抗病毒药药物化学ppt课件.ppt

抗病毒药物 1 理想的抗病毒药物 能有效干扰病毒的复制 又不影响正常细胞代谢 至今还没有一种抗病毒药物可达到此目的许多抗病毒药物在达到治疗剂量时对人体也产生毒性 研究抗病毒药物难度较大 因为病毒没有自己的代谢系统 必须依靠宿主细胞进行复制 某些病毒又极易变异 病毒繁殖过程示意图 2 按化学结构抗病毒药物分类 三环胺类金刚烷胺核苷类利巴韦林 阿昔洛韦其它类膦甲酸钠 3 金刚烷胺类 金刚烷胺为一种对称的三环状胺 它可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞 也可以抑制病毒早期复制和阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入 4 1 盐酸金刚烷胺 AmantadineHydrochloride 化学命名 三环 3 3 1 13 7 癸烷 1 胺盐酸盐 Tricyclo 3 3 1 13 7 decan 1 aminehydrochloride 抗病毒类典型药 5 结构特征 饱和的三环葵烷 刚性笼状结构 金刚烷胺盐酸盐 抗病毒类典型药 6 临床应用 48hr内对A型流感病毒引起的呼吸道感染疾病有效对B型流感病毒引起的呼吸道感染则无效 对称的三环状胺 可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞 也可以抑制病毒早期复制 阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入 药效 抗病毒类典型药 7 抗菌谱 有效预防和治疗所有A型流感毒株 对德国水瘟病毒 B型流感病毒 一般流感病毒 呼吸合胞体病毒和某些RNA病毒具有一定的活性 在体外和动物模型中 对人体不同亚型的原型A流感病毒也有抑制作用 吸收与代谢 口服吸收很好可通过血脑屏障分泌于唾液 鼻腔分泌物和乳汁中t1 2为15 20hr约90 的药物以原型从肾排泄 主要从肾小管排泄尚无金刚烷胺的代谢产物的报道 8 4 3 2 1 1 抗病毒类典型药 Ribavirin 1 D 呋喃核糖基 1H 1 2 4 三氮唑 3 羧酰胺 化学命名 1 D ribofuranosyl 1H 1 2 4 triazole 3 carboxamide 2 利巴韦林 三氮唑核苷 病毒唑 9 利巴韦林 Ribavirin 于1972年由美国加州核酸研究所首先报道 该研究所J T Witkowski等人发现核糖核苷抗生素吡唑呋喃菌素 间型霉素和焦土霉素除了有抗菌活性外 在体外还有一定的抗病毒活性 但是其抗病毒活性不高或抗病毒谱很窄 吡唑呋喃菌素 间型霉素 焦土霉素 10 在体外还有一定的抗病毒活性 但是其抗病毒活性不高或抗病毒谱很窄 于是根据这些结构合成了一系列的b D 呋喃核糖的咪唑和1 2 4 三氮唑核苷的衍生物 后来经体外动物实验表明 其中Ribavirin对呼吸道合疱病毒 流感病毒 甲肝病毒 腺病毒等多种RNA和DNA病毒均有明显抑制作用 是一种效果良好的广谱抗病毒药物 Ribavirin进入被病毒感染的细胞后迅速被磷酸化 其产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂 抑制肌苷单磷酸脱氢酶 DNA多聚酶 流感病毒RNA聚合酶和mRNA鸟苷转移酶 从而引起细胞内鸟苷三磷酸的减少 损害病毒RNA和蛋白合成 使病毒复制与传播受抑制 X 射线晶体衍射也表明 Ribavirin的晶体构象与鸟嘌呤核苷非常相似 11 临床应用 广谱抗病毒药用于治疗麻疹 水瘟 腮腺类等也可用喷雾 滴鼻治疗上呼吸道病毒感染静脉注射治疗小儿腺病毒肺炎对流行性出血热有效 作用机制 体内磷酸化并且能抑制病毒的聚合酶和mRNA也可抑制免疫缺陷病毒 HIV 感染者出现艾滋病前期临床症状 抗病毒类典型药 12 构效关系 氨甲酰基替换成脒基 硫代氨甲酰基等均保留抗病毒活性 体内毒性降低 5 磷酸酯 3 5 环磷酸酯 2 3 5 三乙酸酯也有一定的抗病毒活性 核糖基进行取代修饰或替换成其它糖基 抗病毒活性降低或丧失 将1 2 4 三氮唑变成1 2 3 三氮唑 或对三氮唑环进行取代 抗病毒活性均降低或丧失 抗病毒类典型药 2 3 4 5 13 Ribavirin的合成 乙酰化 2 3 4 5 O 四乙酰 D 呋喃核糖 4 3 2 1 1 4 5 2 3 1 3 2 5 4 4 3 1 2 酸催化缩合 双 对硝基苯基 磷酸酯 氨解 4 3 2 1 5 4 2 3 1 3 4 5 O 三乙酰基 D 呋喃核糖基 1 2 4 三氮唑 3 甲酰胺 1 3 4 5 O 三乙酰基 D 呋喃核糖基 1 2 4 三氮唑 3 甲酸酯 利巴韦林 抗病毒类典型药 14 3 齐多夫定 3 叠氮 3 脱氧胸腺嘧啶 化学命名 Zidovudine 又名叠氮胸苷缩写AZT 商品名 克度 立妥威 3 Azido 3 deoxythymidine 抗病毒类典型药 15 齐多夫定 Zidovudine 1964年首次合成 曾是一个抗癌剂 后来被证明具有抗鼠逆转录酶活性 1972年被用于抑制单纯疱疹病毒复制的研究 1984年发现其对人免疫缺陷病毒 HumanImmuno DeficiencyVirus HIV 有抑制作用 1987年被批准作为第一抗艾滋病毒药物上市 16 Zidovudine在细胞内需要转化为活性三磷酸齐多夫定 AZTTP 才能发挥作用 AZTTP是HIV 1逆转录酶底物的竞争性抑制剂 由于其结构3 位为叠氮基 当它们结合到病毒DNA链的3 末端时 不能再进行5 3 磷酸二酯键的结合 终止了病毒DNA链的延长 AZTTP对HIV 1逆转录酶的亲和力比细胞DNA聚合酶强100倍 故其抗病毒作用有高度选择性 17 18 构效关系 抗病毒类典型药 19 Zidovudine的合成 20 4 阿昔洛韦 2 Amino 1 9 dihydro 9 2 hydroxyethoxy methyl 6H purin 6 one Acyclovir 化学命名 9 2 羟乙氧基甲基 鸟嘌呤 抗病毒类典型药 21 Acyclovir的作用机制 三个阶段 在细胞内由病毒的胸苷激酶迅速转化为活性的Acyclovir单磷酸酯 与正常细胞的底物相比是一个非常弱的胸苷激酶底物 Acyclovir三磷酸酯的浓度比细胞内DNA聚合酶浓度低许多时 就能完全抑制病毒的DNA聚合酶 在疱疹病毒感染细胞内 由于优先吸收Acyclovir比正常细胞快 22 Acyclovir的代谢 23 Acyclovir的合成 24 开环的核苷类抗病毒药物 更昔洛韦 喷昔洛韦 法昔洛韦 西多福韦 万乃洛韦 缬昔洛韦 25