头孢曲松联合利福霉素治疗儿童化脓性脑膜炎的临床效果

头孢曲松联合利福霉素治疗儿童化脓性脑膜炎的临床效果 摘要 目的 探?头孢曲松联合利福霉素治疗儿童化脓性脑膜炎的临床效果。 方法 选取2011年1月2016年6月承德医学院附属医院小儿内科收治的化脓性脑膜炎患儿120例，采用随机数字表法分为对照组和观察组。对照组患儿53例，给予头孢曲松治疗，观察组患儿67例，给予头孢曲松联合利福霉素治疗，比较两组患儿临床疗效、临床指标恢复时间和血清蛋白C水平。 结果 治疗后，观察组患儿总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P 0.05）；治疗后，两组患儿血清蛋白C水平显著高于治疗前，观察组患儿血清蛋白C水平明显高于对照组，差异有高度统计学意义（P 0.05），具有可比性。本试验经我院医学伦理委员会批准，所有参与试验患儿均由监护人签署知情同意书。 1.2 纳入与排除标准 1.2.1 纳入标准 全部病例均符合诸福棠实用儿科学1PM的诊断标准，即：患儿出现突起高热，烦躁不安和进行性加重的意识障碍，有局限性或全身性惊厥发作；脑膜刺激征阳性：如颈项强直、Kernig征和Brudzinski征；脑脊液检查：白细胞计数500/mm3，以中性粒细胞为主，糖含量降低，蛋白增加显著；脑脊液培养或涂片检出细菌，免疫学方法检测出特异性细菌抗原。患儿均为首次发病且自发病至住院时病程均在5 d以内。年龄1个月11岁。 1.2.2 排除标准 心、肺、肝、肾功能不全者；不配合治疗者；有恶性肿瘤、神经系统疾病、免疫系统疾病等并发症患儿。 1.3 治疗方法 所有患儿在入院后即完成各项检查，给予卧床休息等常规综合治疗以及维持水电解质、酸碱平衡、降颅压等支持治疗。对照组患儿给予头孢曲松钠（哈药集团制药总厂，国药准字H23021602）静脉滴注，100 mg/（kg?次）连用10 d。观察组使用头孢曲松钠的同时给予注射用利福霉素（黑龙江哈尔滨医大药业有限公司，国药准字H20050169）静脉滴注，15 mg/（kg?次）连用10 d。第6天复查血常规，第11天复查脑脊液，观察血常规、脑脊液及血清蛋白C变化，同时关注临床体温恢复正常时间。 1.4 血清蛋白C检测方法 所有患儿在入院当天或第2天均采取血常规并行腰椎穿刺采集脑脊液检查送检，全部确诊为PM，采集空腹静脉血2 mL，室温下离心处理15 min，3000 r/min，离心半径95 mm，收集上清液，-70冻存。于入院后第6天复查血常规、第10天复查脑脊液，并均留取空腹静脉血2 mL，同上方法离心冻存。采用双抗夹心酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清中蛋白C水平，所有试剂盒均购自武汉中美科技有限公司，产品批号分别为20141205和20160308，所有操作均严格按照试剂盒说明书进行8。 1.5 疗效指标及评价标准 疗效评价指标主要包括临床疗效、体温恢复正常时间、外周血白细胞计数恢复正常时间、脑脊液白细胞计数恢复正常时间和血清蛋白C水平。临床疗效评价标准如下，痊愈：临床症状和意识障碍消失、复查脑脊液和外周血象正常；好转：临床症状好转，复查脑脊液和外周血象较前好转；无效：临床症状和意识障碍仍存在或加重，复查脑脊液和外周血象无好转或较前严重1。总有效率=（痊愈例数+好转例数）/总例数100%。 1.6 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件对数据进行分析和处理，计量资料以均数标准差（xs）表示，采用t检验，计数资料采用2检验，以P 0.05为差异有统计学意义。 2 结果 2.1 两组患儿临床疗效比较 治疗后，观察组患儿总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P 0.05）。见表1。 2.2 两组患儿临床指标恢复时间比较 观察组患儿体温、外周白细胞计数和脑脊液白细胞计数恢复正常时间均较对照组短，差异有高度统计学意义（P 0.05）；治疗后，观察组患儿血清蛋白C水平高于对照组，差异有高度统计学意义（P 0.01）；两组患儿治疗后血清蛋白C水平均高于治疗前，差异有高度统计学意义（P 0.01）。见表3。 3 讨论 PM是由化脓性细菌感染所致中枢神经系统感染性疾病，在细菌毒素作用下形成表层脑组织、软脑膜和蛛网膜为主的炎性反应，严重病例还可累及脑实质及脊髓，病情重，后遗症发生率高，大样本量统计显示，60%80%的PM患儿可并发硬脑膜下积液，部分患儿还可并发脑室管膜炎、脑积水、抗利尿激素异常分泌综合征、失明、耳聋、癫痫、瘫痪等，本病及时确诊和恰当治疗是决定预后的关键环节。