沈阳药科大学《药物化学》试题及部分答案.doc

沈阳药科大学2002年药学理科基地药物化学试题沈阳药科大学2002年药学理科基地药物化学试题一、写出下列药物的化学结构（10分）1. 地西泮 2. 卡马西平 3. 盐酸氟西汀 4. 盐酸哌替啶5. 沙丁胺醇 6. 卡托普利 7. 克拉维酸 8. 环磷酰胺9. 醋酸地塞米松 10. 阿昔洛韦二、根据药物的化学结构判断下列药物的作用（10分）例：答：解热镇痛 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. . 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21 22. . 23 24. 25. 26. 27. 28. 29 30 31 32 33 34 35. 36. 37. 38. 38. 39. 40 三、填空（20分）1奥沙西泮是-的代谢产物。2. 盐酸氯胺酮的分子中含有手性碳，其-的止痛和安眠作用是-的3倍和1.5倍3 局麻药物盐酸普鲁卡因是对天然产物-结构改造得到优秀麻醉药物。4 在盐酸普鲁卡因分子酯键附近引入-可使局麻作用时间增加。5 盐酸利多卡因口服是主要用于-的治疗。6 从药物设计的角度看海洛因是吗啡的-。这归于海洛因的-大于吗啡，因而较易进入中枢组织。7 临床上使用的麻黄碱的构型为-，伪麻黄碱的构型为-,两者为-。8 二氢吡啶类钙离子拮抗剂在光作用下主要生成-，而失去药理作用。9 二氢吡啶类钙离子拮抗剂4位苯核上的取代基在其苯核的-上。10抗高血压药物甲基多巴的药理作用原于它在体内代谢为-。11卡托普利为ACE抑制剂的代表，由于分子的存在-而具有皮疹和味觉消失的副作用，因此其后续ACE抑制剂分子中都无-。12氯贝丁酯中的4位氯原子的作用可能是防止其-。13利尿药物氢氯噻嗪从化学结构上属于-药物。14非甾体抗炎药的副作用是由于它作用-酶。15临床上使用水溶性的水杨酸类药物是-，它是由-和-组成。16在睾酮的17位引入乙炔基可得到-，在雌二醇的17位引入乙炔基可得到口的-。17齐多夫定属于-的抗病毒药物临床上用于-的治疗。18我国科学家发现的天然抗疟药物是-。19维生素药物多具有结构的-对其进行结构改造基本无效。20在结构上第二代喹诺酮药物与第一大相比，在7位引入-，第三代喹诺酮药物与第二大相比，在6位引入-。四、完成下列药物设计（30分）1 1依与尿嘧啶的代谢过程设计出3个代谢拮抗物2 2依与红霉素在酸性条件下易生成具有胃肠道反应的产物的机理，设计2个可克服其缺点的红霉素衍生物。3 3依于四环素类抗生素的在酸性和碱性条件下不稳定的原因，设计2个可克服其缺点的半合成四环素。附。红霉素的化学结构和四环素的化学结构 五、完成下列反应（10分） 1 2 3 4 五、简单回答下列问题（20分）1喹诺酮类抗菌药的结构与活性的关系（10分）2简述对青霉素的结构改造（10分）二、根据药物的化学结构判断下列药物的作用1. 抗精神病药物 2. 催眠镇静药物3. 抗癫痫药物 4. 抗精神病药物 5. 催眠镇静药物 6. 抗抑郁药物 7. 镇痛药物 8. 抗胆碱药物 9. 肌肉松弛药物. 10. 平喘药物11H1-受体拮抗剂 12. H1-受体拮抗剂13. H1-受体拮抗剂（无镇静作用） 14.钙离子拮抗剂 15. H2-受体拮抗剂 16.局部麻醉药物 17. -受体拮抗剂 18. -受体拮抗剂 19. 质子泵抑制剂 20. 钙离子拮抗剂 21 磺胺类抗菌药物 22. 抗心律不药物 23-内酰胺类抗生素（青霉素） 24. ACE抑制剂25. ACE抑制剂 26. 血管紧张素受体拮抗剂 27. 喹诺酮类抗菌药物 28. 强心药物 29羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 30降血脂药物31COX2抑制剂 32烷化剂（抗肿瘤）33抗代谢（抗肿瘤） 34. 耐酸、耐酶青霉素 35. -内酰胺酶抑制剂 36. 喹诺酮类抗菌药物 37. 抗真菌药物 38. 抗病毒药物39. 抗雌激素药物 40. 蛋白同化激素三、填空（20分）1 地西泮。2. 右旋体，左旋体3 可卡因4 立体障碍性基团 5 心律不齐 6 前体药物、脂溶性7 1R，2S， 1S，2S, 非对映异构体。8 脱氢衍生物9 2位或3位10 -甲基-N-去甲基肾上腺素11巯基、巯基。12体内代谢。13磺胺类14 COX215赖氨匹林，阿司匹林、赖氨酸16孕激素，雌激素。17核苷类、爱滋病18青蒿素19专属。20哌嗪基，氟原子。四、完成下列药物设计（30分）1 依与尿嘧啶的代谢过程设计出3个代谢拮抗物氟尿嘧啶替加氟 双呋氟尿嘧啶 去氧氟尿苷 卡莫氟2 依与红霉素在酸性条件下易生成具有胃肠道反应的产物的机理，2个红霉素衍生物。罗红霉素 地红霉素 阿齐霉素 氟红霉素 克拉霉素3 依于四环素的在酸性和碱性条件下不稳定的原因，设计2个可克服其缺点的半合成四环素 附。