（物理化学专业论文）新型尾式锌卟啉对含氮类客体的分子识别和理论计算.pdf

摘要 摘要 卟啉化学是化学、物理、生命材料和信息等领域学科交叉的研究热点，在生物无机化 学、配位化学和主客体化学等领域都具有重要意义，对它的研究一直是倍受关注的课题。 并且由于金属卟啉在生物化学中的重要地位，使其在仿生化学研究中具有非常特殊的重要 意义。本论文研究了尾式金属卟啉对含氮类客体的分子识别，并应用理论化学工具，进行 了深入的探讨和研究。主要内容如下： 1 合成了三种新型的柔性脂肪链修饰的尾式自由卟啉及其金属锌配合物，采用元素分析、 紫外可见光谱、核磁共振波谱、红外光谱以及质谱等手段对它们进行了表征；在此基 础上合成了一种新型的由s a l e n 半体修饰的卟啉化合物，采用核磁共振波谱、红外光谱 以及质谱等手段进行了表征。 2 研究了柔性脂肪链修饰的尾式锌卟啉( 并用四苯基卟啉作对比) 对含氮类客体小分子 的分子识别行为。用紫外可见光谱滴定法测定了识别体系的缔合常数，研究了各种因 素对主客体体系缔合能力的影响。实验结果表明，主客体结构以及温度等均对缔合能 力有明显的影响；采用模拟退火法和量化计算相结合的方法研究了识别体系的最低能 量构象。讨论了不同主体对同一客体识别过程的平衡常数大小顺序是电子效应和空间 效应综合作用的结果；并且讨论了不同客体对同一主体识别过程的平衡常数大小顺序 与参与配位的氮原子电荷密度的关系。 3 采用模拟退火法和量化计算相结合的方法研究了三种尾式卟啉与咪唑识别体系的最低 能量构象。研究发现，当脂肪链末端的卤素原子溴处于平伏键位置时，并且脂肪链弯 折回来指向卟啉环时，体系处于最低能量构象。比较配合物最高占有轨道和最低空轨 道的能量差以及金属锌上电荷变化量，认为在对咪唑的识别过程中，卟啉上的锌所得 净电荷越多，所形成的z n - n 越牢固，与此对应的分子识别平衡常数也越大。在分子识 别过程中，空间效应的影响并不大，电子效应起主导作用。 关键词：金属卟啉，分子识别，紫外可见光谱，核磁，模拟退火，量子化学，分子力学 摘要 a b s t r a c t p o r p h y r i nc h e m i s t r yh a sa l r e a d yb e e ni m p o r t a n ti nm a n yi n t e r s e c t i o n a li n v e s t i g a t i o n ss u c ha sc h e m i s t r y ， p h y s i c s ，l i f em a t e r i a la n di n f o r m a t i c s m e t a l l o p o r p h y r i n sa r eo fg r e a ts i g n i f i c a n c ei nt h ef i e l do fb i o i n o r g a n i c c h e m i s t r y , c o o r d i n a t i o nc h e m i s t r ya n dh o s t - g u e s tc h e m i s t r y ，s t u d i e so nm e t a l l o p o r p h y r j n sh a v ea l w a y sb e e na m a i np o i n t ，a sa ni m p o r t a n tr o l ei nb i o c h e m i s t r y , m e t a l l o p o r p h y r i n sh a v eb e e nu s e di nb i o m i m i cs t u d i e so f c o n s e q u e n c e m o l e c u l a rr e c o g n i t i o no ft a i l e d - m e t a l l o p o r p h y r i n sh a sb e e ns t u d i e di nt h i st h e s i s ，a n dt h e o r e t i c c h e m i s t r yh a sb e e np e r f o r m e dt oi n v e s t i g a t e t h em a i nc o n t e n ti ss h o w nf l sf o l l o w s ： 1 t h r e en e wf r e ea n dz i n cp o r p h y r i n sm o d i f i e db ya l i p h a t i cc a r b o c h a i nw e r es y n t h e s i z e da n dc h a r a c t e r i z e d b ye a ，u v - v i s 。