（有机化学专业论文）手性boc氨甲基吡咯烷合成研究及醛的不对称乙基化研究.pdf

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h es y n t h e s i s t e c h n o l o g yo f 回 1 一b o o 2 a m i n o m e t h y l p y r r 0 1 i d i n ew a s s t u d i e d 回 1 b o c 2 a r n i n o m e t h y l p y r r o l i d i n ei sak e yi n t e 加e d i a t e i th 嬲w i d e a p p l l c a t l o n si nt h ep h a r m a c e u t i c a ls y n t h e s i sa n da s y m m e t r i cc a t a l y s i s t h e r e f o r e t l l e s y n m e s l st e c h n o l o g yo f 1 b o c 一2 a m i n o m e t h y l p y r r o l i d i n ee n j o y sc 0 m p r e h e n s i v e a p p l i c a t i o nf o r e g r o u n di nc h e m i c a li n d u s t r y s 1 b o c 2 a m i n o m e t h y l p y r r o l i d i n eh a sf o u r o p t i o n a ls y n t h e t i cr o u t e s b vt h e e x p l o m t i 伽o ft h r e er o u t e s 旧 1 b o c 2 a m i n o m e t h y l p y r r o l i d i n ew 勰p r 印删b y u s l n gl p r o l l n ea sr 绷m a t e r i a lv i aa f o u r s t e pr o u t e t h e n e a c hs t e pw a so p t i m i z e d f 1 n a l l y s 1 b o o 2 a m i n o m e t h y l p y r r o l i d i n ew a ss y n t h e s i z e df r o m p r o l i n 0 1w i t h e a s yo p e r a t a t i o na n dy i e l dh i g h e r t h ep i l o tw a sc o m p l e t e d a f t e ra m p l i f i c a t i o nt h e c o s tc 觚b e g r e a t l yr e d u c e dw i t hh i g he c o n o m i cv a l u ea n dp r a c t i c a ls i 舯i f i c a l l c e p a n 柳o 1 1 1 ea p p l i c a t i o no fd i a s t e r e o i s o m e r s4 0 aa n d4 0 b i nt h ec a t a l y t i ca s 砌m 硎c a d d l t l o nr e a c t i o n so f d i e t h y l z i n ct oa l d e h y d e sw a s i n v e s t i g a t c d h lt h ep r e s e l l c eo fa c a t a l y t i ca m o u n t 5m o l o ft h ec h i r a l l i g a n dt h ee n a n t i o s e l e e t i v ee 也y l a t i o no f a r y l a l d e h y d ea f f o r d e dt h esc o n f i g u r a t i o na n dt h e 尺c o n f i g u r a t i o n p r o d u c t sw i t l l e n a n t i o s e l e c t i v i t yo fg r e a t e rt h a n9 9 e e n o t e w o r t h yi st h ef a c tm a to b t a i n i n gb o t h e n a n t i o m e r so ft h ep r o d u c t k e y w o r d s 仰一1 一b o c 2 a m i n o m e t h y l p y r r o