恶二唑的合成方案1.doc

现代有机合成实验-羟基噁二唑衍生物的合成一所需化学试剂和设备1） 所需化学试剂：对羟基苯甲酸甲酯（250g）水合肼（4500mL)无水乙醇（2500 mL）对叔丁基苯甲酸（250g）对甲氧基苯甲酸（250g）对溴苯甲酸（250g）对甲基苯甲酸（250g）对氟苯甲酸（250g）对苯二甲酸（250g）间羟基苯甲酸（250g）金属钠（100 g）氢化钙（100 g）氢氧化钠 （500 g）二苯甲酮（100 g）盐酸（500 mL）草酰氯 （5100mL)二氯亚砜（5500mL)N,N-二甲基酰胺（DMF）（4500mL)三乙胺（2500 mL）石油醚（5500mL) 乙酸酐（500 mL）四氢呋喃 （2500 mL）二氯甲烷（4500 mL）2）所需反应装置： 16台磁力加热电磁搅拌器，250 mL19单口瓶32个， 250 mL19三口瓶32个，30个磁子， 氮气包30个，玻璃19单通阀30个，19回流冷凝管30支，19蒸馏头 30个，19真空尾接管30个， 100 mL19单口瓶60个，250 mL 19锥行瓶30个。二、学生分组情况和要求（共32人）1） 共32人，分8大组进行，每大组4人（分为2小组，每小组2人），合成一个噁二唑衍生物的目标化合物。2） 每大组合成噁二唑衍生物至少40 g（合成方案中只需按摩尔比投料即可）。3） 如没有达到产品重量和质量要求，成绩考核为不及格，下学年重修4） 实验时间：7天三实验方案一 (5大组)溶剂处理：四氢呋喃：在250 mL单口瓶中加入150 mL四氢呋喃和3 g 切碎的金属钠，1 g 二苯甲酮，在磨口上涂上凡士林后，装上恒压滴液漏斗和有干燥管冷凝管回流至溶液变蓝色(约6 h)，用恒压滴液漏斗收集备用。N,N-二甲基甲酰胺(DMF)：在250 mL单口瓶中加入150 mL N,N-二甲基甲酰胺和2 g 氢化钙，装上有干燥管冷凝管，控温80 12 h，再水泵减压蒸出，备用。吡啶：常压蒸馏，弃去前馏分，备用。二氯亚砜：新蒸，收集76-78的馏分。3.1实验 对羟基苯甲酰肼的合成在250 mL单口瓶中，依次加入23.6 g(0.16 mol)对羟基苯甲酸甲酯，45 mL水合肼，120 mL无水乙醇。氮气保护下，磁力搅拌回流反应24 h，反应中有大量白色固体析出，抽滤，无水乙醇洗涤，真空干燥，称重，计算产率。m.p. 281-283 。1HNMR (400 MHz, DMSO, TMS，,ppm): 9.94(s, 1H), 9.49(s, 1H),7.67(d, 2H), 6.76(d, 2H),4.38 (s, 2H)。 3.2实验 芳基甲酰氯的合成3.2a对叔丁基苯甲酰氯的合成在250 mL单口瓶中加入40 g(0.224 mol)对叔丁基苯甲酸， 54.6 g(0.27 mol) 草酰氯，150 mL二氯甲烷和5滴DMF， 套上冷凝管和有氯化氢气体吸收装置干燥管，磁力搅拌，加热回流反应3h (固体完全溶解)，常压蒸除二氯甲烷，再升温至80，减压蒸掉剩余草酰氯，得淡黄色液体。冷却，称重，备用。3.2b 溴苯甲酰氯的合成 合成方法同3.2a，得到淡黄色液体，称重，计算产率。备用。3.2c 对氟苯甲酰氯的合成 合成方法同3.2a，得到淡黄色液体，称重，计算产率。备用。3.2d 对甲氧基苯甲酰氯的合成 合成方法同3.2a，得到淡黄色液体，称重，计算产率。备用。3.2e 对甲基苯甲酰氯的合成 合成方法同3.2a，得到淡黄色液体，称重，计算产率。备用。3.3实验 4-羟基-二苯甲酰肼衍生物的合成3.3a 4-叔丁基-4-羟基-二苯甲酰肼(ButDBHOH)的合成在250 mL三口瓶中加入17 g（0.112 mol）对羟基苯甲酰肼，先加入180 mL N,N-二甲基酰胺（经干燥处理，备用），然后加入20 mL三乙胺。