安今益市会外国教授演稿.ppt

安今益 一种有额外益处的新型HRT药物 MarcoGambacciani欧洲绝经和男性更年期学会秘书长绝经和骨质疏松分会意大利比萨大学医院 HRT的最终作用取决于 患者的选择干预的时机选择激素的类型和剂量 HRT的最终作用 取决于激素的类型 孕激素 对内膜的作用 相似对骨质的作用 相似对代谢的作用 不同对血管的作用 不同对乳房的作用 不同副作用 不同 合成孕激素分类 孕激素 C 21孕激素 C 19去甲睾酮类 雌烷 甾烷 孕烷 醋酸甲羟孕酮甲地孕酮醋酸环丙孕酮醋酸地屈孕酮 炔诺酮醋酸炔诺酮双醋炔诺酮利奈孕酮异炔诺酮 甲基炔诺酮左炔诺孕酮诺孕酯去氧孕烯孕二烯酮地诺孕素 螺甾内酯 屈螺酮 屈螺酮和其他孕激素的比较 相关活性 无临床相关活性 无活性CPA 醋酸环丙孕酮 MPA 醋酸甲羟孕酮FuhrmannU etal Contraception1996 54 243 51 RubigA Climacteric2003 6Suppl3 49 54 MuhnP etal AnnNYAcadSci1995 761 311 35 KrattenmacherR Contraception2000 62 29 38 PhilibertD etal GynecolEndocrinol1999 13 316 26 LeidenbergerF KlinischeEndokrinologief rFrauen rtze Berlin Heidelberg SpringerVerlag 1997 孕激素起重要作用屈螺酮独特的孕激素 具有醛固酮受体拮抗作用的孕激素 PARA 对水钠潴留的孕酮样作用乳房胀痛水肿体重某些 经前期 症状心血管疾病风险 抗盐皮质激素活性 抗雄激素活性 封闭雄激素受体痤疮脂溢性皮炎 醛固酮和抗醛固酮的药物 不同雌激素对血管紧张素原有不同剂量相关作用 EV 戊酸雌二醇 TD 经皮AdaptedfromLippertTHetal SexSteroids和theCardiovascularSystem Carnforth UK Parthenon 1998 201 10 占基线的 0 50 100 150 200 250 17 E1mg 17 E2mg EV2mg 17 ETD50 g 安体舒通 孕酮 孕二烯酮 屈螺酮 100 35 20 0 250 500 750 1000 在大鼠实验中的相对效能 抗盐皮质激素活性 LosertWetal DrugRes 1985 35 459 471 醛固酮和屈螺酮的抗醛固酮作用的药理学和临床分析 屈螺酮 封闭醛固酮受体 PARA 肾素 血管紧张素 醛固酮系统 RAAS 醛固酮 醛固酮受体 血管 血管损伤内膜功能异常促血栓反应 心肌 心律失常纤维化 肾脏 钠潴留水潴留K 和Mg 丢失 高血压 中枢神经系统 中枢性高血压反应 心血管疾病 安今益 对血管舒缩症状的作用 HRT的原因 在2002年 有1023名妇女到意大利比萨大学医院绝经中心咨询 GambaccianiM Endocrine2004 0 20 40 60 80 100 血管舒缩症状 泌尿生殖道症状 心理症状 预防骨质疏松 患者 BL 基线 潮热的平均次数 周 治疗周数 Sch rmannRetal Climacteric2004 7 189 196 P 0 001 0 10 20 30 40 50 60 70 BL 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 安慰剂 n 46 E2 屈螺酮 n 38 安今益是有效的 安今益和生活质量妇女健康问卷 与无拮抗的雌二醇相比P 0 007 与无拮抗的雌二醇相比p 0 034Modified从ArcherDetal menopa应用2005 12 716 727 Improvement 采用Limouzin Lamotte公式将评分换算成 0 最差生活质量 100 最佳生活质量 2 0 2 4 6 8 10 躯体症状 抑郁状态 焦虑 恐惧 性功能 睡眠问题 认知障碍 月经问题 吸引力 整体评分 雌二醇1mg 安今益 妇女健康问卷评分中与基线相比的变化情况 血管舒缩症状 与相应的基础值相比p 0 05 与相应的对照组数值相比p 0 05 焦虑 恐惧 性行为 月经症状 GambaccianiM etal Inpreparation 安今益和生活质量 妇女健康问卷 抑郁状态 躯体症状 记忆力 注意力 睡眠问题 安今益和生活质量 妇女健康问卷 与相应的基础值相比p 0 05 与相应的对照组值相比p 0 05 GambaccianiM etal Inpreparation 安今益 和骨质疏松 骨转换标记物比基线下降安今益 治疗组与安慰剂相比 血清骨钙素 52 血清骨特异性碱性磷酸酶 36 血清 型胶原C 末端 67 尿 型胶原C 末端 75 p 0 001 WarmingL etal Climacteric 2004 7 103 111 绝经后骨质疏松的预防安今益 1mg17 雌二醇 2mg屈螺酮 与安慰剂相比 p 0 001WarmingL etal Climacteric 2004 7 103 111 安今益 对骨质疏松的作用 国际绝经协会2007年的推荐 激素补充治疗对预防绝经相关的骨质丢失和降低所有骨质疏松相关骨折的发生率 包括脊柱和髋骨 是有效的 即使是对低危患者 Takehomemessage 绝经后妇女骨质疏松和心血管疾病之间的关系 MORE研究的安慰剂组2576名绝经后妇女 平均年龄66 5岁 RR校正的forpotentialconfounders P 0 001TankoLBetal JBoneMinerRes2005 20 1912 1920 CV事件的RR CV事件的RR 0 1 2 3 4 骨量减少 骨质疏松 0 1 