PM常见致病菌包括脑膜炎双球菌、B型流感嗜血杆菌和肺炎链球菌，我国超过80%的PM由这3种细菌引起1。此外，金黄色葡萄球菌、李斯特菌、B型溶血性链球菌、大肠埃希菌等均是其致病菌9。新生儿和2个月以下的婴幼儿易发生金黄色葡萄球菌和肠道革兰阴性杆菌脑膜炎10。病理变化主要表现为纤维蛋白渗出、中性粒细胞浸润和血管充血，并伴有弥漫性血管源性、?胞毒性脑水肿，严重者因小血管炎性栓塞可出现灶性出血和灶性脑梗死11。 美?感染性疾病协会制订了细菌性脑膜炎治疗指南：对疑似患者，初始处理包括尽早的症状识别、抗菌治疗和辅助对症治疗；对疑为PM的患者，应立即开始经验性抗菌治疗，待细菌培养明确后再换用敏感抗生素12。同时，应考虑患者所处地区、季节、细菌对药物的敏感性、药物抗菌谱和脑脊液药物浓度等因素综合治疗。PM治疗常用的抗菌药物有头孢曲松钠、头孢噻肟钠、青霉素、氯霉素、氨苄西林、万古霉素、利福平等13-14。头孢曲松钠能够上调细胞内谷氨酸转运体mRNA的表达，进而上调谷氨酸转运体的含量，清除兴奋性谷氨酸，减轻脑组织损伤，发挥神经保护作用，尤其是对脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌和肺炎球菌引起的细菌性脑膜炎15。但是随着耐药菌株的增多，单独应用第三代头孢菌素类抗生素难以达到满意的临床疗效16。利福霉素能够通过抑制细菌核糖核酸聚合酶的活性，阻止核糖核酸的合成和代谢，具有广谱抗菌活性17。因此，本研究通过探讨联合应用头孢曲松和利福霉素治疗儿童PM的抗菌效果，为相关研究提供参考依据。本研究结果显示，观察组患儿临床总有效率显著高于对照组，说明联合应用头孢曲松和利福霉素治疗儿童PM的抗菌效果优于单独使用头孢曲松，可能与利福霉素扩大抗菌谱、加强抗炎作用等有关18。观察组患儿体温、外周白细胞计数和脑脊液白细胞计数恢复正常时间均较对照组短，与相关研究结果一致19。通过利福霉素的抗炎作用，限制炎症因子的释放，降低血管源性脑水肿，减少脑膜炎性反应，缩短患儿临床指标恢复时间。蛋白C是一种人体内由肝脏合成的依赖维生素K的双链糖蛋白，具有抗凝血、抗凋亡、抗炎、促纤溶、保护血管内皮细胞等重要生理作用20，在血栓性疾病、脑血管疾病、流产、炎性疾病中发挥重要作用，研究中发现，两组患儿治疗前PC水平低于治疗后；观察组患儿治疗后血清蛋白C水平高于对照组，说明血清蛋白C参与PM患儿中枢神经系统感染的发生，且随着病情好转，血清蛋白C逐渐恢复到正常水平。PC水平的变化说明了蛋白C具有抗炎作用，能够抑制炎症细胞刺激单核细胞来释放趋化因子，降低内皮细胞的损伤，发挥保护血管、神经元的作用，另外还能够通过稳定血管内皮细胞结构以保护血管内皮细胞从而保护神经元、保护血管、促进血管内皮细胞的恢复21-23，可为PM患儿早期诊断和治疗提供参考。 综上所述，头孢曲松钠联合利福霉素治疗儿童PM能够减轻患儿炎性反应、促进临床指标恢复，临床疗效显著，值得推广借鉴。 参考文献 1 胡亚美，江载芳，申昆玲.诸福棠实用儿科学M.8版.北京：人民卫生出版社，2015：981-1004. 2 Imamura K，Kamitani H，Nakayasu H，et al. Purulent meningitis caused by Actinomyces successfully treated with rifampicin：a case report J. Intern Med，2011，50（10）：1121-1125. 3 胡月圆，高喜容，占彩霞，等.新生儿不同病原菌化脓性脑膜炎临床分析J.临床儿科杂志，2015，33（1）：13-16. 4 Wang X，Zhang X，Cao H，et al. Surgical treatments for infantile purulent meningitis complicated by subdural effusion J. Med Sci Monit，2015，21：3166-3171. 5 Xu QQ，Li M. Clinical analysis of purulent meningitis in 317 children J. Chin J Contemp Pediatr，2015，17（7）：710-714. 6 Liu CQ. Epidemiology of neonatal purulent meningitis in Hebei Province，China：a multicenter study J. Chin J Contemp Pediatr，2015，17（5）：419-424. 