l i d i n c a s y m m e t r i cc a t a l y s i s d i e t h y l z i n c i i 目录 摘要 i a b s t r a c t 1 i 目录 皿 第一章前言 1 1 1 s 1 一b o c 2 氨甲基吡咯烷的应用 1 1 1 1 回一1 b o c 一2 氨甲基吡咯烷在药物合成中的应用 1 1 1 2 s 1 b o c 2 氨甲基吡咯烷在有机合成中的应用 4 1 2 s 1 一b o c 2 氨甲基吡咯烷的合成路线 6 1 2 1 课题组曾经设计的合成方法 路线一 6 1 2 2 自己设计的合成方法 路线二 7 1 2 3 文献中的合成方法 8 1 3 课题的目的及意义 9 第二章 s 1 b o c 二氨甲基吡咯烷合成 1 0 2 1 概述 1 0 2 2 仪器和试剂 1 0 2 2 1 仪器 1 0 2 2 2 试剂 1 1 2 2 3 无水试剂的处理 1 1 2 3 对合成路线进行小量的探索 1 2 2 3 1 课题组曾经设计的合成方法路线一 一1 2 2 3 2 作者设计的合成方法 路线二 13 2 3 3 文献中的方法之一 第四条路线 1 5 i i i 2 3 4 确定的合成路线 1 6 2 4 对选择的合成路线进行优化 1 6 2 4 1 对第一步进行的优化 1 6 2 4 2 对第二步进行的优化 1 8 2 4 3 对第三步进行的优化 1 9 2 4 4 对第四步进行的优化 1 9 2 5 中试放大实验 21 2 6 对各步产品气相条件的初步探索 2 2 2 7 对各个产品结构的确定 2 3 2 8 本章小结 2 6 第三章非对映异构体苯乙基氮杂环丙醇配体在催化二乙基锌对醛的 不对称加成中的应用 2 7 3 1 前言 2 7 3 2 实验室的研究基础 2 8 3 3 课题的提出与设计 2 9 3 4 反应条件的确定 3 0 3 5 底物的拓展 3 1 3 6 实验部分 3 3 3 6 1 一般测试 3 3 3 6 2 二乙基锌与醛的加成方法 3 3 3 6 3 液相色谱条件 3 4 3 7 本章小结 3 7 参考文献 3 8 附录 4 3 致谢 4 5 i v 第一章前言 呲 士千1 1 1 一1 一b o c 2 氨甲基吡咯烷的应用 1 1 1 匀 1 b o c 2 氨甲基吡咯烷在药物合成中的应用 人类每天都需要从自然界获得营养物质 但是 如果我们在进食或消化的 过程中出现了偏差 那我们的身体就会出现不适或者生病 病理性肥胖直接导 致人们的生活质量的下降 还增加了人们患糖尿病 高血脂 高血压 动脉硬 化以及冠心病等疾病的风险 肥胖对人体的活动造成压力 导致关节炎 引起 疼痛 肥胖就是脂肪在身体的过量堆积 正是过量堆积的脂肪增加了身体患病 的风险 除了运动和自身营养结构的改变 目前并无明确的治疗肥胖的方法 但是 人们都在寻找一种具有药物活性的物质来阻断或者是治疗肥胖 近期 一种叫做浓缩黑色素荷尔蒙阻断剂的发现 使得这种方法具有了实际的可行性 黑色素荷尔蒙是由十九个氨基酸组成的 是脑垂体分泌的 黑色素荷尔蒙能够 控制身体的能量水平 如果对白鼠注射浓缩黑色素荷尔蒙 就会发现它的食量 大增 而如果降低白鼠体内的黑色素荷尔蒙 就会发现它逐渐的变度了 那么 如果对肥胖者使用黑色素荷尔蒙阻断剂 应该能减少肥胖者的食量 同时降低 身体的脂肪量 d 2 氨甲基吡咯烷正是黑色素荷尔蒙的阻断剂的中间体之一 l 此外 d 1 b o c 2 氨甲基吡咯烷还可以合成用于治疗过量饮食导致的肥胖 的药物 2 我们已经知道 在次级神经系统中分布着众多的神经肽 在饥饿觉传 递中 有多种因子的参与 神经肽就是众多因子中的一种 b o c 2 氨甲基吡咯 烷可以合成神经肽给饥饿感一个强烈的刺激 从而降低食欲 进而治疗肥胖和 食欲过剩 r a s 蛋白是一种比较小的与鸟嘌呤结合的蛋白 它在细胞增殖 信号转导和 恶性转化方面发挥着重要作用 r a s 基因的突变常见于哺乳动物以及人类的许 多癌症中 3 4 其表达产物r a s 蛋白以结合g t p 的形式 通过一系列信号转导 引起细胞分裂 一旦r a s 基因发生突变 r a s 蛋白一直是为结合g t p 形式 则 连续的生长信号就会导致细胞的恶性增殖 从而造成生物组织的癌变 因此 以r a s 蛋白作为靶点 有利于比较准确地找到新的以细胞信号传导通路为靶点的 抗肿瘤药物 r a s 蛋白在传导信号时 必须接近细胞膜内侧 方能与其它生长 细胞进行信息的交换 这一过程的关键步骤是在法尼基转移酶的催化作用下 r a s 蛋白羧基端的c a a x 盒被法尼基化 所以 能够抑制法尼基转移酶的活性 阻止r a s 蛋白法尼基化的化合物 将是一类具有潜在应用价值的抗癌药物 以 研 卜b o o 2 氨甲基吡咯烷为中间体之一 以哌嗪类化合物为骨架合成的 法尼基转移酶抑制剂 5 6 可用于治疗肿瘤 如胰腺癌 肺癌 骨髓性白血病 甲状腺滤泡腺瘤 骨髓增生异常综合征 皮肤癌 膀胱癌 前列腺癌 乳腺癌 结肠癌等 同样 1 