hn m r ，i r ，m ss p e c t r u m ；o n en e wf r e ep o r p h y r i n h a l f - s a l e nc o p o u n dm o d i f i e db y h a t f - s a l e nw a ss y n t h e s i z e da n dc h a r a c t e r i z e db y1 hn m r ，i r ，m ss p e c t r u m 2 t h em o l e c u l a rr e c o g n i t i o no fd a b c o ，p y r a z i n e 。p y r i d i n eb ym o d i f i e dz i n cp o r p h y r i n sw e r es t u d i e d t h e a s s o c i a t i o nc o n s t a n t so ft h es y s t e m sw e r em e a s u r e db yo fu v - v i st i t r a t i o n ，a n da f f e c tf a c t o r so f a s s o c i a t i o nc o n s t a n t sw e r ed i s c u s s e d ，w h i c hi n c l u d et h es t e r e oc o n f i g u r a t i o no fh o s ta n dt h ee l e c t r o n e f f e c t , g u e s tm o l e c u l e sa n dt e m p e r a t u r e ；t h em i n i m a le n e r g yc o n f o r m a t i o n sa n db i n d i n gm o d eo f h o s t ：g u e s ts y s t e m sw e r eo b t a i n e db ys i m u l a t e da n n e a l i n ga n dq u a n t u mc h e m i s t r y 3 t h em o l e c u l a rr e c o g n i t i o no fi m l d a z o l eb yt h et a i l e dz i n cp o r p h y r i n sw a sa l s os t u d i e d t h ea s s o c i a t i o n a b i l i t yo ff o u rp o r p h y r i n sw a si no r d e rz n t p p z n p c 2 b r z n p c 4 b r z n p c 6 b r ；s i m u l a t e da n n e a l i n ga n d q u a n t u mc h e m i s t r yw e r eu s e dt oe s t i m a t e dt h em o s ts t a b l ec o n f o r m a t i o n so ft h es y s t e m s b o t ht h eo r d e r o f e l - hv a l u eo fe h o m om i n u se l t n v l oa n dt h ep u r ec h a r g eo f z na t o mw e r ec o n s i s t e n tw i t ht h eo r d e r o f t h ea s s o c i a t i o nc o n s t a n t a l lo f t h er e s u l tg a v et h ep r o v et h a te l e c t r o ne f f e c tw a st h em a j o r e rf a c t o rt h a n s p a c ee f f e c t k e y w o r d s ：m e t a l l o p o r p h y r i n s ，m o l e c u l a rr e c o g n i t i o n ，u v - v i s ，hn m r ，s i m u l a t e da n n e a l i n g ，q u a n t u m c h e m i s t r y , m o l e c u l a rm e c h a n i c s 第一章前言 第一章前言 1 1 引言 卟啉( p o r p h y r i n s ) 是在卧吩( p o r p h y r i n ) 环上带有取代基的一类化合物的总称。卟吩是一 种具有共轭双键的大环四吡咯体系，分子结构如图1 1 所示。卟吩分子中四个吡咯环的八 个6 位和四个m e s o 位中的氢原子均可被其它基团所取代形成各种各样的衍生物卧啉。 卟啉化合物与金属离子形成的配合物统称为金属卟啉( m e t a l l o p o r p h y r i n s ) 。 图1 1 卟吩的结构式 卟啉分为五个结构大类：a e t i o 、c a p 、d i c a p 、r h o d o a e t i o 和r h o d o c a p ( 图1 2 ) 【1 1 图1 2 1 a e t i o幽1 2 2c a p 图1 2 3d i 。