抑制血管生成与肿瘤治疗.doc

抑制血管生成与肿瘤治疗 肿瘤的生长是血管生成依赖性的，通过抑制肿瘤血管的生成应该可以达到抑制肿瘤生长和转移的目的。肿瘤血管的生成是一个多步骤的过程，阻断其中任何一步，都将可能阻止肿瘤血管生成，因此肿瘤的血管系统己成为一个崭新的抗肿瘤治疗靶点。如抑制促血管生成因子与相应受体结合，阻断信号传导通路，抑制内皮细胞的生长;抑制降解基底膜的酶的活性，组织内皮细胞向外移动形成细胞索，抑制血管形成;抑制破坏茹附分子，使内皮细胞无法与基底膜乳附，抑制形成管腔等，这些手段均可有效阻断血管的生成。肿瘤血管生成抑制剂作用于肿瘤内皮细胞，阻止其增殖、迁移、出芽及形成新生血管，并诱导不成熟内皮细胞趋向凋亡，抑制肿瘤生成和转移，具有良好的特异性和针对性。近年来，这类抑制剂的研究已取得新的进展，有望成为抗肿瘤治疗的新方法。虽然到目前为止，还没有一种抗血管生成的药物能够单独消退肿瘤，但这些药物能够延缓肿瘤生长进程，使其更加稳定，而且和别的抗肿瘤药物合用，有明显的协同作用。 一、血管内皮生长因子与肿瘤治疗 由于VEGF是目前发现的诱导肿瘤血管形成作用最强和最具特异性的生长因子，故VEGF/VEGFR信号转导通路被认为是最有前途的靶点。而大量的研究结果也表明，抑制VEGF的表达或者活性在动物以及人类肿瘤中均能取得直接迅速的抗血管生成的作用。 对目前正在进行临床前期研究以及临床试验的VEGF药物，根据其作用靶点的部位不同分为以下几类:针对内源性VEGF的抗体，如bevacizumab ( BV ).BV 是一种人工合成的VEGF单抗，2004年被美国食品药物管理局批准与5-氟尿啼陡合用作为转移性结直肠癌的一线用药。除了结直肠癌，BV在治疗转移性乳腺癌、进展型或转移性非小细胞型肺癌等应用中也取得了一定的疗效。研究者认为，BV主要是通过抑制新生血管生成，阻断肿瘤血供，进而诱导肿瘤细胞凋亡，并认为这样的治疗效果更加符合生理性细胞的死亡过程，减少了传统化疗药物的毒副作用。针对血管内皮生长因子受体(VEGFR)并与之相结合的小分子VEGF抑制物，这类药物能竞争性地与VEGFR相结合，并阻断VEGF信号转导。如BAY43一9006，SU541fi, SLi11248, PTK787/K222;i84等。BAY43一9006已干2005年被美国食品药物管理局批准应用于进展型肾癌等。SU5416是一种新合成的VEGF受体VEGFR一2酩氨酸激酶抑制物，可明显抑制肿瘤血管生成，阻断其血供，进而诱导肿瘤细胞凋亡，使肿瘤从大到小处于休眠状态，目前川期临床试验正在进行中。可溶性VEGF受体类似物，如VEGF Trapo VEGF Trap,是由VEGFRI,VEGFR2的胞外段与人Y免疫球蛋白Fc段融合产生的蛋白，其与VEGF有极强的结合能力，并抑制其活性，目前已经应用于多种实体癌和淋巴瘤的I期实验研究。 二、血管生成素与杭肿瘤治疗 Oliner等利用抗体和肤段一Fc融合蛋白有效地、选择性地抑制人血管生成素-2(Ang一2)与其受体Tie2的相互作用，发现荷瘤小鼠经过研制出的Ang一2阻断剂系统治疗后表现为肿瘤生长停滞，一定数量带瘤小鼠体内所有可测量肿瘤消除，同时伴有内皮细胞增生的下降。抗Ang一2治疗也阻止了VEGF引起的小鼠角膜血管形成模型的新血管形成。而Ang一2在无VECF的情况下，其破坏血管形成、促进血管退化的作用为肿瘤的抗血管新生治疗提供了一条新的途径。相信随着对Ang研究的不断进展，Ang一2阻断剂对肿瘤的靶向治疗必将成为传统手术、放疗、化疗不可缺少的补充手段。 三、基质金属蛋白酶 MMPs)与抗肿瘤血管生成 由于MMPs在血管生成中的重要作用，MMP抑制剂己经被应用于病理性血管生成的治疗。研究发现，内源性的MMPs抑制因TIMP，具有明显的抗血管形成的作用。例如，TIMP一1可抑制VEGF诱导和非诱导状态下血管内皮细胞的迁移. TIMP-2能够抑制VEGF诱导的内皮细胞增殖，TIMP-3可以阻止受到刺激的内皮细胞的迁移和增殖，TIMP-4可以在体外基膜提取物Matrigel中抑制内皮细胞管腔的形成等。 除了内源性的MMP抑制剂以外，一些合成的MMP抑制剂(MMP inhibitors,MMPIs)也显示出抗血管形成的活性。最早设计的MMPIs是以胶原肤为主体，并含有一个锌结合半分子经脂酸的分子，具有抑制MMPs酶活性的功能。研究表明，BHPA对于纤维肉瘤诱导的血管形成有较强的抑制作用，该药物对于其他恶性肿瘤细胞的生长和肝转移也有明显的抑制作用。另外一种以肤一经厉酸结构为基础的基质金属蛋白酶抑制剂KI3- 87785，对MMP一1,MMP一3和MMP一9具有较强的抑制作用，能够明显抑制小鼠结肠腺癌所诱导的血管生成、肿瘤生长和肺部转移灶的形成。其他的在体内具有抗血管生成作用的MMPIs包括另外的拟肤类药物13atimastat是一种MMPS底物的类似物)、非肚类NLMPIs如prinomastat. tanomastat等)，这几种药物是基于MMP锌结合位点的三位构造所设计的，具有抑制MMP一2,MMP一9 , MMP一12,MMP一13的活性以及VEGFR - 2功能的作用。t3M.S - 275291是一种口服生物活性的琉基MMPT，参与抑制MMP一1, MMP一2 MMP一7 MMi一9, MTl一MMT以及VEUF/,FGF所诱导的血管生成，另外在小鼠黑色素瘤肺转移实验中，发现该药物对肿瘤转移具有明显的抑制作用。而且，该药物在临床I期试验中对于伤口血管形成有较好的抑制作用。但迄今为止，多种MMPI药物，包括BMS一275291，在临床肿瘤试验中的结果都不是很理想，分析原因可能是这些药物大都应用于晚期肿瘤患者，而正如前面所介绍的，MMPs在肿瘤形成较早阶段开启和促进肿瘤血管形成并使肿瘤获得侵袭转移的能力等过程中发挥重要作用，而这些过程大都发生在肿瘤发展的临床前阶段，因此MMPis在肿瘤形成早期应用可能会获得更好的效果。 四、血管抑素抗肿瘤血管生成作为一种高效低毒肿瘤血管抑制剂，血管抑素在抗肿瘤治疗中的应用得到了厂泛的关注。目前已经有数种血管抑素制剂进人临床各期试验阶段，合成方法主要是重组法、转基因法和体内降解法。前还要克服许多问题。从理论上讲，目前抗血管生成治疗不可能彻底治愈肿瘤，当肿瘤直径小于2 mm时，处十肿瘤生长的血管前期，可直接从组织间液获得足够的养分，对血管依赖性不大，此时抑制血管生成的治疗对这部分细胞基本无效，故难以达到根治的