缓慢自恒压滴液漏斗中滴加等量的对叔丁基苯酰氯。滴加完毕后，氮气保护下加热至80反应4 h，反应后溶液呈棕黄色。冷却至室温后，减压蒸出大部分溶剂，将剩余的溶液倒入碎冰中，产生大量白色沉淀，静置过夜，抽滤，依次用去离子水、乙醇、石油醚洗涤，真空干燥，得白色粉末，称重，计算产率。直接进行下一步。3.3b 4-氟-4-羟基-二苯甲酰肼(FDBHOH)的合成 合成方法同3.3a，得到灰白色固体，称重，计算产率。直接进行下一步。3.3c 4-甲氧基-4-羟基二苯甲酰肼(MeODBHOH)的合成 合成方法同3.3a，得到灰白色固体，称重，计算产率。直接进行下一步。3.3d 4-甲基-4-羟基二苯甲酰肼(MeDBHOH)的合成 合成方法同3.3a，得到灰白色固体，称重，计算产率。直接进行下一步。3.3e 4-溴-4-羟基二苯甲酰肼(BrDBHOH)的合成 合成方法同3.3a，得到灰白色固体，称重，计算产率。直接进行下一步。3.4实验 2-芳基-5-(4-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑的合成3.4a 2-(4-叔丁基苯基)-5-(4-羟基苯基) -1,3,4-噁二唑(Bu-OXD-OH)的合成在500 mL三口瓶中，依次加入16.9 g(0.054 mol)2-(4-叔丁基苯基)-5-(4-羟基苯基)二酰肼，180 mL二氯亚砜（新蒸），在氮气保护下加热回流反应5 h。冷却至室温后，先常压蒸除二氯亚砜至不再滴出，再减压蒸除剩余的二氯亚砜。将剩余的溶液倒入300 mL碎冰中，大量白色沉淀产生，静置过夜，抽滤，依次用去离子水、乙醇、石油醚洗，得到灰白色固体，真空干燥，得白色粉末，称重，计算产率。m.p. 312.0-316.0 。3.4b 2-(4-氟苯基)-5-(4-羟基苯基) -1,3,4-噁二唑(F-OXD)的合成： 合成方法同3.4a，得到灰白色固体粉末，称重，计算产率。m.p. 321.0-323.0 。3.4c 2-(4-甲氧基苯基)-5-(4-羟基苯基) -1,3,4-噁二唑(CH3O-OXD)的合成 合成方法同3.4a，得到灰白色固体粉末，称重，计算产率。m.p. 298.0-300.0 3.4d 2-(4-甲基苯基)-5-(4-羟基苯基) -1,3,4-噁二唑(CH3-OXD)的合成 合成方法同3.4a，得到灰白色固体粉末，称重，计算产率。m.p. 310.0-312.0 。3.4e 2-(4-溴苯基)-5-(4-羟基苯基) -1,3,4-噁二唑(Br -OXD)的合成 合成方法同3.4a，得到灰白色固体粉末，称重，计算产率。m.p. 314.0-317.0 。四实验方案二 (3大组)溶剂处理：四氢呋喃：在250 mL单口瓶中加入150 mL四氢呋喃和3 g 切碎的金属钠，1 g 二苯甲酮，在磨口上涂上凡士林后，装上恒压滴液漏斗和有干燥管冷凝管回流至溶液变蓝色，用恒压滴液漏斗收集备用。N,N-二甲基甲酰胺：在250 mL单口瓶中加入150 mL N,N-二甲基甲酰胺和2 g 氢化钙，装上有干燥管冷凝管，控温80 12 h，再水泵减压蒸出，备用。吡啶：常压蒸馏，弃去前馏分，备用。二氯亚砜：新蒸，收集76-78的馏分。4.1 实验 1,4-二5-(4-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基苯(OXD1)的合成（1）对羟基苯甲酰肼(1A)的合成及表征在250 mL的单口圆底烧瓶中，依次加入15.2 g (0.1 mol)对羟基苯甲酸甲酯、32 mL的水合肼(80%)和80 mL无水乙醇，回流反应24 h，析出大量白色针状固体，抽滤，真空干燥称重，计算产率。