c a p圈1 2 4r h o d o a e t i o图1 2 4r h o d o c a p i 第一章前盲南开大学硕士论文 卟啉及金属卟啉广泛地存在于自然界和生物体中，如细胞色素( 如图1 3 1 ) 、血色素( 如 图1 3 2 ) 、叶绿素( 如图1 3 3 ) 口瞎都是金属卟啉配合物。金属卟啉在生物化学上具有非常重 要的地位1 3 j 。只要改变卟啉环上取代基、调节四个氮原子的给电子能力、引入不同的中央 金属离子，或者改变不同亲核性的轴向配体，即会使金属卟啉具有不同的性质，因而也具 有不同的功能。长期以来，人们已合成出多种具有特殊立体构型的卟啉配合物，如栅栏状 卟啉【4 1 、帽型卟啉瞪1 、拖尾卧啉1 、拖尾栅栏式卟啉 、带状卟啉疆1 、王冠卟啉 9 1 等等。 图1 3 1 细胞色素圈1 3 2 血色素图1 3 3 叶绿素 卟啉化合物是一类特殊的大环共轭芳香体系，自然界中存在许多天然卟啉及其金属配 合物。因为天然卟啉化合物具有特殊的生理活性，所以人工合成卧啉来模拟天然卟啉化合 物的各种性能一直是人们感兴趣和研究的重要课题 1 0 q 3 。由于卟啉化合物独特的结构、优 越的物理化学及光学特征，使得卟啉化合物在仿生学、材料化学、药物化学【1 4 l 、光物理与 化学、分析化学 1 5 1 、有机化学等领域都具有十分广阔的应用前景，正吸引着人们对卟啉化 学进行不断深入研究 1 6 1 。 1 2 卟啉化合物的合成进展 h l d e r - l o n g o 法1 1 7 】和l i n d s e y 合成法“8 1 是合成卟啉化合物的两种经典的方法。在此基 础上，许多化学工作者提出了不少针对性强的具体改进方法。s h a n u g a t h a s a m 1 9 1 等对所有的 卟啉( 包括m e s o 一，1 3 一取代的各种卟啉化合物) 的合成作了比较全面的综述，下面介绍最 近十年来有关卟啉化合物的重要合成方法的新进展。 1 2 1 1 2 + 2 1 合成 2 + 2 合成亦称m a c d o n a l d 方法，在文献 1 9 】中已有较详尽的介绍。该法可方便的合成 具有两重对称轴的四苯基卟啉，也称t r a n s 卟啉，还可合成中位是四个不同芳基取代的卟 啉。如g r y k o 等人【2 0 】合成了具有2 个一s c n 基团的四苯基卟啉化合物( 图1 4 ) 。该卟啉的 第一章前言 南开太学硕士论文 s c n 基团进一步与电活性表面连接，为卟啉的电化学研究提供模型体系。 + c n ! ：里垦：里兰! 型坐g m e c n 2 d d q 7 s c n 图】4 2 + 2 】法台成t r a n s - 四苯基卟啉衍生物 1 2 2 卟啉的官能团化 在卟啉周边取代基上官能团化的目的通常是为了合成结构更复杂的卟啉化合物，过去 人们用此法合成了尾式( t a i l e d ) 、带式( s t r a p p e d ) 、袋式( p o c k e t ) 和帽式( c a p e d ) 卟啉化合物；或者制各连有特殊功能官能团的卟啉复合体，这些复合体的结构复杂，往往 是开拓卟啉的应用领域和探究成熟的应用实体的模型化合物：同时，引入一个好的基团有 利于反应在温和条件下进行。卟啉苯环上的氨基和羟基是两种十分重要的官能团，如在羟 基上引入2 一巯基苯并噻唑【2 ”、丫啶酮【2 2 1 等一些有特殊性质的大分子或杂环化合物，一直是 人们研究卟啉的仿生学热点。c l a r k e 等人2 3 1 将卟啉苯环取代基上的一n h a c 转化为- n c s ，异 硫氰基团在无氧条件下能有效地与多肽上的氨基或聚苯乙烯树脂反应。b e a v i n g t o n 等f 2 4 l 对m e s o - 卤代苯卟啉的0 一位官能团化，生成m e s o - 卤代苯卟啉一a 一二酮。它是合成共轭键 连的二一聚卟啉十分有用的合成块。随着卟啉合成化学的发展，卟啉的官能团化已成为合 成双卟啉及多聚卟啉的一种颇为成熟的方法。 1 2 3 双卟啉( 低聚卟啉) 的合成 对卟啉的研究以前只限于吡咯环，最近许多研究工作着手卟啉的连接和扩展【2 5 】。双( 低 聚) 卟啉是指卟啉单体通过共价键相连的大分子。按连接体的结构特征分类可分为两大类 型：( 1 ) 柔性“开放”型卟啉。最常见的是两个卟啉环的m e s o - 苯基以共价柔性单键多位点 键连成“面对面”型双卟啉。( 2 ) “刚性”双卟啉。所谓“刚性”，是因为连接体为乙炔基、 苯基、乙烯基等自身是共轭体系的基团；或者两个卟啉单体的卧吩核上的碳与碳直接键连 的双卟啉。 共轭键连的双卟啉合成方法有： ( 1 ) 钯催化交叉偶合法( p d c a t a l y z e dc r o s s c o u p l i n g ) 2 6 1 文。 q 一叩o h q p 叫。 黟眵扔2 明坞3c h 影谤 e t e t b 。