b o c 2 氨甲基吡咯烷为中间体之一 以取代苯胺类化合物为骨架合 成的新化合物2 也可用于治疗肿瘤 7 1 蛋白激酶 p r o t e i nk i n a s e s 又称蛋白质磷酸化酶 p r o t e i np h o s p h a k i n a s e 一类 催化蛋白质磷酸化反应的酶 蛋白激酶在细胞内的分布遍及核 线粒体 微粒 体和胞液 到目前为止 已被发现的蛋白激酶约有3 0 0 种左右 分子内都存在 一个同源的由约2 7 0 氨基酸残基构成的催化结构区 在细胞信号传导 细胞周 期调控等系统中 蛋白激酶形成了纵横交错的网络 这类酶催化从a t p 转移出 磷酸并共价结合到特定蛋白质分子中某些丝氨酸 苏氨酸或酪氨酸残基的羟基 上 从而改变蛋白质 酶的构象和活性 2 以吡唑嘧啶为骨架的一类新型的化合物 如3 可以用作蛋白激酶抑制剂 8 同样 2 一芳氨基 4 杂环 氨基嘧啶4 也可以用作蛋白激酶抑制 9 1 通过研究发现 这一类的化合物通常都具有很强的药理活性 因此可以找到一种治疗 阻止与 蛋白激酶相关的疾病 用它们或可控制 减缓心脏衰竭的进程 回 1 b o c 2 氨甲基吡咯烷为中间体之一 合成的一系列化合物 如5 具有 抗血栓的生理活性 10 1 这样的系列化合物对于许多的身体部位都有疗效 如预 防或治疗术后深静脉血栓 偏瘫 恶性肿瘤 还能促进伤口的愈合 r a r y l 5 n h o 幺 大环内酯类及酰胺类化合物显示了很高的抗菌活性 如6 它们经常被用于 抗菌剂及抗原虫药 j 表现出很高的药理活性 取代的嘧啶类化合物如7 这样的一类化合物可以用于治疗 1 2 1 急性炎症神 经性疼痛 牙痛 一般性头痛 偏头痛 组合性头痛 紧张性头痛 一般性炎 症 关节炎 风湿病 骨关节炎 炎症性肠病 炎症性眼疾 炎症性或不稳定 膀胱炎 牛皮癣 皮肤炎症 慢性炎症 涉及痛觉过敏和触诱疼痛的炎症性疼 痛 涉及痛觉过敏和触诱疼痛的神经性疼痛 糖尿病引起的的神经性疼痛 皮 肤灼热痛 交感神经痛 传入神经阻滞综合症 哮喘 上皮组织损伤或功能紊 乱 单纯性疱疹 呼吸器官 泌尿生殖器官 胃肠 血管的失调 枪伤 烧烫 伤 皮肤过敏反应 瘙痒症 白癜风 胃溃疡 十二指肠溃疡 腹泻 痢疾等 一些疾病 化合物8 的合成 1 3 j 对预防或治疗下列疾病提供了方法 炎症 关节炎 帕 杰特氏病 骨质疏松症 多发性骨髓瘤 眼色素层炎 急慢性骨髓性白血病 骨关节炎 痛风性关节炎 炎性肠道疾病 成人呼吸窘迫综合征 牛皮癣 过 敏性鼻炎 溃疡性结肠炎 过敏性反应 接触性皮炎 哮喘 肌肉变性 莱特 尔氏综合征 精神萎顿 糖尿病 股萎缩 移植物抗宿主反应 动脉硬化 脑 3 筮 重益言 外伤 脑型疟疾 败血症 败血性休克 中毒性休克 中风 心肌梗塞 缺血 再灌注损伤 发烧 由h i v 引起的肌肉痛 由巨细胞病毒引起的肌肉痛 人工 合成的化合物7 对上述疾病多有一定的药理作用 o 8 o o 广一 乙 n r 1 i 1 氐 r 2 o r 1 a l k y lr 2 a r y l 1 0 以 回一1 一b o c 2 一氨甲基吡咯烷为中间体之一 合成了以化合物9 为代表的一 类化合物 1 4 对一些疾病有一定的药效 特别是对疼痛 癌症 多发性硬化 帕 金森综合症 亨廷顿氏舞蹈病 阿兹海默氏病效果比较显著 化合物1 0 用于预防或治疗肿瘤细胞的形成 增长 转移 1 5 1 1 2 s i b o c 2 氨甲基吡咯烷在有机合成中的应用 h e d e n s t r 6 m 等人成功的报道了配体1 1 催化的共轭加成反应 1 6 引 得到了较好 在2 0 0 1 年b a r b a s 等人报道了一个链式k n o e v e n a g e l 共轭加成反应 1 刚 它 骶 孵 渊1 3v t f h 1 1 h1 2 几 啪叩乎骶鹣 4 率和对映体选择性 1 7 d o n d o n i 和同事报道 1 8 在3 0 m o l 的双胺三氟乙酸盐1 4 存在下 用酸性 碳p 位含羟基的羰基化合物 1 9 引 如果配体1 5 的用量为2 0 m o l 时 相应的产 效催化剂 1 喇 眇l i x 黧矿 私 y 入m科1 7 v z 1 8 选择性的例子 2 0 b 作者发现 d 2 吗啉甲基 吡咯烷1 7 是一种较好的催化剂 它 的有效催化剂 2 三胺1 8 有二胺的结构 以前被用作酮 醛与芳香硝基稀的 x 眇科儿趟 i h x s1 9 x o2 0 由二级胺衍生的可被用于环酮和硝基稀进行迈克尔加成的双官能硫脲催化 剂1 9 和2 0 被唐勇和同事报划2 2 1 在无水条件下 四氢吡咯基硫脲1 9 对于烷 5 2 麟 筮二童益直 一 基和芳基硝基稀产生的所期望得到的a 硝基烷类的反应都有较高的非对映体选 择性和对映体选择性 1 0 1 9 9 1d r 8 8 9 8 e e 与此同时 肖文静和同事描述了双官能的四氢吡咯基硫脲2 1 它可以稍微 提高由酮衍生的m i c h a e l 加成产物的立体选择性 u