m i n o g l y c a n s ，g a g s ) 芒ji 起眼眶 综述 局部的炎症，糖胺聚糖具有亲水性，导致球后组织及眼外肌水肿、变性， 表现出相应的临床症状。目前研究证明，至少3 种辅助性t 细胞参与了 甲状腺相关性眼病的发病过程：t h 0 、t h l 和t h 2 。t h l 细胞通过促进细胞 毒性t 细胞及巨噬细胞的活化与增殖，介导细胞毒效应，负责细胞免疫， 可表达和分泌i l 11 3 ，i l 2 ，i f n y 和t n f q ；t h 2 细胞辅助b 细胞增 殖，产生抗体，参与体液免疫应答，阻止t h l 细胞反应介导的损伤，既 是免疫效应细胞，又是免疫调节细胞，可表达和分泌i l 4 ，i l 5 ，i l 1 0 。 最近研究发现，在甲状腺相关性眼病活动期以t h l 免疫反应为主，而其 静止期以t h 2 免疫反应为主3 8 。紊乱的细胞因子作为细胞间的信号传递分 子，通过多种途径导致t a o 的发生或发展。眼眶成纤维细胞( o r b i t a l f i b r o b l a s t s ，o f s ) 增殖和g a g 分泌是t a o 患者眼眶组织肿胀，眼球前突 的最直接原因之一，因此很多研究集中在i l l ，i l 2 ，i l 6 和t n f q ， 了解它们对o f s 增殖和g a g 分泌的作用。 已有研究显示，p p a ry 激动剂能明显抑制巨噬细胞的炎症反应，用 p p a ry 的天然激动剂l5 脱氧前列腺素j 2 ( 15 d p g j 2 ) 或合成激动剂噻 唑烷二酮类药物能抑制巨噬细胞被激活时分泌的多种炎症介质，包括 t n f q 、i f n y 、白细胞介素i l 6 及l l 1b 。脂肪组织基因的表达与巨 噬细胞相似，脂肪组织中的前脂肪细胞在不同的环境下可以分化为脂肪细 胞，也可以分化为巨噬细胞。而转录因子p p a ry 可能是脂肪细胞和巨噬 细胞基因表达相似性的潜在连接点，因为p p a ry 不仅是脂肪生成的调节 因子，还能诱导巨噬细胞成熟，而活化的p p a ry 可能更倾向于脂肪细胞 的分化，从而降低了肥胖状态下脂肪组织的炎症效应，从脂肪分化代谢方 面加剧了t a o 患者的突眼症状，但从炎症反应和免疫应答方面又减轻了 t a o 患者眶内组织炎症应答反应3 9 4 0 。 有研究证实用罗格列酮处理人甲状腺滤泡细胞、眼眶成纤维细胞或脂 肪前体细胞后，发现干扰素y ( i f n y ) 诱导的多种趋化因子m r n a 及蛋白 水平都下降，趋化因子受体c x c r 3 转染的、有趋化活性的淋巴细胞释放 亦被抑制，提示p p a ry 可能会抑制自身免疫性甲状腺疾病和t a o 中i f n y 诱导的趋化因子表达，p p a ry 激动剂可减弱活化t 细胞在辅助性t 淋巴 细胞( t h ) l 介导的炎症区域聚集4 1 。 总之，p p a r s 激动剂在甲状腺相关性眼病发病过程中可能起到的抗炎效 综述 应为临床治疗提供了一条新思路。然而最近有实验得出了不同的结论， t h i e r i n g e r 等4 2 发现：无论在体或者离体，p p a ry 的激动剂都不能抑制由 脂多糖( l p s ) 或佛波醇脂( p m a ) 诱生分化或未分化的单核细胞产生的 炎症因子，反而血中i l 6 和t n f q 水平较对照组为高。推测尽管1 5 d p g j 2 的确具有抗炎的活性，但其效应很可能与p p a ry 无关。作者提出，也许 改用活菌或死菌刺激动物，以提高干扰素i f n y 水平，从而增j j h l p s 的敏 感性，p p a ry 激动剂将表现出抗炎特性；或者p p a ry 只调控某类促炎介 质的基因表达，其抗炎特性具有选择性( 如：动脉粥样硬化的内皮炎症及类 风湿性关节炎) ，而并非作用于全身所有促炎介质。 综上所述，p p a ry 在甲状腺相关性眼病的发病中，可能具有减轻眶 内炎症及免疫反应的作用，这为治疗甲状腺相关性眼病提供了新的靶点和 思路，但是综合考虑其在加重脂肪分化及加剧突眼症状中可能起到的积极 作用，又为p p a ry 激动剂用于甲状腺相关性眼病的抗炎治疗的可能性提 出了质疑。 6p p a ry 与甲状腺相关性眼病 近年来相继有研究发现，与正常人相比，甲状腺相关性眼病患者眼部 瘦素、脂联素、p p a ry 和促甲状腺素受体的表达明显增加，这提示甲状 腺相关性眼病的发病是多因素的，其中也包括了p p a ry 的致病作用。 