鑫参h 1 - - 1 h + 2 d d q 第一常前言南开大学硕士论文 图1 5m c m u r r y 反应合成m e s o - m e s o 键连的双卟啉 ( 4 ) “有机锂试剂”合成【3 l 】 5 ，1 5 一二取代自由碱卟啉与有机锂试剂在酸酐反应条件下反应，形成5 ，l o ，1 5 一三 取代的卟啉阴离子加入d d q 氧化直接得到( 5 ，5 ) 键连的双卟啉。该法的优点是产率 高，能够很方便地合成m e s o 位是带不同取代基地双1 1 h 啉化合物。 卟啉化合物。尤其是低聚卧啉的合成的发展，为研究卟啉的性质和应用提供了新颖的 模型体系。可以预计，随着新种类的卟啉化合物的不断合成和性质研究的不断深入，卟啉 化合物的应用必将走向成熟。 1 3 卟啉在分析化学中的应用 卟啉在显色剂、电化学、光谱方面的应用较早。利用卟啉及其配合物对生物分子进行 分子识别及作为探针是卟啉及其配合物新发展起来的一个研究领域。而卟啉在色谱、毛细 管电泳方面的应用是今后的一个可能的研究方向1 3 2 l 。 1 3 1 卟啉及配合物在光度分析中的应用 卟啉及配合物作为显色剂测定金属离子不但灵敏度高，而且卟啉分子周边反应活性基 团可以用于识别生物活性物质分子及连接特征性基团成为具有特殊功能的分析试剂。作为 显色剂，卟啉在水溶液中呈现出不同的颜色。且随着p h 值变化而变化，在碱性介质中为 红紫色，酸性中呈绿色删。 1 3 2 卟啉及配合物在电化学分析中的应用 很早以前人们就发现当卟啉的金属配合物在溶液中用电极扫描时，可得到不同的氧化 还原峰，通过微电极对其可逆性、得失电子数研究可以解释峰的归属，从而确定究竟是属 于卟吩环还是中心金属离子参与反应，或者共同参与 3 4 - 3 6 l 。 其实卟啉在电化学分析中的应用远不只是用在直接或间接通过修饰电极测定金属离 子，现在卟啉在电化学分析中的应用已扩展到生命科学方面，一些基于卟啉的电化学传感 器和电化学生物传感器用于氨基酸3 8 】、肽的测定都己出现。只要有电子的得失，就可 以用电化学来分析，而卟啉及配合物正好符合这一点，可以说卟啉在电位法、伏安法、电 传感器等方面还有很大的应用前景。 1 3 3 卧啉及配合物在探针中的应用 探针是指一种和某个特异靶分子有明显相互作用，且这种相互作用有方法检测的分 子。它要求被检测的对象不产生或仅产生可忽略的干扰，如用m n ( i i ) 取代苹果酸中的 第一章前言翻开大学硕士论文 m g ( i i ) 后，该酶具有催化卜苹果酸脱羧的反应活性 3 3 】，而不失去活性。目前以卟啉为探 针试剂主要研究生物大分子如d n a 和蛋白质的结构、性能与功能 4 0 - 4 6 。卟啉以小分子形式 与它们作用，通过荧光、磷光等光谱技术，测定其性能的变化和结构的改变。尽管现在对 卟啉与d n a 作用的机理还不完全清楚，探针技术还不完善，但是由于卟啉具有抗病毒( 包 括h i v 1 ) 和抗癌活性【4 7 1 ，它与生物大分子作用是复杂生理过程的良好模型，因此人们研 究它的兴趣日渐浓厚。 1 3 4 卟啉及其配合物在其他方面的应用 由于卟啉含有一大兀共轭体系，拥有生色基团，所以利用紫外、红外、荧光、磷光、 拉曼等光谱技术都可以检测到它的微小变化。所以通过比较卟啉及其配合物与不同物质作 用前后上述光谱的强度的变化，据此研究与其他分子的作用过程 4 黏5 0 l 。 卟啉的另一个重要应用是在色谱方面。在高效液相色谱和反高效液相色谱【5 2 】中，一 方面卟啉可以作为柱前衍生荆，先与被测离子络合然后通过色谱柱对金属离子洗脱分离， 用光度法测定，原理是利用不同的金属配合物与洗脱剂达到平衡所需时间不同，即保留时 间的不同而达到分离的目的。尽管该方法需要柱前衍生、洗脱等，但是它可以实现微量组 分的同时测定。另一方面卟啉还可以作为固定相固定于硅胶柱上分离一些小生物分子，其 作用机理就是利用卟啉环上的大7 c 电子和溶质分子的7 【电子间的兀一7 c 相互作用，现已成功 的利用这种柱分离氨基酸5 3 】和低聚肽【5 4 】。 1 4 卟啉的分子识别研究进展 2 l 世纪的前沿课题之一是生命科学，卟啉作为生物大分子，将会越来越受到科学工作 者的关注，其作为功能分子在分子中的应用将会更为广泛。下面着重讨论卟啉在分子识别 方面的进展。 分子识别是主客体化学的一个重要研究方面，原指生物体大分子之间的专一结合现 象，是生物体系高度组织化过程赖以进行的一个基本作用方式，对于酶促反应、免疫反应 和蛋白质等许多生物化学过程具有十分重要的意义。配合物的分子识别是指带有某种官能 团并具有特定空间构象的配体与有机分子或生物分子之间的不同程度的专一结合现象，例 如b 型和z 型d n a 的识别就可以通过型和 型的邻菲罗啉金属配合物的选择性插入而实 现【5 5 】。 主客体相互作用和识别必须满足如下的条件【5 6 】：主体空间的大小和形状要与客体分子 相吻合；主体内腔表面的基团与客体表面的基团之间存在着互补关系，即通过氢键、正负 6 第一章前言南开大学硕士论文 离子之间的静电引力、芳香团中离域键间的兀电子重叠作用、疏水作用等弱的分子间相互 作用力来维系和稳定主客体间缔合的状态。如果同时存在两个结构相似的底物分子，则它 们将互相竞争与主体的缔合。这种作用是酶的抑制作用以及药物分子专一性作用的基础。 