pt o9 9 1d ra n d9 9 c e 2 3 p a n s a r e 和他的同事研究了由脯氨酸衍生的三胺2 2 它可以促进不对称迈克 尔加成反应 可以由 回 b o c 脯氨酸通过简单的三步反应制得1 2 4 由上面所述可以看出 以 回 2 氨甲基吡咯烷为骨架的而得到的配体较多 它们都是应用了 2 氨甲基吡咯烷的不对称性来进行有效催化的 目前 s 1 一b o c 2 氨甲基吡咯烷在国内外市场均有较大的需求量 而且呈增 长趋势 其价格不菲 约为4 0 美元儋 同时 该产品的合成在国内尚无文献报 道 国外报道的的合成路线主要有两条 但存在不足 因此研究 开发新的 固 1 b o e 2 氨甲基吡咯烷合成工艺和实现工业化生产是当务之急 1 2 s 1 b o c 2 氨甲基吡咯烷的合成路线 由于报道的合成路线不多 下面只简单介绍了四种方法 一种是课题组设 计的方法 一种是作者自己设计的方法 另外 还有两种是文献中的方法 1 2 1 课题组设计的合成方法 路线一 课题组的同学查阅了大量文献 考虑用酰胺来还原制备目标产物 设计了 如下的合成路线 p 如n a o h o c 2 p 2 4 馨b o c 2 0 内2 3 bo 吉o c k 爿 畔h 赫叭b o c 呲b o c s c h e m e1 1f i r s tr o u t e 从便宜易得的脯氨酸出发 第一步 2 5 1 叔丁氧羰基保护脯氨酸 第二步 2 6 2 7 1 6 簋 童蓝畜 羧基形成酰胺 第三步 2 8 2 9 1 在碘的催化下 用硼氢化钠还原酰胺得到产品 如 s c h e m e1 1 所示 对于这条合成路线 相比路线较短 且较为安全 毒性小 较易操作 第 一步产率8 5 第二步产率7 2 第三步还原 由于叔丁氧羰基 b o c 也带有羰 基 而碘又使硼氢化钠的还原性增强 因此导致副反应较多 这种方法 也算是我们实验室的开展这个课题的基础 1 2 2 自己设计的合成方法 路线二 作者查阅了大量文献 发现有一篇做的是2 b o c 氨基 4 氨甲基吡啶 8 文献 中的合成路线如s c h e m e1 2 所示 n h b o c d r y c h 2 c 1 2 n h b o c n h 3 m e o h 2 n h b o c s c h e m e1 2t h es y n t h e s i so f 2 b o c a m i n o 4 a m i n o m e t h y l p y r i d i n e 以2 b o c 氨基 4 羟甲基吡啶为原料 先把羟基取代为氯 再把氯用氨基取 代 从而得到目标产物 可以看到上面的产物与 1 b o c 2 氨甲基吡咯烷有相 似的地方 是不是也能用这种方法合成我的目标产物 结合其它文献 自己设计的合成路线如s c h e m e1 3 所示 在无水四氢呋喃中l 脯氨酸被硼氢化钠 碘还原为脯氨醇 3 0 3 2 用叔丁氧羰 基保护氨基 3 3 3 7 再与二氯亚砜反应生成卤代烃 引 最后氨化得到产品 卟oh 器卟h 器卟h i i 2 3 一2 6 b o c 2 7 1 1 1 坚 二 竺竖 j y 入n h 2 占o c占i d r y c h 2 c i z m e o h o c 2 8 1 7 1 2 3 文献中的合成方法 文献报道的1 b o c 2 氨甲基吡咯烷的合成方法不多 基本上就只有两种 1 先生成叠氮化合物 再还原 3 8 4 1 2 利用m i t s u n o b o 反应 使叔丁氧羰基保护 的脯氨醇与邻苯二甲酰亚胺脱水结合 再肼解得到产品 5 6 下面对这两种方法 做一简单的介绍 1 2 3 1 路线三 先利用硼烷把叔丁氧羰基保护的脯氨酸还原为醇 再与对甲基苯磺酰氯反 应 利用t s o 基团的易离去性 与叠氮酸钠反应生成叠氮化合物 3 8 3 9 或者用叠 氮酸锂的 4 0 再用三苯基膦还原 3 8 3 9 1 或用p d c 催化氢气还原 反应如s c h e m e 1 4 所示 畔h 等 d m s o n a n 3 6 4 驴n 3 i b o c 3 0 t h f 7 5 h 2 10 p d c t h f r t 2h r n h 2 n i b o c r n h 2 n i b 0 3 s c h e m e1 4t h i r dr o u t e 本路线步骤较多 如果以l 脯氨酸为原料 那就需要五步才能得到最终产 品 以 脯氨酸为原料 先进行叔丁氧羰基保护 这一步产率较高 较易操作 再用硼烷还原羰基 而用硼烷还原 毒性大 同时要求无水无氧 不易操作 而且还原剂本身昂贵 所以成本较高 溶剂用量大 回收麻烦 对环境污染还 比较严重 用叠氮化合物爆炸性较高 又不安全 而合成的关键在于还原反应 用三苯基膦还原 产率并不高 而倘若以p d c 为催化剂 通氢气进行还原 则 一般都需要在强酸性 一般采用浓h c l 条件下通氢气 对设备要求相对较高 耐 酸 耐压 因而 这种方法并不适合进行工业生产 只适合在实验室进行操作 