m i m u r a 等4 3 分别检测了正常人和甲状腺相关性眼病患者球部脂肪或结缔 组织p p a ry 基因的表达水平，发现活动期甲状腺相关性眼病组脂肪或结 缔组织p p a ry 的表达明显高于正常对照组和非活动期甲状腺相关性眼病 组，从基因水平表明在甲状腺相关性眼病活动期，p p a ry 基因表达增加 可能是致病因素之一。 之前已经提到p p a ry 的激动剂包括天然和合成两大类，合成配体多 为化学药剂，其中抗糖尿病药物噻唑烷二酮类( t z d s ) 是p p a ry 激动剂的 代表，在毫微克分子浓度即可激活p p a ry 。t z d s 结合p p a ry 后，可引 起脂肪形成和胰岛素敏感关键基因的活化4 4 ，从而增加胰岛素敏感性并降 低血糖。近年来越来越多的体外研究或者临床研究显示，p p a ry 激动剂 噻唑烷二酮类药物如罗格列酮对眶内成纤维细胞脂肪化起重要作用。 v a l y a s e v i 等，。对t a o 患者眼眶成纤维细胞进行体外培养，在培养液中加 入p p a ry 激动剂罗格列酮后不仅脂肪化细胞的数量增加，脂肪细胞的体 综述 积也增大，红油染色显示细胞内甘油三酯小滴增加，p p a rym r n a 、 t s h r 、瘦素及脂联素m r n a 的水平亦显著增加，而p p a ry 拮抗剂双酚丙 烷二环氧丙醚( b a d g e ) 可拮抗罗格列酮的作用，抑制脂肪分化，这些进 一步证实p p a ry 与t a o 的发生发展有关。w r i g h t 等4 5 也证实p p a ry 拮抗 剂双酚丙烷二环氧丙醚( b a d g e ) 可拮抗罗格列酮等p p a ry 激动剂的作 用，特异阻断脂肪细胞在激素介导中的分化能力，从而可以提出p p a ry 拮抗剂可能对抗甲状腺相关性眼病的构想。此外，利用r t p c r 检测可发 现活动性甲状腺相关性眼病患者脂肪组织中的p p a ry 水平明显高于正常 对照，而非活动性甲状腺相关性眼病患者与正常对照间差异无统计学意义 m ，故可认为p p a ry 不仅与甲状腺相关性眼病发病有关，亦可能是甲状腺 相关性眼病病情活动度的指标之一。 从临床研究来看，陆续有研究表明在糖尿病合并甲状腺相关性眼病的 患者中，使用p p a ry 激动剂噻唑烷二酮类药物时，其突眼症状可能加重， 提示p p a ry 在甲状腺相关性眼病的发病中起着重要作用。s t a r k e y 等4 6 报 道了l 侈l j 2 型糖尿病合并甲状腺相关性眼病的患者在甲状腺功能正常、t a o 稳定2 年的情况下，采用吡格列酮控制血糖，3 个月后该患者t a o 复发，代 表眼病活动度的c a s 评分从1 分增加至6 分。停药后t a 0 突眼症状减轻， c a s 降低至2 分，提示噻唑烷二酮类药物对甲状腺相关性眼病的发生发展 可能有重要影响，同时还显示p p a ry 拮抗剂g w 9 6 6 2 可抑制脂肪细胞的 分化形成。之后相继有文献报道，合并甲状腺相关性眼病的2 型糖尿病患 者在应用p p a ry 激动剂罗格列酮或吡格列酮治疗后，眼球突出程度均有 恶化倾向4 7 4 8 4 9 。 除t z d s 外，非甾体类抗炎药消炎痛等亦属p p a ry 合成配体，是常 用的体外促进前脂肪细胞分化的化合物之一，其作用机制仍不清楚。消炎 痛在高浓度时不仅抑制环氧化酶活性，还作为p p a ry 促效剂促进脂肪细 胞的分化。消炎痛在低浓度时则可激活环氧化酶的活性，从而抑制p p a r y 激活物的生成。但有关非甾体类抗炎药消炎痛等对t a o 的影响目前尚无 报道，尚需进一步研究证实。 7 总结 p p a ry 与脂肪分化代谢的关系是近几年研究的热点，甲状腺相关性 眼病是一类脂肪相关性疾病，p p a ry 在其发生发展过程中起到了不可忽 综述 略的作用，同时p p a ry 还参与其眶内炎症反应、促进甲状腺及眼眶共同 抗原表达等过程，通过多方面研究亦证实p p a ry 及其激动剂在甲状腺相 关性眼病中起到了促进疾病发生，加剧疾病发展的作用，而p p a ry 拮抗 剂则被证明有抑制眶内脂肪分化的作用，故其为甲状腺相关性眼病的治疗 提出了新的思路。 