因此其研究内容主要是设计合成既具有一定结合部位，又具有一定识别部位的分子【5 ”。冠 醚1 5 8 l 、环糊精【5 9 1 、卟啉【删等都是常见的主体分子。 作为生物体生命基元分子的基本组成结构，卟啉类化合物在完成其生物功能的同时， 即是对客体分子进行了手性识别，因而研究卟啉的分子识别就更加接近于生命活动的真实 过程，这对于探索生命研究的奥秘也就具有突出重要的意义。而卟啉作为一种识别能力很 强的主体化合物，主要是因为它具有以下几个方面的优点； a 兀电子共轭的平面结构。该结构很适合作为设计立体结构分子的框架。 b 较大的表面。对轴向配体周围的空间体积和相互作用方向的控制余地较大。 c 种类多样性。它具有四个m e s o 位和八个d 。吡咯位置可用以立体分子设计。 基于以上优点，卟啉可对多种有机和生物分子，如氨基酸、核苷、d n a 、糖类等进行 识别。故它的分子识别研究具有广阔的前景。 1 4 1 对氨基酸的分子识别研究 氨基酸是生命体系中蛋白质的主要组成部分，对氨基酸及其衍生物的分子识别一直是 主客体化学领域中的重要课题f 6 ”。这不仅是由于它具有重要的生物意义，还因为其独特的 结构也使其非常适合作为被识别的客体【6 2 】。氨基酸的羧基和氨基与卟啉主体活性中心之间 以轴向配位键、氢键等连接，或是其它静电作用力，如库仑力、偶极偶极相互作用力等等。 氨基酸分子a 一碳上的基团也可以与主体分子之涮通过v a r l d e r w a a l s 作用力、静电相互作用、 疏水作用、空间排斥能等结合起来，从而参与形成一个新的识别点，如图1 6 所示。氨基 酸作为客体的主客体体系为分子识别研究提供了一个理想的化学工具，通过它我们可以系 统地探讨识别体系的功能和分子间的相互作用。 以卟啉作为主体分子对氨基酸酯的分子识别是近几年来的热点之一。当金属卟啉作为 主体分子时，卟啉环中的金属离子起到l e w i s 酸的作用，可以结合l e w i s 碱如氨基酸酯，其 中锌卟啉是一类最常用的主体。 掂一章前言 南开大学硕士论文 e l e c t r o s t a t i ci n t 勰m - 物c 0 2 r 、“，1 r 0 9 e nbonding,vand e rw a a l sn t e r a c t i o n c o u l o m b i ci n t e r a c t i o n i- 1 i 警h y d r o p 吣h o b i c - o n i n t e 删b m r - , c n h 2 r 。琏i p o l e - d a t i p o l e n t e i n t e r a c t i o n e t c c o t a d a s h im i z u t a n i 和h i s a n o b uo g o s h i 等人合成了以下类型的卟啉蚓 r 2 弩c 驽奄 ( v a n s ) ( t t a n $ ) ( c i s i r a n s 12 3 幽1 7 作为主体分子的锌卟啉 以图1 7 中的主体锌卟啉分子对多种氨基酸酯进行识别，通过对平衡常数的测量得出 结论，由于主体1 上羟基基团的存在，与氨基酸酯中羰基的氧原子结合形成氢键，因此1 与氨基酸酯的结合能力要大过2 。核磁共振1 hn m r 和圆二色光谱c d 实验结果进一步证 实了主客体分子之间氢键的存在。而在对亮氨酸甲酯和天门冬氨酸甲酯这类带有两个羰基 的氨基酸酯的识别中发现存在更多的氢键，并且结合常数更大，因此认为体系中结合位点 越多，则结合速度越快，结合能力也越强。结合过程如图所示： 图1 8 主体锌卟啉与a s p 一( o m e ) 2 的三点识别示意图 对于芳香族的氨基酸酯，由于芳环堆积稳定作用的存在，它们与主体之间的结合较脂 肪族氨基酸酯为强，因其在氯仿中的溶解度较低，故研究的体系非常有限。o g o s h i 等人的 8 籀一章前言 南开大学硕士论文 实验结果表明氮基酸酯中的多余羰基并未引起配合常数数量级的增加。 由于分子手性在自然界生命活动中起到了极为重要的作用甚至可以认为人类的生命 本身就依赖于手性识别，因此手性是生物分予的一个重要特征。人们在对氨基酸的手性识 别方面做了大量的工作。由于氢键、静电作用、空间排斥等弱相互作用要固定在特定的位 置和方向并不容易，因此手性识别需要更加精密的分子设计。 t a d a s h i m i z u t a n i 和h i s a n o b u o g o s h i 等人合成了另一类锌卟啉配合物，具有c 2 对称性 的手性分子1 6 4 ，该类分子中含有三个识别基团：z n 离子，o h 基团和c h 2 c 0 2 m e 基团，实 验结果指出z n 离子和o t 4 基团分别通过金属- n 键的配位作用和氢键作用使主体和客体牢 牢的结合形成配合物。而第三个识别基团，c h 2 c 0 2 m e 基团对l 一氨基酸酯来说是次要的空 间排斥作用位点，而对于d 氨基酸酯却是主要的空间排斥作用位点，特别是对d s e r - o b z l 而言。 