8 约 旷 蔫 洲 旷眈 笙 重菹直 1 2 3 2 路线四 利用偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦作为脱水剂的反应就是著名的m i t s u n o b o 反应 使叔丁氧羰基保护的脯氨醇与邻苯二甲酰亚胺脱水结合 再肼解得到产 品 如s c h e m e1 5 所示 o h o d e a d e t n 2 h 4 e t o h 伊 n h 2 l o z r e f l u e n c e n i b o c n 1 八n 乡n y s c h e m e1 5f o u r t hr o u t e 此路线与上面的路线相比路线更短 经2 步完成 且较为安全 毒性小 较易操作 但是也有一定的不足之处 由于最终产品易变质 不易保存 也给 提纯带来了麻烦 1 3 课题的目的及意义 目前 国内报道的1 b o c 一2 氨甲基吡咯烷生产工艺几乎没有 而在国外特别 是美 日 欧等国家早就已经开始了1 b o c 2 氨甲基吡咯烷的研究和应用 而且 它还是重要的有机和药物中间体 倍受研究者青睐 目前 该类产品在国内外 市场均有较大的需求量 但现有工业生产存在着成本较高 生产条件苛刻 收 率低等缺点 鉴于目前生产中的不足以及1 b o c 2 氨甲基吡咯烷在社会生产中所 占据的重要地位 开发出一条适合工业化的1 b o c 2 氨甲基吡咯烷的合成新路线 是相当有必要的 这将具有很大的研究价值和经济效益 9 啥打 第二章 5 一卜b o c 一二氨甲基吡咯烷的合成 2 1 概述 根据第一章中所述 共有 1 b o c 2 氨甲基吡咯烷的四条合成路线 通过 对其中三种路线的探索 作者最终确定了以 脯氨酸为原料 通过改进的合成 方法 制备t 乜c s 1 b o c 2 氨甲基吡咯烷 经过小试实验的摸索 得到纯品 并 进行了确证 说明此合成路线是可行的 为之后更大规模的生产提供了必要的 实验准备与理论基础 2 2 1 仪器 2 2 仪器和试剂 检测仪器 y r t 3 型熔点仪 温度计未经校正 t h e r m on i c o l e ti r2 0 0 型红外光谱检测仪 k b r 压片 b r u k e rd p x 4 0 0 型 4 0 0m h z 超导核磁共振仪 b r u k e rd p x 3 0 0 型 3 0 0m h z 超导核磁共振仪 c d c l 3 为溶剂 t m s 为内标 耦合常数j 的单位为赫兹 化 学位移值以p p m 为单位 低分辨质谱在b r u k e re s q u i r e 3 0 0 0 质谱仪用电子喷雾离子源测定 c h 3 0 h 做溶剂 比旋光度用p e r k i ne l m e r3 4 1 型旋光仪测定 h p l c 色谱系统 j a s c op u 1 5 8 0 智能型h p l c 泵 j a s c ou v 1 5 7 5 智 能型紫外 可见检测仪和手性柱c h i r a l c e lo b o d 2 5 0x4 6 m m d a i c e lc h e m i c a l i n d l t d j a p a n 色谱分离用快速柱层析 青岛海洋化工厂生产的硅胶g2 0 0 3 0 0 目 用u v 灯2 5 4 n m 3 6 5 n m 波长 碘显色 薄层色谱 t l c 自己制备 使用硅胶g f 2 5 43 0 0 4 0 0 目 用u v 灯2 5 4 n r n 3 6 5 n m 波长 碘显色 1 0 蓥二童 墨2 旦q 璺 三氢里基 比咯煊的金盛 常规仪器 实验室常用玻璃仪器 2 2 2 试剂 l 脯氨酸 l 脯氨醇 二碳酸二叔丁酯从上海源聚生物科技有限公司购买 碘 硼氢化钠 碳酸氢铵 二氯亚砜 水合肼和其它试剂均为国产分析纯产品 d e a d 三苯基膦 邻苯二甲酰亚胺为国产工业级产品 但含量都在9 8 以上 某些中问体为本实验室合成 其他试剂为实验室常用试剂 均为分析纯或化学 纯试剂 无水试剂均按一般方法干燥处理 溶剂甲苯 四氢呋喃经金属钠 苯甲酮 无水处理后再压入钠丝密封保存 二氯甲烷经五氧化二磷无水处理后加入4 a 分子筛密封保存 2 2 3 无水试剂的处理 l 二氯甲烷的无水处理 加入适量五氧化二磷向放置在烧瓶中的二氯甲烷中 装上回流冷凝管 并 在冷凝管上端附加一只无水氯化钙干燥管 然后加热回流6 7 小时 改为蒸馏 装置 蒸出即得到无水二氯甲烷 2 四氢呋喃 甲苯的无水处理 在市售的四氢呋喃中加入无水氯化钙后 充分震荡 再把其放置七天 将 上述四氢呋哺过滤到无水处理装置中 然后用机械压入适量钠丝 在向其中加 入少许二苯酮作为指示剂 然后加热回流 回流的速度不能太快 如果金属钠 表面已全部发生发生变化 需要重新压入钠丝 再进行回流 当溶液变为蓝色 的时候 蒸出后即可使用 甲苯的无水处理方法与上面一致 3 绝对无水甲醇 乙醇的处理 3 5 9 金属镁和5 0m l 市售无水乙醇放置在1 0 0 0m l 