综述 参考文献 1 i s s e m a n n ，i s a b e l l e ，g r e e n ，s t e p h e n a c t i v a t i o no fam e m b e ro ft h es t e r o i d h o r m o n er e c e p t o rs u p e r f a m i l yb yp e r o x i s o m ep r o l i f e r a t o r s n a t u r e ，19 9 0 ， 3 4 7 ，( 6 2 9 4 ) ：6 4 5 6 5 0 2g u a ny ，b r e y e rm d t a r g e t i n gp e r o x i s o m ep r o l i f e r a t o r - a c t i v a t e dr e c e p t o r s ( p p a r s ) i nk i d n e ya n du r o l o g i cd i s e a s e j m i n e r v au r o ln e f r o l ，2 0 0 2 ，5 4 ： 6 5 7 9 3g u a ny ，b r e y e rm d p e r o x i s o m ep r o l i f e r a t o r - a c t i v a t e dr e c e p t o r s ( p p a r s ) ： n o v e lt h e r a p e u t i ct a r g e t si nr e n a ld i s e a s e j k i d n e yi n t ，2 0 01 ，6 0 ：14 - 3 0 4 g u a ny ，z h a n gy ，b r e y e rm d t h er o l eo fp p a r si nt h et r a n s c r i p t i o n a l c o n t r o lo fc e l l u l a rp r o c e s s e s j d r u gn e w sa n dp e r s p e c t i v e ，2 0 0 2 ，15 ： 1 4 7 1 5 4 5 c l a r kr b ，b i s h o pd ，e s t r a d at ，e ta 1 t h en u c l e a rr e c e p t o rp p a rg a m m a a n di m m u n o r e g u l a t i o n ：p p a rg a m m am e d i a t e si n h i b i t i o no fh e l p e rtc e l l r e s p o n s e s j ji m m u n o l ，2 0 0 0 ，16 4 ( 3 ) ：13 6 4 13 7 1 6 q il i - f e n g ，x uz i r o n g p e r o x i s o m ep r o l i f e r a t o ra c t i v a t e dr e c e p t o ra n d t h e r e g u l a t i o n o ff a t t i n e s sm e t a b o l i s m c h i n aj o u r n a l v e t e r i n a r y d r u g ，2 0 0 3 ，3 7 ( 7 ) ：3 3 3 5 亓立峰，许梓荣。过氧化物酶体增殖剂受体与脂质 代谢调控。中国兽药杂志，2 0 0 3 ，3 7 ( 7 ) ：3 3 3 5 7 s a v a g e d b p p a rg a m m aa sam e t a b o l i c r e g u l a t o r ：i n s i g h t s f r o m g e n o m i c sa n dp h a r m a c o l o g y j e x p e r tr e vm o l m e d ，2 0 0 5 ，7 ( 1 ) ：1 216 8s h a od ，l a z a rm a p e r o x i s o m ep r o l i f e r a t o ra c t i v a t e d r e c e p t o rg a m m a ， c c a a t e n h a n c e rb i n d i n gp r o t e i na l p