高磷血症及药物治疗（新）.ppt

慢性肾病高磷血症 2020年1月12日星期日韩丽娟 前言 慢性肾脏病在中国的患病率已超过10 其中100万的患者需要依靠透析维持生命 透析患者血磷达标率仅约为30 高磷血症会显著增加透析患者血管钙化和心脑血管事件的发生率文献报道血磷水平每升高1mg dl 全因死亡率会增高18 而心血管死亡风险会增加50 1 慢性肾脏病 CKD CKD定义与分期衡量肾功能的主要指标 慢性肾脏病 CKD 慢性肾脏病 CKD 慢性肾脏病 ChronicKidneyDisease CKD 世界范围的公共健康问题 发病率高预后差花费高 慢性肾脏病 CKD 定义 肾损害 3个月 肾损害指肾脏结构或功能异常 伴 不伴肾小球滤过率降低 表现为下列之一 病理异常 有肾损害指标 包括血或尿成分异常 影像学检查异常GFR 60ml min 1 73m2 3个月 有或无肾损害 CKD的分期 衡量肾功能的主要指标 肾小球滤过率 GFR GFR用来提示肾脏还有多少功能 可以从血肌酐的水平估计出来 GFR精确反映肾脏的滤过能力低水平或者逐渐下降的GFR说明是CKDGFR可以反映总体肾组织的功能 在所有类型的肾脏疾病中 GFR下降总是先于临床肾衰竭GFR的变化趋势是临床肾衰竭发生时间的强预测指标 也是慢性肾脏病发生并发症的强预测指标GFR为临床调整药物剂量提供依据 肾小球滤过率 GFR 为何评估肾功能主张用GFR作为分期标准 在健康人及病人中 GFR水平被认为是所有评估肾功能的最好办法 原则上 GFR水平反应肾单位数量及单个肾单位的GFR CKD时肾单位数目下降 或因血流动力学因素影响单个肾单位GFR 从而影响整体GFR GFR的正常水平随年龄 性别 体重大小不同而不同 GFR的推算 对于成人和儿童 以血肌酐为基础 采用MDRD或者Cock croft gault方程推算GFR 此二公式考虑了血肌酐 年龄 性别 种族 体重等的影响 对临床有较好的指导意义 MDRD公式 GFR ml min 1 73m2 186 Scr 1 154 年龄 0 203 0 742女性 1 210非裔美国人 Cock croft gault公式 140 年龄 体重 0 85女性 CCr ml min 72 SCr注 SCr的单位为mg dl 对于青少年 14 18岁 可用Schwartz方程推算GFR Schwartz方程 GFR 0 55 身高 cm SCr mg dl 或者43 身高 cm SCr umol L GFR降低的定义 GFR 90ml min 1 73m2定义为GFR的降低GFR降低要考虑年龄 持续时间 肾损害指标GFR下限随年龄有所不同GFR 90ml min 1 73m2在年轻成人可能为异常GFR60 89ml min 1 73m2在婴儿老人可能是正常GFR30 59ml min 1 73m2在素食者 独肾可能正常GFR 60ml min 1 73m2为CKD 而当GFR60 89ml min 1 73m2 只有存在肾损害时才认为有CKD 尿蛋白检测 肾功能受到损伤 蛋白质会漏到尿液中 持续性蛋白尿是慢性肾脏病的早期标志 血清肌酐 Scr 正常值男性为70 0 106 0 mol L 0 8 1 2mg dL 女性53 0 88 0 mol L 0 6 1 0mg dL 肌酐由肌肉代谢产生 因为仅仅通过肾脏排出体外 