的烧瓶中 装上回流冷 凝管 并在冷凝管上端附加一只无水氯化钙干燥管 加热至微沸 移去热源 立即加入几粒碘粒 此时不要振荡 立刻便发生剧烈反应 待反应完毕后 大 簋三童 蒸2 旦q 曼 三氢里基吡嗑煊的金盛 约1 小时 溶液变为浅灰色 然后加入6 5 0 m l 乙醇和几粒沸石 加热回流l 小时 蒸馏出即得到无水乙醇 甲醇的无水处理方法一样 2 3 对合成路线进行小量的探索 2 3 1 课题组曾经设计的合成方法路线一 皆售n a o h 擘牿b o c 2 0 内2 3 b o c 2 0白o c 2 4l 一 啉h 赫跳b o c 呲b o c s c h e m e2 1 化合物1 的合成路线一 1 对于第一步 b o c 保护l 脯氨酬2 9 1 具体步骤如下 1 0 0m l 圆底烧瓶 取三一脯氨酸2 6 3g 加入二氧六环2 0 m l 水1 0m l 搅拌下 冰浴1 0m i n 滴加2 3m ln a o h 溶液 1t o o l l 缓慢滴加二碳酸二叔丁 酯 b o c 2 0 5 8m l 滴完后 继续冰浴3 0m i n 后 撤去冰浴 缓慢升至室温 继 续搅拌 t l c 跟踪检测 1 5h 后原料点消失 处理反应 蒸除二氧六环 加入 1 0 柠檬酸调节p h 4 出现大量白色固体 用乙酸乙酯萃取 3 0m l 3 无水 n a 2 s 0 4 干燥 过滤 蒸除溶剂 用乙醚洗 得白色固体4 1 7g 产率8 5 对于这一步反应 文献中也是比较成熟的 产率较高 2 对l b o c 脯氨酸进行氨化 生成酰胺2 5 1 3 0 3 2 具体步骤如下 5 0m l 圆底烧瓶 取l b o c 脯氨酸1 og 加入二氧六环7 8m l 加入吡啶 o 2 4m l 冰浴1 0m i n 加入n h 4 h c 0 3o 4 8g 缓慢滴加二碳酸二叔 旨 b o c a o 1 5m 1 滴完后 继续冰浴3 0m i n 后 撤去冰浴 缓慢升至室温下搅拌 t l c 跟踪检测 1 8h 后原料点消失 处理反应 加入5m lh 2 0 减压蒸馏 得到黄 色油状物 加入2 0m l 乙酸乙酯 水洗 再用2 0 柠檬酸洗 饱和n a c l 洗 水相合并 乙酸乙酯反萃两次 有机相用无水n a 2 s 0 4 干燥 减压蒸馏得到黄色 2 簋二重f 墨2 旦q q 三氢里基 比咯煊的盒盛 油状物 用乙醚 石油醚重结晶 抽滤得白色固体o 7 2g 产率7 2 对于这一步反应 文献中也是比较成熟的 但是产率不是太高 3 硼氢化钠 碘还原b o c 脯氨酰胺 3 3 3 4 具体步骤如下 5 0 m l 圆底烧瓶 取b o c 脯氨酰胺0 5 3g 硼氢化钠o 5 6g 加入8m l 无水 t h f 冰浴1 0m i n 缓慢滴加1 2 o 9 4g 1 5e q u i v 的2 0m l 无水t h f 溶液 滴 加时间要超过3 0m i n 滴完后 继续冰浴3 0m i n 后 撤去冰浴 缓慢升至室温 加热回流 t l c 跟踪检测 至原料点消失 处理反应 蒸除t h f 加入2 5m lc h c l 3 冰浴下滴加饱和n h 4 c 11 0m l 用于淬灭反应 出现白色絮状物 继续搅拌3 0 m i n 下层变澄清 静置 分出有机层 再用c h c l 32 0m l 萃取两次 无水n a z s 0 4 干燥 对于这一步反应 并无文献中直接这样合成 只是参考了其它类似的反应 处理完反应 t l c 显示有八个点 质谱显示虽然有产品 但是不易分离 副产 物较多 对于这条路线 前两步没有太大的问题 关键在最后一步的硼氢化钠 碘还 原反应上 我们考虑 当初设计的时候可能就有问题 由于原料含有两个羰基 同时 碘的加入增强了硼氢化钠的还原性 这样无形中增加了定向还原反应的 难度 因此副产物较多 最终我们放弃了这条路线 2 3 2 作者设计的合成方法 路线二 铃h 等卟h2 6 h 器卟b o c2 7 h 占2 3 呈呈 生 竺竺兰 二 入n h 2 d r y c h 2 c 1 2 占o cm e o h 占o c s c h e m e3 2 化合物1 的合成路线二 1 硼氢化钠 碘还原 脯氨酸2 3 制备l 脯氨醇2 6 3 3 3 4 1 具体步骤如下 1 3 筮三童 墨2 旦q 璺 三氢里基呲咯煊的金盛 1 0 0m l 圆底烧瓶 取l 脯氨酸1 1 5g 硼氢化钠0 9 9g 加入1 5m l 无水 t h f 冰浴1 0m i r a 缓慢滴加1 2 4 4 4g 1 7 5e x t u i v 的3 0m l 无水t h f 溶液 开始要滴的很慢 滴下之后颜色消失再滴下一滴 随着反应速度的加快滴加速 度也可适当加快 滴加时间要超过3 0m i n 滴完后 继续冰浴3 0m i n 后 撤去 冰浴 溶液为无色透明 缓慢升至室温 加热回流 溶液变为乳白色 t l c 跟 踪检测 至原料点消失 处理反应 蒸除t h f 加入3 0m l 乙酸乙酯 冰浴下 滴加8m l 饱和n h 4 c 1 