h a ，a n dc e l lc y c l es t a t u sr e g u l a t et h e c o m m i t m e n tt o a d i p o c y t e d i f f e r e n t i a t i o n jb i o l c h e m ，19 9 7 ，2 7 2 ：214 7 3 2 1 4 7 8 9u c h i m u r ak ，n a k a m u t am ，e n j o j im ，e ta 1 a c t i v a t i o no fr 瓯i n o i cx r e c e p t o r a n dp e r o x i s o m ep r o l i f e r a t o r - a c t i v a t e dr e c e p t o r - g a m m ai n h i b i t sn i t r i co x i d e a n dt u m o rn e c r o s i sf a c t o r a l p h ap r o d u c t i o n i nr a t k u p f f e r c e l l s h e p a t o l o g y ，2 0 0 1 ，3 3 ：9 1 9 9 10h i h ia k ，m i c h a l i kl ，w a h l i w p p a r s ：t r a n s c r i p t i o n a l e f f e c t o r so ff a t t y 1 4 综述 a c i d sa n dt h e i rd c n v a t i v e s c e l lm o ll l f es c i ，2 0 0 2 ，5 9 ：7 9 0 7 9 8 1 1r o s e ne d ，s a r r a fp ，t r o y a e ，e ta 1 p p a rg a m m ai s r e q u i r e d f o r t h e d i f f e r e n t i a t i o no fa d i p o s et i s s u ei nv i v oa n di nv i t r o j 】m o l c e l l ，19 9 9 ，4 ( 4 ) ： 6 1 1 6 1 7 12s m i t ht j ，k o u m a sl ，a n n em g ，e ta 1 o r b i t a lf i b r o b l a s th e t e r o g e n e i t ym a y d e t e r m i n et h ec l i n i c a lp r e s e n t a t i o no ft h y r o i d a s s o c i a t e do p h t h a l m o p a t h y j c l i ne n d o c r i n o lm e t a b ，2 0 0 2 ，8 7 ：3 8 5 - 3 9 2 13b r o w n j d ，p l u t z k y j p e r o x i s o m e p r o l i f e r a t o r - a c t i v a t e dr e c e p t o r s a s t r a n s c r i p t i o n a ln o d m p o i n t s a n d t h e r a p e u t i ct a r g e t s j c i r c u l a t i o n ， 2 0 0 7 ，l15 ( 4 ) ：518 - 5 3 3 14r a n g w a l as m ，l a z a r m a p e r o x i s o m ep r o l i f e r a t o ra c t i v a t e dr e c e p t o r g a m m a i nd i a b e t e sa n d m e t a b o l i s m j t r e n d s p h a r m a c o l s c i ，2 0 0 4 ， 2 5 ( 6 ) ：3 31 - 3 3 6 15h e w ，b a r a ky ，h e v e n e ra ，e ta 1 a d i p o s e s p e c i f i c