红霉素的化学结构和四环素的化学结构五、简单回答下列问题（20分）1喹诺酮类抗菌药的结构与活性的关系（10分）根据大量的有关资料研究，将喹诺酮类药物的结构与构效关系归纳如下：(1) 吡啶酮酸的A 环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中3 位COOH和4位C=O与DAN螺旋酶和拓扑异构酶结合，为抗菌活性不可缺少的部分。(2) B环可作较大改变，可以是并合的苯环(X=CH,Y=CH)、吡啶环(X=N,Y=CH)、嘧环(X=N,Y=CH)等。(3) N-1位若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羟乙基中，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好。N-1位若为脂环烃取代时，在环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1(或2)-甲基环丙基中，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。N-1可以为苯基或其它芳香基团取代，若为苯取代时，其抗菌活性与乙基相似，其中2，4-二氟苯基较佳，对革兰氏阳性菌作用较强。(4) 2位上引入取代基后，其活性减弱或消失，这可能源于2位取代基的空间位阻作用干扰喹诺酮类药物与受体的结合时，对1位和3位取代基立体构象的要求所致。(5) 3位的羧基和4位酮基为该类药物与DNA螺旋霉结合产生药效比不可缺少的部分，3位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替团替代以及4位酮羰基被硫酮基、亚氨基等取代均使抗菌活性减弱。(6) 5位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基团取代时，活性减少。5位取代基的存在，从空间张力的角度可干扰4位羰基与靶位的结合，取代基体积越大这种干扰越作用越强。所以抗菌活性减弱。但从电性效应的角度考虑，凡向其母核共轭键提供电子的取代基均使4位羰基氧原子上的电荷密度有不同程度的提高，从而增加与靶位的结合理，使其抗菌活性增加，因此5位取代基对活性的影响为电性和立体因素的综合表现。(7) 6位不同的取代基对活性的贡献大小顺序为FClCNNH2H，6位引入氟原子较6位为H的类似物的抗菌活性大30倍，这归因于6位氟代化物是药物与细菌DNA螺旋酶的亲和力增加217倍，对细菌细胞壁的穿透性增加170倍。(8) 7位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特别为五元或六元杂环取代时，抗菌活性明显增加，尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪等取代基进一步加强与细菌DNA螺旋酶的结合能力。但也增加对GABA受体的亲和力，因而产生中枢的副作用。(9) 8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基均可使活性增加，其中以氟取代最佳，取代或与1位以氧烷基成环，可使活性增加但光毒性也增加，若为甲基、甲氧基取代和乙基取代，光毒性减少。若1位与8位间成环，产生的光学异构体的活性有明显的差异。2简述对青霉素的结构改造（10分）1耐酸青霉素；青霉素V的侧链结构中，引入电负性的氧原子，从而阻止了侧链羰基电子向-b内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性。青霉素V在酸性溶液中，比青霉素G稳定，不易被胃酸破坏可供口服。青霉素 V的发现，使人们对耐酸青霉素的结构特征有了较为充分的认识。在这类耐酸的半合成青霉素类衍生物结构中，6位侧链的a碳上都具有吸电性的取代基。与青霉素 V相类似其它含有取代苯氧乙酸侧链的耐酸青霉素有非奈西林、丙匹西林、阿度西林。2耐酶青霉素； 在研究青霉素类似物的过程中，发现侧链含三苯甲基时，对青霉素酶稳定。人们设想可能是由于三苯甲基有较大的空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由于空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性，加之R基比较靠近-b内酰胺环，也可能有保护作用。苯噁唑青霉素是利用生物电子等排原理发现的。以异噁唑取代甲氧西林的苯环，同时在C-3和C-5分别以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。因此侧链含有苯甲异噁唑环的青霉素的发现，认为是耐酶青霉素的一大进展，这类化合物不仅能耐酶，还能耐酸，抗菌作用也比较强。氯唑西林、奈夫西林、双氯西林、氟氯西林3.广谱青霉素广谱的半合成青霉素的发现来源自于对天然青霉素 N的研究。青霉素对革兰氏阳性菌的作用比较强，对革兰氏阴性菌的效用较差。在研究过程中，人们从头孢霉菌发酵液中分离得到青霉素 N，在其侧链上含有-aD-氨基己二酸单酰胺的侧链。青霉素 N对革兰氏阳性菌的作用远低于Penicillin G，但对革兰氏阴性菌的效用则优于青霉素 G。进一步的研究表明，青霉素N的侧链氨基是产生对革兰氏阴