2 3 4 无骨折 有骨折 安今益 对心血管疾病的替代标记物的作用 绝经和心血管疾病 数值根据年龄 教育情况centre 体重指数 吸烟 高血压 糖尿病和口服避孕药应用进行校正 Modified从DeAloysioetal Atherosclerosis1999 147 147 153 NS P 0 02 P 0 001 NS 2 0 2 4 6 8 10 胆固醇 低密度血脂蛋白 高密度血脂蛋白 甘油三酯 绝经后与绝经前相比 校正的平均 变化 绝经对血脂和脂蛋白水平的影响Icarus研究组 屈螺酮对血脂谱的影响 总C 总胆固醇 低密度血脂蛋白 C 低密度血脂蛋白胆固醇 高密度血脂蛋白 C 高密度血脂蛋白胆固醇 TG 甘油三酯Modified从ArcherDetal 绝经2005 12 716 727 平均变化从基线 mg dL Absolute值 从基线到周期第13个代谢指标的平均变化情况 1 3 5 3 7 6 6 1 13 2 12 5 3 7 1 3 15 10 5 0 5 10 15 20 总胆固醇 低密度血脂蛋白 C 高密度血脂蛋白 C TG 雌二醇1mg n 226 安今益 n 227 P 0 05与基线相比 HRT的最终作用 患者的选择干预时机的选择激素的类型和剂量 雌激素缺乏和有症状的绝经后妇女 75 的妇女表示在绝经前后出现潮热 HF 25 症状持续 5年不是所有妇女到绝经期都会经历潮热潮热不仅仅是一种症状在绝经期 妇女会经历潮热 大脑对雌激素耗竭的敏感性更高 TheInternational绝经学会ControversialissuesinclimactericmedicineIIIHRTINCLIMACTERIC和AGING脑 比萨15 18March 2003 潮热 是一种与以下情况有关的体温调节状况吸烟肥胖更低的血流介导的舒张反应增加的颈动脉内中膜厚度主动脉钙化不良血脂谱心率变化不良血压水平 潮热与高血压相关 绝经2007 14 308 15 绝经过渡期 对心血管危险因素的作用纵向评估496名正常妇女 M Gambacciani GMRosano inpreparation 正常高值血压对心血管疾病风险的影响 JournalofHypertension2003 Vol21No6 血压水平的定义和分类欧洲高血压学会 欧洲心脏病学协会 2003 Gambaccianietal inpreparation 安今益 治疗的绝经后妇女血压 GambaccianiM etal Inpreparation 服用钙 对照组 或1mg17 雌二醇 E2 2mg屈螺酮 DRSP E2 DRSP 对收缩压的影响 P 0 001和 P 0 0069与相比相应的基础水平 血压降低对绝经后妇女的影响 CollinsR Lancet1990 335 827MacMahonS JHypertensSuppl1996 14 S39 S46 Gambacciani Rosano inpreparation 安今益 治疗的绝经后妇女血糖 82 50 80 50 60 80 100 治疗前 治疗后3个月 安今益 治疗的绝经后妇女血清胰岛素 Gambacciani Rosano inpreparation GambaccianiM etal Inpreparation 服用钙 对照组 或1mg17 雌二醇 E2 2mg屈螺酮 E2 DRSP 的作用 与相应的基础水平相比P 0 001 对照n 20E2 屈螺酮n 32 在内膜安全性研究中体重的变化情况 Gambacciani inpreparation 平均体重比基线变化情况 kg 个月 安今益 安全性和耐受性 IMSPositionStatement Climacteric2004 7 333 7 HRT的作用 患者的选择干预时机的选择激素的类型和剂量 一种不单纯是孕激素的孕激素 不同类型 剂量 给药途径可能决定其临床作用内膜保护对心血管的作用对中枢神经系统的作用乳腺癌的风险 40 安今益 最常见的不良事件 Sch rmannRetal Climacteric 2004 7 189 196 modified 至少在一个患者身上发生 治疗的目标人群 的治疗相关的 有可能 很可能 或肯定 不良事件的发生率 屈螺酮和乳腺 临床前研究 乳腺癌细胞的基因调控乳腺癌细胞的转移和浸润对乳腺与子宫的作用 孕酮和乳腺癌P4和孕激素对T47Dco细胞中碱性磷酸酶酶活性的作用 BrayJDetal JSteroidBiochemMolBiol2005 97 4 328 341 屈螺酮 碱性磷酸酶活性 T47D细胞孕前活性的一个标记物 显示屈螺酮是最不可能与乳腺癌细胞形成配体的 孕激素和乳腺癌 显示上调 白柱 和降调 黑柱 的基因数 Brayetal JournalofSteroidBiochemistry MolecularBiology 2005 T47D乳腺癌细胞在孕激素治疗时被调控的基因数 屈螺酮对乳腺癌细胞基因表达所发挥的作用与其他孕激素不同 对乳腺与子宫的作用研究问题 在内膜保护所需剂量情况下屈螺酮是否和其他孕酮表现出相同的乳腺活性 对乳腺与对子宫作用的区分解离因子 DFs 是用其对乳腺的作用 Ma 除以其对子宫的作用 ut 计算出来的DF 1提示屈螺酮与MPA比较更优 Modified从OttoCetal Endocrinology2008 149 3952 3959 解离因子 DFs 是用其对乳腺的作用 Ma 除以其对子宫的作用 ut 计算出来的屈螺酮的相对DFs的计算公式为 绝对DF屈螺酮 绝对DFMPA 屈螺酮与MPA相比乳腺活性和内膜保护 屈螺酮显示出比MPA更显著的解离子宫与乳腺增殖作用的能力 6 到33 倍 Modified从OttoCetal Endocrinology2008 149 3952 3959 屈螺酮 子宫