所以用来反映肾脏排泄功能的好坏 由于肌酐在肾功能丧失一半以上的时候才会增高 一旦检查异常 常提示预后严重 肌酐清除率 Ccr 正常值为80 120ml min 随年龄变化而变化 每长10岁下降4ml min 它是目前临床最常用的肾功能检测指标之一 降低程度反映肾损害的程度 一般认为 当Ccr降到正常值的80 时 表示肾脏滤过功能已有所减退 降至51 70ml min时表示轻度损伤 降至31 50ml min时表示中度损伤 降至20ml min时即可出现尿毒症的症状 血尿素氮 BUN 正常值1 8一7 1mmol L尿素氮是血液中正常的代谢废物 在肾功能下降的时候会相应升高 如果血尿素氮超过7 5mmol L 说明肾小球滤过率 GFR 已经至少降到60 以下 因为它会受到食物中蛋白质的影响 所以必须空腹抽血检查 1 慢性肾脏病 CKD CKD定义与分期衡量肾功能的主要指标 慢性肾病高磷血症 磷的概述 磷是人体含量较多的元素之一 稍次于钙排列为第六位 约占人体重的1 成人体内约含有600 900g的磷 体内磷的85 集中于骨和牙 其余分布于全身各组织及体液 其中一半存在于肌肉组织 它不但构成人体成分 且参与生命活动中的代谢过程 人体中的磷 磷是人体遗传物质核酸的重要组分 也是人类能量转换的关键物质三磷酸腺苷 ATP 的重要成分 是多种酶的组分 生物膜 磷脂 的组分 是构成骨骼 牙齿的重要成分 对人体生命活动有十分重要的作用 血浆中的磷 在一般人体所具有的2 5升左右的血浆中 含磷约75 100毫克 以无机磷酸盐的形式存在 正常情况下 每人每昼夜从尿中排出磷1000毫克 钙与磷之间的比例对食物的消化 吸收都有重要意义 当食物中钙磷之比为1 2至2 1时 最适宜于钙与磷的吸收 磷参与调节酸 碱平衡 帮助葡萄糖 蛋白质 脂肪的代谢 磷的生理功能 构成的缓冲体系 HPO42 H2PO4 在维持体液的酸碱平衡中发挥着重要的作用细胞外磷酸盐是细胞内及骨矿化所需磷酸盐的来源 体内磷代谢过程 磷的吸收吸收部位小肠 空肠吸收形式 酸性磷酸盐 H2PO4 影响吸收的因素pH 酸性条件金属离子 Ca2 Mg2 Al2 Fe2 La2 形成不溶性盐食物中的钙量磷的排泄肾脏70 肠道30 肾功能不全时磷代谢的调整 GFR 60ml min 血磷 磷排除 PTH分泌 肾小管排磷 血磷 血磷正常 肾单位 肾小管对PTH反应 血磷 肾脏排磷 GFR 30ml min 每周3次 每次4h的血液透析不足以排除摄入磷 血磷 血磷浓度是指血清或血浆中的无机磷正常成人血磷浓度为0 97 1 62mmol L 儿童约为1 45 2 10mmol L 15岁时达成人水平血浆中仅20 左右的磷酸盐与蛋白质相结合 故血浆蛋白水平对血磷影响不大血钙与血磷浓度的数量关系正常人钙 磷浓度 mg dl 的乘积在36 40之间 高磷血症 高磷血症 hyperphosphatemia 血磷成人 1 62mmol L 儿童 2 10mmol L 高磷血症的危害 直接刺激PTH合成直接刺激甲状旁腺细胞减低肾脏1 羟化酶的活性 降低血浆1 25 OH 2D3的水平加重代谢性酸中毒钙磷乘积增高 软组织钙化诱导血管平滑肌细胞转化成为类成骨细胞 血管钙化 继发性甲状旁腺功能亢进肾性骨病心血管合并症血磷大于2 10mmol L 死亡增加56 猝死增加27 钙磷乘积每增加10 mg2 dl2 