用于淬灭反应 出现白色泡沫 加水l om l 继续搅拌 3 0m i n 静置 分出有机层 再用乙酸乙酯萃取 2 0m l 3 无水n a 2 s 0 4 干燥 有机相 过滤 蒸除溶剂 得到油状物 减压蒸馏进行产品提纯 得到无色油 状物0 2 1g 产率2 2 2 b o c 保护三 脯氨醇 3 8 4 2 1 具体步骤如下 1 0 0m l 圆底烧瓶 取三 脯氨醇0 5 2g 加入无水c h 2 c 1 22 0m l 冰浴1 0m i n 滴加无水e t a n3 0m l 搅拌下 缓慢滴加二碳酸二叔丁酯 b o c 2 0 1 4 3g 滴完 后 继续冰浴3 0m i n 后 撤去冰浴 缓慢升至室温 继续搅拌 t l c 跟踪检测 1 5h 后原料点消失 处理反应 2 0m l 水洗 再用2 0m l2 0 柠檬酸洗 2 0m l 饱和n a c l 洗 水相合并 c h 2 c 1 2 反萃 2 0m l x 2 有机相用无水n a 2 s 0 4 干燥 减压蒸馏得到黄色油状物 用硅胶柱提纯 流动相为石油醚 乙酸乙酯 得白色 固体o 7 8g 产率7 5 3 l b o c 脯氨醇与二氯亚砜反应 具体步骤如下 2 5m l 圆底烧瓶 取l b o c 脯氨醇o 3 0g 加入无水c h 2 c 1 23m l 冰浴1 0m i n 通n 2 保护 缓慢滴加新蒸二氯亚砜0 5m l 搅拌下2 5h 后 溶液微黄 滴加两 滴e t 3 n 溶液变红 有白雾 蒸除溶剂得红色固体 t l c 显示有八个点 质谱 显示没有产品 对于这一步反应 并无文献中直接这样合成 同样是参考了其它类似的反 应 处理完反应 t l c 显示有六个点 对于这条路线 关键在这一步的卤代反应上 后来我们考虑 当初设计的 时候就有一定的问题 如果坚持下去 这一步卤代反应应该能够做出来 但是 对于下一步把卤代化合物氨解的过程不一定行的通 因为文献中的是吡啶甲基 氯 相当于苄基氯 氯离去后形成的苄基正离子很稳定 也就是说吡啶甲基正 1 4 箍三童 墨2 旦q 曼 三氢里基呲喳煊的盒盛 离子较易形成 而对于本实验氯离去后形成的正离子不稳定 就是说本实验中 的碳正离子较不易形成 由此我们认为这条路线最终是走不通的 最后我们放 弃了这条路线 2 3 3 文献中的方法之一 第四条路线 o 6 d e a d p p h 3 d r y t h f o l 吉o c h 2 7 驴n i 6 b o c 3 1 n 2 h 4 e t o h 伊n h 2 o z r e f l u e n c e n l b o c 1 日 八旷n y s c h e m e2 3 化合物1 的合成路线四 1 o l i j 文献中并没有给出l b o c 脯氨醇的合成方法 但是可以借鉴上面的路线中 的合成方法 先由硼氢化钠 碘还原l 脯氨酸制备三 脯氨醇 再用叔丁氧羰基保 护三 脯氨醇得到l b o c 脯氨醇 1 工 b o c 脯氨醇与邻苯二甲酰亚胺结合生成化合物3 1 具体步骤如下 2 5m l 圆底烧瓶 取l b o c 脯氨醇0 4 0g 2r e t 0 0 1 三苯基膦o 5 8g 2 2 r e t 0 0 1 邻苯二甲酰亚胺0 3 2g 2 2 r e t 0 0 1 加入无水t h f3m l 冰浴1 0m i n 通n 2 保护 缓慢滴加新蒸d e a d0 4m l 滴加时间不少于1 0m i n 滴完后 继 续冰浴3 0m i n 后 撤去冰浴 缓慢升至室温 继续搅拌 t l c 跟踪检测 3 0h 后原料点消失 处理反应 蒸除t h f t l c 分离提纯 展开剂石油醚 乙酸乙 酯 1 2 通过t l c 分离提纯 出现两条带 上面一条带在t l c 上的位置与原料邻 苯二甲酰亚胺的一致 即它们两个的矽值一样 下面一条的肜值 o 3 7 所以 就刮下下带 但是 经过检验 它并不是产品 再对上带进行检验 发现上带 是产品 得到0 6 2g 固体 产率9 5 1 5 筮三童 蒸2 旦q 璺 三氢里基呲咯煊的金戍 2 肼解反应 具体步骤如下 化合物3 1o 8 7g 加6m l 市售无水乙醇 加o 5m l 水合肼 8 0 加热回 流 出现大量白色絮状固体 t l c 跟踪检测 3h 后原料点消失 处理反应 冷 却至室温 过滤 蒸除乙醇 得到含白色絮状固体的粘稠状物质 加入丙酮溶 解 再过滤 减压蒸馏得到黄色油状物 用硅胶柱提纯 流动相为石油醚 乙酸 乙酯 得微黄色油状物 这步反应 最终得到的黄色油状物经检验还不是纯品 但却大部分是产品 这样的话 作者决定把这条路线确定为最终的合成路线 虽然每一步还有缺点 但那正是下面所要做的工作 对所选定的路线进行优化 2 3 4 确定的合成路线 综合上面探索的三条合成路线 最终确定的合成路线如下 眯h 等卟h 器卟h h i 2 3 h 2 6 b o c 2 7 d n 2 h 4 e t o h 抄n h 2 r e t l u e n c e l 一n 2 i b o c 1 o s c