膜性肾病的发病机制及治疗进展.docx

膜性肾病的发病机制及治疗进展中华医学会肾脏病 2011-分享 南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院） 邢昌赢 特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy, IMN)是成人肾病综合征常见的主要病因之一，发生率占肾活检病人的3%左右，占成人肾病综合征的25%40%。目前治疗困难，尽管有1/3 患者可以自行缓解，但仍然有40%的患者十年内到达终末期。其病理特征主要为肾小球脏层上皮细胞（glomerular epithelial cell, GEC）下免疫复合物（immune complex, IC）沉积，后期伴肾小球基底膜（glomerular basement membrane, GBM）弥漫增厚。特发性膜性肾病发病缓慢，临床表现轻重不一，主要为：1、肾病综合征：大量蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症和高度水肿；2、约1/3 患者可以并发深部静脉血栓形成，是非膜性肾病患者的两倍；3、免疫功能低下、易感染。一、膜性肾病的病因 20%-25%的膜性肾病继发于其他疾病如乙型病毒性肝炎或其它感染、自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿性关节炎等）、药物（金制剂、青霉胺等)、肿瘤等，积极治疗原发病或去除致病因素可缓解甚至消失。然而大部分膜性肾病的病因并不明确，属于特发性膜性肾病(idopathic membranuous nephropathy, IMN)。特发性膜性肾病在我国约占原发性肾小球疾病的10%，其进展缓慢，临床表现轻重不一，经过各异，预后差别也较大，40-60%的患者5 到20 年或更长时间后可能进入终末期肾脏病。该病迄今没有满意的治疗方法。目前国内外绝大多数学者认为：特发性膜性肾病是针对肾小球脏层上皮细胞（足细胞）膜抗原成分、由自身抗体介导、补体参与的器官特异性自身免疫性疾病。免疫系统功能的紊乱导致了该病的发生，而致病靶抗原与抗体结合形成免疫复合物是这一系列病理过程发生的始动因素。二、膜性肾病的抗原 目前对膜性肾病的发病机制的认识主要来源于对人类膜性肾病动物模型Heymann 大鼠肾炎模型的研究。然而，Heymann 肾炎模型靶抗原成分 megalin 的发现以及原位（in situ）免复合物形成机制和补体 C5b-9 在局部致组织损伤作用的提出并不能解释人类特发性膜性肾病的发病机制。至今，在人肾小球内仍未找到megalin 的表达,在MN 患者上皮下沉积的免疫复合物中也不能检测出megalin。所以，人们始终在寻找能完整解释人类特发性膜性肾病的靶抗原成分，同时，探索一种新的更接近于人类特发性膜性肾病的动物模型也可以为靶抗原的寻找创造新的途径。2002 年，Debiec等报道了中性肽链内切酶（neutral endopeptidase, NEP 是人足细胞上产生致病抗体的靶抗原。NEP基因突变的母亲怀孕时产生针对 NEP 的抗体,这些抗体通过胎盘进入胎儿体内，与患儿足细胞膜上的NEP 结合 ,形成原位免疫复合物 ,引发补体介导IMN 的发生。然而，NEP 的发现不能很好的解释成人特发性膜性肾病的发病机制。2009 年,M 型磷脂酶A2 受体（Phospholipase A2 Receptor，PLA2R）被证实与成人IMN 的发生密切相关，研究发现，70%的患者血清中可以检出抗-PLA2R 的自身抗体，并且这些抗体均为IgG4 亚型，其增长幅度与患者尿蛋白水平呈正相关。但另外30%的患者发病机制仍不清楚。2011 年，研究发现儿童时期患膜性肾病的患者有循环中的阳离子牛血清白蛋白和抗牛血清白蛋白抗体，阳离子阳离子牛血清白蛋白被认为是幼年儿童膜性肾病的主要致病靶抗原。但尚存在下列问题未能解决，比如：IgG4 自身抗体基本不激活补体，但IMN 患者肾组织中有很强的补体C3和免疫复合物的沉积；其次，到目前没有见到报道用PLA2R 作为靶抗原建立的动物模型；第三，仍然存在约25%特发性膜性肾病的患者血清中并不能检测PLA2R 的抗体。 我们通过研究发现，用人足细胞蛋白免疫的兔血清可使大鼠出现膜性肾病的临床及病理表现，并且利用此新型被动性大鼠膜性肾病模型动物血清中的抗体成分，筛选与其相互作用的抗原，初步获得靶抗原，筛选出M 蛋白。M 蛋白具有以下特性：1.为肾小球足细胞特异性蛋白，分子量200kd，2.细胞内连接和信号蛋白，用该抗原可以自备大鼠MN 模型，3.MN 患者83%的病人可以检测到该抗体，亚型为IgG1 和IgG4，免疫抑制治疗后抗体滴度下降，蛋白尿也下降。其具体致病机制等还需要进一步研究。三、膜性肾病时足细胞损伤的机制 足细胞是一种终末分化的细胞。它贴附于肾小球基底膜外，参与构成了肾小球滤过屏障。近年来足细胞在膜性肾病中损伤的表现和机制受到广泛关注。近几年，国外学者对肾小球脏层上皮细胞，即足细胞的生理学功能进行研究取得了一些进展，使得足细胞成为探索肾小球疾病病因学的一个研究热点。足细胞是众多肾小球疾病的主要病变部位，现已发现有多种重要的足细胞相关蛋白与其功能密切相关，如CD2 相关蛋白（CD2-associated protein，CD2AP）等。该领域的相关研究成为目前的热点，也促进了膜性肾病的诊断方法和治疗措施的改进。四、膜性肾病治疗原则 指南对特发性膜性肾病的治疗原则建议如下：根据蛋白尿程度及肾功能状态分型治疗，免疫抑制治疗个体化。防治肾病综合征的并发症，如高脂血症及血栓性并发症。尽量减少治疗的副作用。 肾病综合征型(肾功能正常)非免疫抑制治疗方案：ACEI 和(或)ARB；血压控制在120/80mmHg以下。在应用ACEI 和(或)ARB 的基础上，若血压控制不理想可加用钙拮抗剂，利尿剂；伴有高脂血症，应用他汀类药物，血脂控制目标为：胆固醇2.6mmol/L，甘油三酯2.26mmol/L；高凝倾向者(Hb140g/L 伴高脂血症)加用胰激肽释放酶，潘生丁或抵克立得，重度高凝倾向者(Hb160g/L 伴高脂血症)加用低分子肝素；合并静脉血栓者，加用低分子肝素抗凝，早期(612h 内)可考虑尿激酶或t-PA。 慢性肾功能不全型治疗方案：SCr265.2mol/L 可继续使用ACEI 和(或)ARB(注意监测血钾和肾功能)；血压应控制在120/80mmHg 以下，宜选用钙拮剂剂，利尿剂；可选用中药，如冬虫夏草制剂；伴高脂血症者应用他汀类药物，血脂控制目标为：胆固醇2.6mmol/L，甘油三酯2.26mmol/L；高凝倾向者，加用胰激肽释放酶，潘生丁或抵克立得，重度高凝倾向者，加用低分子肝素抗凝治疗；合并静脉血栓者，加用低分子肝素抗凝治疗，早期(612h 内)可考虑尿激酶或t-PA 溶栓治疗。 随访方案：患者需定期门诊随访，在治疗的最初6 个月内每月复诊1 次，此后根据病情变化36 个月随访1 次。在门诊随访期间需定期监测血压、血糖、尿检、血常规、血生化等指标，以评估疗效和治疗的不良反应。不能完全排除继发性者，定期复查相应