猝死增加11 高磷血症临床症状 高磷血症本身并不产生特殊临床症状 其对机体的影响主要为 继发性钙 磷乘积升高 血钙降低 甲状旁腺功能亢进而引起的一系列临床症状 GFR 血磷 血 Ca2 甲状旁腺功能亢进 PTH分泌 骨溶解 溶骨 骨磷 钙释放 肾性骨营养不良 骨软化 骨质疏松 佝偻病 Ca2 P 乘积常数 70 转移性钙化血管钙化 冠状动脉 主动脉 心脏瓣膜 心律失常高PTH和高磷血症 心肌肥厚和纤维化 高磷血症慢性肾脏疾病患者心血管疾病的独立危险因子 软组织钙盐沉积 死亡率增加 血磷水平每升高1mg dl CKD患者死亡风险升高18 JAMA2011 305 1119 1127 CKD MBD 慢性肾脏病 矿物质和骨代谢紊乱 ChronicKidneyDisease MineralBoneDisorder 由CKD引起的矿物质与骨代谢紊乱的系统性疾病 主要表现在实验室检查异常 骨代谢异常和骨外钙化 肾性骨营养不良发生机制 慢性肾衰 血磷 酸中毒 1 25 OH 2 D3 骨钙化障碍 肾性骨营养不良 肠Ca2 吸收 骨盐溶解 骨Ca2 低钙血症 PTH 继发性甲状旁腺功能亢进症 PTH能引起尿毒症的大部分症状和体征 可引起肾性骨营养不良 可引起皮肤瘙痒 可刺激胃泌素释放 促使溃疡生成 血浆PTH持久异常增高 可造成周围神经损害 PTH还能破坏血脑屏障的完整性 软组织坏死 甲状旁腺次全切除后方能治愈 PTH可增加蛋白质的分解代谢 从而使含氮物质在血内大量蓄积 PTH还可引起高脂血症与贫血等 1 慢性肾脏病 CKD CKD定义与分期衡量肾功能的主要指标 高磷血症的治疗 高磷血症的治疗目标 GFR为15 59mL min CKD3 4期 患者 血磷维持在正常范围内GFR 15mL min CKD5期 或接受血液透析治疗的患者 血磷 1 78mmol L 钙磷乘积 55 高磷血症的治疗 减少吸收减少摄入增加肠道不溶性磷酸盐促进排泄增加肠道不溶性磷酸盐 促进肠道排泄血液净化清除磷 高磷血症的治疗 合理的饮食治疗 基础治疗 控制磷的摄入量 每天不超过800 1000mg高磷的食物有 乳制品 奶类 优格 乳酪 优酪乳 发酵乳 干豆类 红豆 绿豆 黑豆 全谷类 莲子 薏仁 糙米 全麦制品内脏类 猪肝 猪心 鸡肫坚果类 杏仁 开心果 腰果 桃仁 瓜子 芝麻其他 蛋黄 鱼卵 可可等 高磷血症的治疗 控制饮食中蛋白质摄入血液透析患者血磷正常 磷摄入 800mg d合并高磷血症 磷摄入 500mg d每日1 2g kg的蛋白质摄入量 磷摄入1000mg d 蛋白质摄入 磷摄入 因高蛋白质食物中磷含量较高 而透析患者由于蛋白质消耗过多 对蛋白质的需求相对增加 每天需要约1 2g kg的蛋白 因此在一定范围内限制磷的摄入量 控制高血磷的效果是有限的 限磷饮食不能有效控制血磷 净正磷平衡 胃肠道吸收 60 b 饮食磷摄入a 透析清除 aKDOQI 推荐饮食磷摄入 b肠道磷吸收率可能在60 到86 范围内 依赖于维生素D状态 c基于每次血液透析可清除800mg磷 每周三次 d基于腹膜透析每天可清除315mg磷 高磷血症的治疗策略 饮食限制 依从性差 过度限制会导致营养不良 增加死亡率 透析 透析患者每天至少摄入800 1000mg磷 每周摄入5600 7000mg 而每次血液透析仅能清除800mg磷 每周3次透析最多可以清除2400mg磷 