h e m e2 4 化合物1 的最终确定的合成路线 由便宜 易得的 脯氨酸出发 用硼氢化钠 碘还原制备 一脯氨醇 再用叔 丁氧羰基保护胺 经m i t s u n o b o 反应 再肼解 得到目标产物 2 4 对选择的合成路线进行优化 2 4 1 对第一步进行的优化 文献中报道的还原l 广脯氨酸制备l 脯氨醇的方法基本上就两种 1 用氢 化铝锂还原 2 用硼氢化钠 路易斯酸催化剂还原 由于氢化铝锂相对于硼氢 化钠比较昂贵 所以我们就考虑用硼氢化钠 路易斯酸催化剂还原 同时文献中 用的较多的就是硼氢化钠 碘还原体系 而且在我们实验室里 用的较多的也是 硼氢化钠 碘还原体系 最终作者决定用硼氢化钠 碘体系对l 脯氨酸进行还原制 1 6 声n o 旷 塑 d 一 迤 多 一 h 一 l l p一烫 p 一 坠 声v 蔷 簋三童l 蒸2 旦q 曼 三氩里基毗咯煊的金盛 备l 脯氨醇 实验步骤如2 3 2 中所述 但是 减压蒸馏进行产品提纯 得到的产品产率较低 只有2 5 左右 我 们就考虑是不是因为产品的量太少而减压蒸馏损失太 因此就加大产品的产出 量 进行扩大量的反应 反应步骤如下 5 0 0m l 圆底烧瓶 取三一脯氨酸2 0g 硼氢化钠1 7 2g 加入1 5m l 无水t h f 冰浴1 0m i r a 缓慢滴加1 2 7 7g 1 7 5e q u i v 的3 0m l 无水t h f 溶液 开始要滴 的很慢 滴下之后颜色消失再滴下一滴 随着反应速度的加快滴加速度也可适 当加快 滴加时间要超过3 0m i n 滴完后 继续冰浴3 0m i n 后 撤去冰浴 溶 液为无色透明 缓慢升至室温 加热回流 溶液变为乳白色 t l c 跟踪检测 至原料点消失 处理反应 蒸除t h f 加入3 0m l 乙酸乙酯 冰浴下滴加4 0m l 饱和n h 4 c i 用于淬灭反应 出现白色泡沫 加水1 0m l 继续搅拌3 0m i n 静 置 分出有机层 再用乙酸乙酯萃取 x om l 3 无水n a 2 s 0 4 干燥有机相 过 滤 蒸除溶剂 得到油状物 减压蒸馏进行产品提纯 这样减压蒸馏进行产品提纯 得到的产品产率仍是较低 3 0 左右 作者考虑碘的用量会不会有什么影响 就对1 2 的用量进行的探索 当其它 条件一定时 改变1 2 的用量 如t a b l e2 1 所示 t a b l e2 11 2 用量对产率的影响 由此可以看出 1 2 的用量对产率的影响并不大 由于硼氢化钠和碘并不是较为便宜的试剂 并且通过综合计算 作者权衡 再三 自己通过硼氢化钠 碘还原 脯氨酸制备工 脯氨醇 还不如直接购买三 脯氨醇便宜 因此 这步反应就做到这里 后面就直接以购买的三 脯氨醇为原 料进行下一步反应 1 7 簋三童 墨2 旦q 璺 三氢里基吡坠垃曲金盛 2 4 2 对第二步进行的优化 b e e 保护 脯氨醇 具体步骤见2 3 2 作者考虑b o c a o 的用量会不会对产率有什么影响 就对b o c 2 0 的用量进行 的优化 当其它条件一定时 改变b e e 2 0 的用量 如t a b l e2 2 所示 t a b l e2 2b e e 2 0 用量对产率的影响 通过t a b l e2 2 可以看到当b o c 2 0 的用量太大时 产率反而会下降 当用 量是1 2 倍量时 产率高 关于这一步反应 作者查阅了大量的文献 发现有许多的文献都做了这样 的反应 作者进行了对比 发现主要是在两个方面有所不同 1 溶剂不同 有 二氯甲烷 有乙酸乙酯 有二氧六环 2 用的碱性助剂不同 有不用的 有 三乙胺的 有氢氧化钠的 作者对各种不同文献的方法做了实验 并进行的比 较 如t a b l e 2 3 所示 t a b l e2 3 对溶剂及碱性助剂的选择 通过t a b l e2 3 中 可以看出加入酸中和剂比不加产率要高 e n t r y 2 3 6 这是因为 一分子二碳酸二叔丁酯反应后会产生一分子酸 同时 可以看出氢 1 8 簋三童 蒸2 l 旦q 璺 三氢里基呲咯垃的金盛 氧化钠比三乙胺碱性强 因此氢氧化钠酸中和剂比三乙胺产率要高 e n t r y 2 6 最终决定 以二氯甲烷为溶剂 以氢氧化钠作为碱性助剂 来进行这一步反应 优化后的步骤如下 圆底烧瓶 取l 脯氨醇 加入简单干燥的工业级c h 2 c 1 2 冰浴1 0m i n 加 入1m o l l n a o h 溶液 搅拌下 缓慢滴加二碳酸二叔丁酯 b o c 2 0 1 2e q u i v 滴完后 继续冰浴3 0m i n 后 撤去冰浴 缓慢升至室温 继续搅拌 t l c 跟踪 检测 1 5h 后原料点消失 处理反应 水洗 再用2 0 柠檬酸洗 饱和n a c l 洗 水相合并 c h 2 c 1 2 反萃两次 有机相用无水n a e s 0 4 干燥 减压蒸馏得到黄色油 状物 用硅胶柱提纯 流动相为石油醚 乙酸乙酯 2 4 3 对第三步进行的优化 l b o c 脯氨醇邻苯二甲酰亚胺结合 具体步骤见2 3 3 增大投料量 t l c 分