图1 9 具有c 2 对称性的手性卟啉衍生物 此外，1 9 9 5 年两人还报导合成了如下所示构型的卟啉 6 2 】： 哨 溉 图1 1 04 - 硝基苯桥联的手性卟啉及其内消旋体 o g o s h i 指出此类受体可以使用四苯基卟啉作为基础卟啉骨架，在苯环上引入功能性分 器义 h 一h 绍一章前言 南开大学硕士论文 子，甚至包括手性的分子也可以引x , t - 啉受体。这种分子设计非常具有弹性，使得卟啉人 工受体可以系统性的大量合成。而且对引入基团分子的改变可以很容易影响对氮基酸的作 用。 计亮年在2 0 0 0 年报导合成对羧基卟啉，采用核磁手段检测并提出一种与o g o s h i 不同 的主客体结合模式【6 5 1 。 幽1 11对羧基卟啉与氨基酸乙酯的结合模式 这种结合模式指出氨基酸酯上的n h 2 基团没有和卟啉中心的z n 离子结合形成配位键， 而是与侧链羧基的氢原子形成氢键作用。与z n 离子发生配合作用的是氨基酸羧基上的氧 原子。 1 4 2 对核酸( d n a 、r n a ) 及碱基小分子( 嘌呤、嘧啶) 的分子识别 由于卟啉是血红素、细胞色素和叶绿素等生物大分子的核心部分，其金属配合物具有 切割d n a 和核酸酶的活性6 6 】。卟啉化合物还是核酸结构研究和核酸动力学研究的非常好的 探针。因此与核酸的相互作用是近几年来的研究热点，它关系到新型生物化学手段的发展 和新型药物的设计【6 7 】。由于核酸的骨架一磷酸链是带负电的，因此各种金属配合物阳离子 与其键联，决定小分子的亲核性和选择性因素在新型特征和治疗试剂的合理设计中相当重 要【6 8 】。很多研究报道了阳离子卟啉化合物的合成及核酸的相互作用。一般来说，这些带电 的卟啉化合物都是通过氮原子来实现的，其中研究最多的是t m p y p 及其衍生物1 6 9 】，如图 1 1 2 所示： 第一章前言南开大学硕士论文 r top yp a - 电+ 一p w + m e 。 、= = d 、l 一 t mp ypr 。门i 。me 、- = = = = = ， te opp r ：争o ( ch 2 ) 3 + m e3 t map a 一d n + m ea 图1 1 2 阳离子卟啉化合物t m p y p 及其衍射物 一般情况下，如果在卟啉化合物溶液中加入核酸后，卟啉化合物的吸收光谱除有很强 的减色效应之外还有很明显的红移，这是卟啉化合物插入核酸的一个重要的证据。这是由 于卟啉化合物插入核酸后卟啉大环的电子云密度受核酸碱基上的电子云影响而发生改变 引起的。而不同的核酸与不同的卟啉化合物的作用模式各不相同，已报道过的卟啉化合物 与核酸的结合主要有三种机理：插入模式、简单的外部结合及在d n a 表面自堆积时的外 部结合，如图l 。1 3 所示： ( a )( b ) ( c ) ( d ) e 3 二 l 一一 匣曼创l j 一卜j 矗自i 一目 e | e j _ 一 二j 芦割e 习_ _ 一l - 一 图1 1 3 卟啉化合物与核酸作用模式示意图( a ) 插入模式( b ) 简单的外部结合，( c ) 在d n a 表面自堆积时 的外部结合，( d ) 部分插入模式。( 黑方块代表卟l 啉化合物，梯形代表核酸螺旋。) 自七十年代末r j f i e l 与其同事发现了四( 4 - n 甲基吡啶) 卟啉能够嵌入牛胸腺核苷【7 。1 以来，人们对卟啉与核苷d n a 的相互作用进行了深入的研究。尽管卟啉与核苷之间的 相互作用的许多方面已被研究者们阐明，但核苷碱基与卟啉金属中心的直接轴向配位研究 却仍没有十分清楚的信息资料。h i s a n o b uo g o s h i 等人报道铑卧啉对核苷碱基，特别是腺素 产生非常强烈的亲和力【7 3 】，但主体分子对差异极大的客体也是毫无选择性的强烈键合，并 且结合常数非常大，表明结合过程几乎是不可逆的。因此不管是怎样的作用模式，铑卟啉 无法对这些客体进行识别。 蚕一富 笫一章前言南开大学硕士论文 o g o s h i 认为，该类复合物的形成是基于酸碱之间的相互作用，即r h ( i n ) 这一l e w i s 酸与核苷上碱基n 原子这一b r f f n s t e d 碱之间的相互作用。其它的金属卟啉同样也应该能够 作为碱基的受体。实验事实表明，锌卟啉确实与腺苷、鸟昔、胞苷等形成了配合物。但是 与铑卟啉不同的是锌卟啉与核苷形成配合物的过程是可逆的，它们只能在非极性溶剂如氯 仿、苯中结合，其平衡常数介于10 2 10 4 之间。这些配合物形成过程中另一个有趣的现象是， 当锌卟啉平面同一侧上有两个羟基时，它与腺嘌呤类衍生物形成1 ：2 的复合物。锌卟啉 之所以能够作为“二齿受体”，是因为它同时利用了氢键和配位点。如图1 1 4 所示： r 圈1 1 4 锌卟啉与有机碱的新结台模式 这充分显示了用卟啉作人工受体的优点受体的许多重要特性诸如与客体的亲和力， 和配合物的形成模式等都可以通过对卟啉结构略作修饰而简便系统地得以调整。 1 4 3 对糖类的分子识别 近年来，采用合成的主体对中性或离子型客体进行分子识别引起了化学家的兴趣。由 于受到合成主体在溶剂中的氢键作用，并且识别的客体在含水介质中的溶解性很小等原 因，因此对糖类的识别方面成功的例子不多【7 3 1 。