显著少于每周摄入量 长久下去必然导致体内磷超负荷 磷结合剂 磷结合剂演变历程 磷结合剂的研发进展 高磷血症的治疗 增加肠道不溶性磷酸盐 含钙制剂血钙浓度 2 38mmol L每日摄入的元素钙量不得超过1500mg碳酸钙含1000mg钙的碳酸钙结合磷110mg 需要药量较大易发生血钙浓度增加 高钙血症 钙磷乘积增加 增加转移性钙化和心血管死亡率与活性维生素D合用可过度抑制PTH分泌 增加钙的吸收 导致低转换型骨病和高钙血症长期服用增加体内钙负荷 易发生高血钙 增加血管钙化风险 使用受限制 高磷血症的治疗 含钙制剂醋酸钙含1000mg钙的醋酸钙结合磷170mg发生血钙浓度增加 高钙血症 钙磷乘积增加的风险较碳酸钙低枸橼酸钙 乳酸钙 葡萄糖酸钙和酮酸钙 作用有限 血管钙化的后果 高磷血症若未得以控制 其长期最显著的并发症为血管钙化 血管钙化是一个动态矿化的过程 高磷血症可诱导血管平滑肌细胞转化为成骨样细胞 成骨样细胞可引起局部钙化 血管钙化的后果毛细血管和小动脉钙化可导致坏死性皮肤病变或皮下出血性病变 钙在心瓣膜的沉积可作为全身血管钙化的标志 钙沉积于心脏组织会扰乱心脏传导系统 导致严重的心律失常 对于CKD5期的血液透析患者 动脉内壁钙化可增加死亡风险 KDIGO指南建议四类患者限制钙剂使用 CKD3 5D期伴高磷血症的患者 下列四类患者应限制使用含钙磷结合剂 其他不适用于钙剂患者类型 老年患者血管钙化的患病率随着年龄的增长而增加 糖尿病患者易发生低动力性骨病 糖尿病通常被认为是血管钙化的危险因素 慢性炎症患者炎症增加钙化风险 绝经后患者雌激素的存在有助于女性肾病患者较少发生动脉钙化 绝经后的女性动脉钙化的发生率显著升高 高磷血症的治疗 含铝制剂血清磷 2 26mmol L 仅做短期治疗 4周 氢氧化铝和碳酸铝1000mg铝的碳酸铝混悬液约可结合食物中磷200mg长期服用产生铝中毒 加重肾性骨病和老年痴呆 高磷血症的治疗 新型磷结合剂司维拉姆 非钙非金属的磷结合剂 阳离子多聚体 主要成分是盐酸多聚丙烯酰胺 具有磷结合能力 且不被肠道吸收不引起高钙血症或铝中毒可与活性维生素D合用 更好地控制继发性甲状旁腺功能亢进与含钙磷结合剂合用 更有效地控制血清磷水平长期使用不吸收无蓄积 高磷血症的治疗 司维拉姆降低血清中总胆固醇和非高密度脂蛋白 并增加高密度脂蛋白用法 3次 日 随餐服药副作用胃肠道反应 恶心 腹泻 胃肠胀气 便泌和消化不良等影响脂溶性维生素的吸收价格昂贵 高磷血症的治疗 新型磷结合剂碳酸镧与磷结合的最佳pH 3 5 结合力 97 pH1 7范围内仍具有较高的磷结合能力 胃或十二指肠和空肠均能与磷高效结合摄入的镧经胆系从肠道排泄 排泄不依赖于肾功能 高磷血症的治疗 碳酸镧几乎不被人体吸收 无组织的蓄积无肝脏毒性和中枢神经系统毒性 不抑制促红细胞生成素用法 375 3000mg d不良反应胃肠道反应 恶心 呕吐 腹泻和便秘 高磷血症的治疗 新型磷结合剂聚苯乙烯磺酸镧与磷酸盐亲和力pH3与碳酸镧的相同pH5 7比碳酸镧高5倍pH 7比碳酸镧高50倍在全消化道中均能去除磷酸盐 是目前最好的磷酸盐结合剂具有降低血钾的作用 高磷血症的治疗 其他烟酸体内转化为烟胺后 能抑制动物小肠上的钠依赖的磷共同转运体 从而降低血清磷水平不影响血清钙水平治疗高脂血症耐受性好 皮肤瘙痒等不良反应轻微安全性好 价格低廉 高磷血症的治疗