7 何燕，郭虎，金波，等.小儿难治性化脓性脑膜炎的临床特点及致病因素J.临床神经病学杂志，2014，27（3）：213-215. 8 陆松松，吴迪.蛋白C的检测方法及研究进展J.实验与检验医学，2013，31（4）：297-305. 9 Zhu M，Zhu J，Li H，et al. Clinical analysis and follow-up of neonatal purulent meningitis caused by group B streptococcus J. Chin J Pediatr，2014，52（2）：133-136. 10 Zhu ML，Mai JY，Zhu JH，et al. Clinical analysis of 31 cases of neonatal purulent meningitis caused by Escherichia coli J. Chin J Contemp Pediatr，2012，14（12）：910-912. 11 Molyneux E，Nizami SQ，Saha S，et al. CSF 5 Study Group.5 versus 10 days of treatment with ceftriaxone for bacterial meningitis in children：a double-blind randomised equivalence study J. Lancet，2011，377（9780）：1837-1845. 12 Zhang MM，Li YP，Yu SL. Comparison of clinical features of purulent meningitis between small-for-gestational-age and appropriate-for-gestational-age infants J. Chin J Contemp Pediatr，2015，17（10）：1028-1031. 13 Ohta M，Toba S，Ito A，et al. In vitro activity of doripenem against strains from pediatric diseases and strains causing purulent meningitis J. Jpn J Antibiot，2012，65（6）：381-398. 14 Fukushima K，Noda M，Saito Y，et al. Streptococcus sanguis meningitis：report of a case and review of the literature J. Intern Med，2012，51（21）：3073-3076. 15 Wang XM. Purulent meningitis caused by group B streptococcus：report of two cases J. Chin J Contemp Pediatr，2015，17（6）：574-576. 16 Kato Y，Takeda H，Dembo T，et al. Delayed recurrent ischemic stroke after initial good recovery from pneumococcal meningitis J. Intern Med，2012，51（6）：647-650. 17 Straticiuc S，Ignat A，Hanganu E，et al. Neisseria meningitidis serogroup C causing primary arthritis in a child：case report J. Medicine（Baltimore），2016，95（5）：e2745. 18 Baba H，Sato Y，Toyonaga Y，et al. Nationwide survey of the development of drug resistance in the pediatric field in 2007，2010，and 2012：drug sensitivity of Haemophilus influenzae serotype b strain in Japan J. J Infect Chemother，2015，21（4）：277-283. 19 Zhu M，