糖类与氨基酸、核苷碱基一样，在生命科 学中占有重要的地位。有关卟啉对糖类分子识别的研究工作也有很重要的意义 7 4 】。x 射线 衍射研究表明，甘露糖蛋白质复合物中甘露糖分子与氨基酸侧链通过氢键连接。为了模拟 这样的氢键结构，t a d a s h im a z u t a n i 等人设计了带有两个氢键结合点和一个l e w i s 酸位置的 卟啉分子( 图1 1 5 ) ，用于对糖客体分子( 图1 1 6 ) 的分子识别【7 5 】： 始一章前言南开大学硕士论文 a 1c r 蹦越某盈b l i d i l i d l yh 圈1 1 5 锌卟啉主体对轱的分于识别 i 生| i1 6 糖窖体分予 x 2 c s h ) 7 0 y 2 hr _ b c n z o y l x = h ，y = c , h t 7 0r = 嘶1 显而易见，卟啉是一个对于研究分子识别非常具有吸引力的分子。现代合成技术和手 段为设计卟啉主体分子提供了多种途径和广阔的自由度。值得指出的是，卟啉独特的光谱 特征，如n m r ，e s r ，u v - v i s 和发射光谱使我们非常容易地检测主客体之间的分子识别。 1 5 金属卟啉在其他方面的研究进展 i 5 i 金属卟啉的不对称催化研究 不对称催化是在获得各种光学活性物质的方法中较为理想和最具挑战性的，它是一种 手性倍增过程，即一分子的手性催化荆能产生成千上万倍的新手性分子，手性催化剂犹如 酶在生物体内的反应一样，因而，不对称催化被形象地称为化学酶反应【7 6 1 。通过近三十年 的研究，一系列高效的不对称催化反应，如不对称环氧化【7 7 】、不对称氢化【7 8 l 、烷基化7 9 i 、 羟基化8 0 1 、氧化反应1 8 l 】、羰基加成吲和m i c h a c l 加成等反应已被化学家们所发现，它们 中的许多反应业已应用到工业化的生产中。 手性金属卟啉是一类非常有效的不对称催化剂，可以与单氧给氧体构建细胞色素 p - 4 5 0 单加氧酶模拟酶体系，是生物功能研究中一种重要的人工模型，研究这类配合物的 催化机理及其生物功能，具有深远的意义。 a ：p r e f e f r e de n a n t i o f a c eb ：d i s f a v o t e de n a n t i o f a c e 图1 ，1 7 平性l 巾琳的立体选择性示意图 手性卟啉催化剂的异构体选择性主要受手性立体位阻的影响，如图1 1 7 所示，这是一 1 3 第一章前言南开大学硕士论文 个手性卧啉不对称催化烯烃环氧化反应的示意图。手性空间的不对称性使反应底物只能从 特定的方向接近催化剂的活性中心，完成转化过程，从而使产物具有一定的立体构型。 手性金属卟啉类配合物用来不对称催化非官能团化合物最大的特点是具有很高的转 换数，大部分在1 0 0 0 以上，但是对映异构体选择性略差。随着研究的深入和各种新的手 性卟啉催化剂的不断改进，人们不断提高催化剂的e e 和催化活性，低的对映选择性也不 再是应用的主要问题。手性金属卟啉类配合物在不对称催化非官能团化合物方面有着极为 广阔的应用前景。 1 5 2 卟啉聚集作用的研究 聚集是卟啉化合物的一类重要性质。在实验中若将两种带相反电荷的卟啉自由碱或金 属卟啉溶液混合就会因发生聚集而沉淀，高浓度的卟啉溶液更易诱导聚集的发生。当天然 卟啉二聚体及聚合体在光合作用中的生物效应被发现之后，金属卟啉二聚体及多聚体的研 究蓬勃必起。1 9 8 5 年德国化学家j d e i s e r d a o f e r 及他的同事r h u b e r 和h m i c h e l 首次测定 了细菌r h o d o p s e u d o m o n a sv i r r i d i s ( r p v i r i d i s ) ) 匕合作用反应中心x 射线三维结构 8 4 1 ( j d e i s e n h o f e r 因此获得了1 9 8 8 年诺贝尔化学奖) ，随后细菌r b s p h a e r o i d e s 反应中心结构 也被证实【8 5 】。对绿色植物光合作用系统研究也表明反应中心p 6 8 0 和p 7 0 0 均为卟啉二聚体 【8 6 1 。 金属卟啉聚合物在绿色植物及细菌光合作用中，作为叶绿素反应活性中心的重要组成 部分，在电荷传递、电荷分离等方面起着决定性的作用，具有重要的生物效应。天然卟啉 聚合物的结构及功能模拟对寻找具有特殊意义的仿生卟啉非常重要。 1 5 3 卟啉的超分子自组装 超分子自组装在自然界中是普遍存在的，简单的原始生命分子自发地进行自组装便可 以形成细胞。一般认为由较小的分子单位通过非共价键的自动结合成为具有特定空间构象 和功能的大分子聚合体的过程就叫超分子自组装【盯】。在自然界中，金属卟啉配合物都是与 蛋白质或细胞膜进行超分子自组装后才发挥其功能的。w a l d 8 8 1 认为所有的生命分子都包含 与其它合适分子进行识别和作用的信息，许多细胞的构件如核糖体线粒体和酶复合物都是 由相对简单的单元通过自组装而形成的。 超分子自组装的驱动力主要是配位键、氢键、立体排斥、堆积效应、静电作用和疏水 作用等等。