m.p: 281.0283.0 。1H NMR (400 Hz, DMSO-d6, TMS), ( ppm ): 9.94 (s, 1H, OH), 9.49 (s, 1H), 7.69-7.67 (d, 2H), 6.79-6.76 (d, 2H), 4.38(s, 2H)。（2）对苯二甲酰氯(1B)的合成在装有干燥装置的250 mL的单口圆底烧瓶中加入8.00 g (0.0482 mol)对苯二甲酸，加入23.48 g (0.12 mol) 草酰氯，150 mL二氯甲烷和5滴DMF，加热回流反应3 h（固体完全溶解），再升温至80，减压蒸掉剩余草酰氯，得到黄色溶液，冷却静置后析出针状晶体，称重，计算产率。备用。（3）N, N-二(4-羟基苯甲酰基)-1,4-苯二甲酰肼基 (1C)的合成34在250 mL的三口圆底烧瓶中依次加入13.9 g (0.0911 mol)对羟基苯甲酰肼(1A)， 120 mL新蒸吡啶和20 mL三乙胺，然后自恒压滴液漏斗缓慢滴加30 mL甲苯和对苯二酰氯(1B)的混合液，氮气保护下室温下搅拌30 min，然后控温在120 回流反应12 h。冷却至室温后，减压蒸出大部分溶剂，将剩余的溶液缓慢倒入碎冰中，立即产生白色沉淀，静置过夜，抽滤，无水乙醇洗涤，真空干燥，得到白色粉末，称重，计算产率。m.p: 312.0316.0 。1H NMR (400 Hz, DMSO-d6, TMS), ( ppm ): 10.14 (s, 4H, CONH), 10.10 (s, 2H,OH), 7.80-7.78 (d, 8H), 6.85-6.83 (d, 4H)。 （4）1, 4-二5-(4-羟基苯基)-1, 3, 4-噁二唑-2-基苯(OXD1)的合成28,29 在250 mL三口圆底烧瓶中，加入15.2 g (0.0351 mol) N, N-二(4-羟基苯甲酰基)-1,4-苯二甲酰肼基(1C)，在氮气氛围和电磁搅拌下，加入150 mL新蒸二氯亚砜，氮气保护下控温80 ，回流反应6 h，减压蒸馏出多余二氯亚砜，冷却后，将溶液倒入500 mL碎冰中，形成米黄色状沉淀，静置，抽滤，将固体溶于100 mL DMF加入250 mL单口瓶中，再加入2M/L的氢氧化钠溶液30 mL , 加热至60反应2h，倒入100 mL水中，用稀盐酸调节pH值等于5-6，析出大量固体，静置，抽滤，无水乙醇洗，真空干燥，得淡黄色固体，称重，计算产率。m.p: 314.0321.0 。1H NMR (400 Hz, DMSO, TMS ), (ppm ): 10.3(m, 2H, -OH) 8.01-7.91(t, 4H,) 7.45-7.42(t, 4H) 6.99-6.96(t, 4H)。4.2 实验 2, 5-二(3-羟基苯基)-1, 3, 4-噁二唑(OXD2)的合成（1）3-乙酰氧基苯甲酸(2A)的合成在100 mL单口瓶中，依次加入5.00 g (0.0362 mol)间羟基苯甲酸，30 mL乙酸酐，自恒压滴液漏斗滴加4 mL浓硫酸，恒温75 下反应40 min，趁热倒入冷水中，立刻产生大量白色固体，静置过夜，抽滤，干燥，无水甲醇重结晶，得到白色片状晶体，称重，计算产率。1H NMR (400 Hz, DMSO-d6, TMS), ( ppm ): 7.69-7.67 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.20-7.16 (t, 1H), 7.05-7.03 (d, 1H),2.02 (s, 3H)。 （2）3-乙酰氧基苯甲酰氯(2B)的合成在250 mL单口瓶中加入5.63 g (0.0313 mol)3-乙酰氧基苯甲酸(2A)，7.62 g (0.0376 mol)草酰氯，150 mL二氯甲烷和5滴DMF，装上冷凝管和带有氯化氢气体吸收装置的干燥管，回流反应3 h（固体全部溶解），常压蒸出二氯甲烷，再升温至80加压蒸出多余的草酰氯，得到黄色溶液，称重，计算产率。备用。（3）3,3-二乙酰氧基-二苯甲酰肼(2C)的合成在250 mL三口圆底烧瓶中，依次加入5.84 g (0.0294 mol) 3-乙酰氧基苯甲酰氯(2B)、40 mLTHF（经过钠回流，再蒸出备用），冰浴下自恒压滴液漏斗缓慢滴加15 mL水合肼(80)，30 mLTHF和10 mL三乙胺混合液，滴加完毕后，常温下搅拌反应2 h，析出大量白色沉淀，抽滤，依次用水、无水乙醇洗，干燥，得到白色固体(2C) ，称重，计算产率。 m.p: 192.0200.0 。1H NMR (400 Hz, DMSO-d6, TMS), ( ppm ): 10.35 (s, 2H, CONH)，7.38-7.30 (m, 6H), 7.00-6.99 (t, 2H), 2.34 (s, 6H)。 （4）2,5-二(3-羟基苯基)-1,3,4-噁二唑(OXD2)的合成在250 mL三口圆底烧瓶中加入8.17 g (0.0229 mol) 3,3-二乙酰氧基-二苯甲酰肼(2C)，电磁搅拌和氮气保护下，加入100 mL新蒸二氯亚砜，随着温度的上升固体逐渐溶解，生成棕黄色液体，控温80 回流反应6 h，减压蒸馏出多余溶剂，得褐色液体，冷却后，将溶液倒入500 mL碎冰中，析出黄色沉淀，抽滤，将固体溶于100 mL DMF加入250 mL单口瓶中，再加入2M/L的氢氧化钠溶液30 mL , 加热至60反应2h，倒入100 mL水中，用稀盐酸调节pH值等于5-6，析出大量固体，静置，抽滤，依次用水、无水乙醇、石油醚洗涤，真空干燥，得淡黄色固体，称重，计算产率。m.p: 273.0279.0 。1H NMR (400 Hz, DMSO TMS ), (ppm )：11.19(s, 2H) 7.35-7.355(d, 6H) 6.86-6.88(d, 2H)。4.3 实验 2, 5-二(4-羟基苯基)-1, 3, 4-噁二唑(OXD3)的合成 （1）4-乙酰氧基苯甲酸(3A)的合成在100 mL单口瓶中，依次加入10.0 g (0.0725 mol)对羟基苯甲酸，30 mL乙酸酐，自恒压滴液漏斗滴加7 mL浓硫酸，控温75 反应40 min，趁热倒入冷水中，产生大量白色固体，静置过夜，抽滤，干燥，无水甲醇重结晶，得到白色片状晶体，称重，计算产率。1H NMR (400 Hz, DMSO-d6, TMS), ( ppm ): 7.84-7.82(d, 2H) 6.94-6.89(t,2H) 2.02(s, 3H)。（2）4-乙酰氧基苯甲酰氯(3B)的合成在250 mL单口瓶中加入12.5 g (0.0694 mol)4-乙酰氧基苯甲酸(3A)，16.91 g (0.0833 mol)草酰氯，150 mL二氯甲烷和5滴DMF，装上冷凝管和带有氯化氢气体吸收装置的干燥管，回流反应3 h（固体全部溶解），常压蒸出二氯甲烷，再升温至80加压蒸出多余的草酰氯，得到黄色溶液，称重，计算产率。备用。（3）4,4-二乙酰氧基-二苯甲酰肼 (3C)的合成28,31在250 mL三口圆底烧瓶中，依次加入11.1 g (0.0559 mol) 4-乙酰氧基苯甲酰氯(3