而配位键驱动的自组装在超分子化学领域占相当重要的位置。卟啉自身的特性 如：与金属离子的强烈亲和、较高的光反应性以及其在生物系统中诸多功能，使得金属卟 4 第一章前言南开大学硕士论文 啉配合物自组装的研究无疑是当代化学研究的前沿课题【8 9 j 。 1 6 理论化学 随着计算机和计算方法的不断发展，理论化学计算方法及其应用有了很大的发展，并 且在化学和生物等领域中的应用也越来越广泛，有力地推动了这些学科的发展。本论文将 理论化学作为一个工具，在实验化学的基础上，解释实验现象，分析和讨论实验结果，并 对论文中的化合物分子进行构象上的分析，以期从分子水平上对化合物的结构进行研究。 构象分析9 田可以借助于量子化学、分子力学和分子动力学等方法，通过单键的旋转彻底搜 寻构象空间来进行。 1 7 本论文选题依据、目的和意义 金属卟啉具有独特的物理化学性质，对它的研究可为探讨生物无机化合物的作用机制 提供有益的启发和思路。生物化学的研究表明，细胞色素、血红素等生物大分子的辅基中 存在着咪唑与金属卟啉配位的结构，其与周围的蛋白质协同作用，共同完成一定的生命功 能。对含氮类小分子识别是主客体化学( 或超分子化学) 中的具有现实意义的研究课题。为 研究这一结构中的相互作用，我们合成了柔性脂肪链修饰的锌卧啉，并用它们识别各种咪 唑类衍生物及手性的氨基酸酯客体。将分子力学方法和量化计算的方法结合研究金属卟啉 的识别行为，得到了较好的结果。 众所周知，卟啉聚合物的结构及功能模拟对寻找具有特殊意义的仿生卟啉非常重要。 因为卟啉作为一个平台，它的相对刚性的平面结构对于那些要求识别空间形状的客体有机 分子的人工受体是非常合适的；卟啉具有很多结合位点和较大的表面，对轴向配体周围空 间的大小及相互作用方向可以很好地控制。与此同时，s a l e n 化合物是在四齿配体席夫碱 ( s h i f f b a s e ) 的基础上发展起来的。s a l e n 是n , n 一b i s 一( s a l i y l a l d e h y d e ) e t h y l e n d i a m i n e 化合物的 缩写。s a l e n 配合物作为一种新型的手性识别骨架具有如下独特的优势： ( 1 ) 通过使用各种手性二胺可以构造多样的手性骨架。 ( 2 ) 使一些客体在可见光区的手性识别成为可能。 ( 3 ) 通过中心金属的配位几何构型可以改变识别点间的距离。 ( 4 ) 通过主、客体间的识别间接影响催化反应。 由于s a l e n 配体能与一系列的过渡金属结合形成稳定的化合物，所以用s a l e n 半体修饰 的金属卟啉可以作为一种模型，用来研究金属卟啉同其它过渡金属化合物的相互作用，以 及用作具有更多识别点的主体分子。 l5 第一章前言南开大学硕士论文 参考文献 【1 刘洛夫，胡爱梅，嫩瑞群学迸属，1 9 9 4 ，9 ，5 1 【2 】b d b e r z i n ，c o o r d i n a t i o nc o m p o u n d so f p o r p h y r i n sa n d p h t h a l o c y a n i n e s ，w i l e y , n e wy o r k , 1 9 8 1 ，p 4 【3 1a o c h i a i ，e 1 ：罗锦新；张乃正；陈汉文译垂彩云龆纪学导自六化学工业出版社。北京，1 9 8 7 ，p 7 7 b 王夔等生彩：孟扣纪学清华大学出版社，北京，1 9 8 8 ，p 1 0 9 c 沈同等生纺玷学f 下掰j 高等教育出版社北京1 9 9 3 ，p 2 8 6 【4 】a s s m e e t s ，c v a s o k a n ，e m o t m a n s ，w d e h a e n ，z o r g c h e m ，2 0 0 0 ，6 5 ，5 8 8 2 b a d i d i e r , l m i c h a u d e t ，d r i c a r d ，b b o i t r e l ，e u r z o r g c h e m 2 0 0 1 ，1 9 1 7 【5 】m m o m e n t e a u ，j m i s p e l t e r , b l o o c k ，e b i s a g n i ，d c h e m s o c p e r k i n t r a n s 1 9 8 3 ，1 8 9 【6 】a 彭小彬，黄锦汪，游长江，计亮年，乒出才学簧耱r 自然群；现以1 9 9 8 ，1 3 0 b 胡曙光，罗海英萱春华计亮年。乒以掣学担f 存然群学弘2 0 0 1 ，1 2 9 【7 】j p c o l l m a n ，j _ i b r a u m a n ，k m d o x e e ，t r h a l b e r t ，e b u n n e n b e r g ，r e l i n d er g n l a m a r , j d g a u d i o ， g , l a n g ，k s p a r t a l i a n ，j = 爿m c h e m s o c ，1 9 8 0 ，4 1 8 2 【8 】a n c a