周小鸽 淋巴瘤 第二讲 图.doc

第二讲 图50-71）幻灯片50.JPG (24.43 KB)2009-2-23 18:44我们接着上一次介绍淋巴瘤，今天我们从第50张图开始,五、B细胞淋巴瘤各论。上次我们介绍了B细胞的一些分化和相关对应的淋巴瘤，这是理解这十几个B细胞淋巴瘤的基础，下边我们利用大概一个多小时的时间把B细胞淋巴瘤做一个介绍，这里有十几个淋巴瘤不可能全部都介绍完，我们讲到多少算多少，如果还需要时间的话，以后我们再找时间讲。因为这是一个系列的讲座，先把B细胞、T细胞、霍奇金、还有一些良性和恶性的一些鉴别，那些可能更引人入胜了,因为时间有限，我们只能讲一个小时左右，今天我们就讲几个病算几个病。好，下面我们看第51张图。幻灯片51.JPG (106.92 KB)2009-2-23 18:44这个图是我们一个研究生当时做的，对我们2000年以前20来年的病例做了一个总结，收集了333个B细胞的淋巴瘤，我们可以看得出来，这些淋巴瘤里面那些是多的，那些是少的，那些是我们自己常见的，那些是一些少见的，我们可以看一看，虽然这里面有十几个淋巴瘤，我们可以看最多的一个是弥漫大B细胞淋巴瘤，它占了43.5，第二多的是一个粘膜相关的边缘带B细胞淋巴瘤，第三个是滤泡性淋巴瘤，平常，在西方国家，滤泡性淋巴瘤可能是占第二位，但在我们国家由于粘膜相关淋巴瘤它涉及的面积比较大，在人体了里面涉及的部位比较多，在我们自己的资料里面它是占了第二位，第四位是浆细胞和浆细胞相关的这些肿瘤，第五位是套细胞淋巴瘤，虽然我们在这里面看到有十几个淋巴瘤感觉可能很多，一下掌握不了这么多，但是我们建议你可以先把前面几个常见的淋巴瘤你先去了解清楚，掌握住，去看书，把那些不常见的，然后你遇到以后你再去看书就行了，不急于马上掌握这么多，那么你可以先看前边四个，加起来的话就有80多了，那么绝大多数B细胞的淋巴瘤都集中在前边这四个里面，但有的时候，套细胞淋巴瘤也可以见到一些，但主要的是在前边四个里面，你如果先把前面四个先掌握住那就掌握了绝大多数B细胞的淋巴瘤了，下边我们进入第52张图。幻灯片52.JPG (92.77 KB)2009-2-23 18:44进入第一个淋巴瘤，一个最常见的淋巴瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤，也叫做弥漫大B细胞淋巴瘤。从病理诊断上来说，只要一看这个名字就可以诊断了，只要看到这个病变是弥漫性的、是大细胞、表达B细胞抗原的，它就是一个弥漫大B细胞淋巴瘤，要诊断这个淋巴瘤，按这个名字就可以做出诊断。实际上是很简单的一件事情。涉及到大细胞了，弥漫、结节样大家好理解，但这个细胞到底有多大才叫大细胞？在WHO分类中有一个定义：就是说是小淋巴细胞（指B1细胞、B2细胞这种最小的淋巴细胞）的细胞核2倍以上的这种肿瘤性的细胞核，就叫做大细胞。或者用另外一个尺度来衡量，就是以我们平常见到的组织细胞核的大小来进行对比，如果是这种组织细胞核大小以上的细胞，我们都把它叫做大细胞。这种大细胞往往是一些母细胞，所以说你可以经常见到核仁，这是它的一些特点。如果见到了这些大的细胞、弥漫分布的、又表达B细胞抗原的，就是弥漫大B细胞淋巴瘤了。弥漫性大B细胞淋巴瘤，在2001年的时候，世界卫生组织分类把它作为一个独立的疾病。但很快就认识到这实际上是一个垃圾桶，它只是以细胞大小来定义一个淋巴瘤的，实际上不是太客观的。其实很多年以前的淋巴瘤分类往往是从形态上来进行分类的，它就是根据大细胞、小细胞分类。最后都认为这并不科学，只是从形态单方面来定义的话，就少掉了免疫它的表型、少掉了遗传学上的东西，少掉了临床上的东西。很多年来这些分类不太让世人广泛接受就是这个原因。又是用大细胞来衡量，这里边本身就包含了一些问题，所以很快就认识到了大细胞里面不是一个独立的疾病，实际上可能至少包括2个以上的疾病。我们现在诊断往往还是先把它诊断成大B细胞淋巴瘤，因为2001年的分类是这样定义的，就是说从它的细胞类型上来说，虽然都是大细胞，它的细胞类型实际上包括了很多种细胞类型。比如说细胞看起来象中心母细胞，有些中心母细胞是分叶样的中心母细胞，特别在生发中心里看这些细胞可以看到分叶核的中心母细胞。在以前Kiel分类中中心母细胞其中包括了4种，其中有一种就是叫做分叶核的中心母细胞，这是弥漫大B的第一种细胞类型。第2种细胞类型是免疫母细胞。免疫母细胞就是有一个中位核仁的大细胞，另外还有一种大细胞就是浆母细胞，就是免疫母细胞向浆细胞分化过程中，刚从免疫母细胞向浆细胞分化的早期阶段，叫做浆母细胞。它还保留了免疫母细胞的一些特征，细胞比较大，有核仁，胞浆比较丰富，但是它也有向浆细胞方向分化和一些浆细胞的特征，比如核开始偏位了，这些特征出来了，但这些细胞是有核仁的，是一些大细胞。还有一些是细胞，特别大，奇异样的细胞，也就叫做间变性细胞。从细胞类型上来说，在世界卫生组织分类中弥漫大B细胞淋巴瘤细胞类型包括了这么4个细胞类型。这4个细胞类型起源实际上可能有各个不同的情况。虽然它都是大细胞，它本质的东西实际上就是我们所说的一个是中心母细胞样的细胞，一个免疫母细胞样细胞，但也包括浆母细胞，这个间变样的细胞实际上我们也找不到一个正常的对应的细胞，它是一个肿瘤性变异的细胞；包括这么几种细胞都归到弥漫大B细胞淋巴瘤。现在认为并不是代表真正的独立的一个疾病，它至少分为2个疾病，呆会我们会讲到。我们在诊断中间怎么来掌握弥漫大B细胞淋巴瘤？除了这个细胞的大小、还有细胞的数量。因为我们都知道淋巴瘤里面T细胞淋巴瘤混有B细胞，B细胞淋巴瘤混有T细胞。所以在一个瘤子里面有各种各样细胞，即使是B细胞的话，它有大大小小的T细胞。弥漫大B细胞淋巴瘤到底有多少这种大细胞，才能考虑是弥漫大B细胞淋巴瘤，所以在国际上大家一般比较公认的是在50以上。面积的50以上你看见了这种大细胞或者大细胞占了50以上了，那么可以把它叫做弥漫大B细胞淋巴瘤。第二种就是大细胞成片了，看到成片的细胞，很密集的细胞，也可以把它叫做弥漫大B细胞淋巴瘤。细胞形态学上是这样定义的。在免疫表型上：表达B细胞的抗原，都可以把它认为是B细胞了，那么最常见的就是CD20、CD79、还有一个新近使用的抗体pax5。这几个抗体如果它阳性了都证明是B细胞，这是B细胞的免疫表型。另外从临床特点来看：弥漫大B细胞淋巴瘤主要是发生在成人，很少发生在儿童，我们遇到一个最小的大概是13岁的儿童，发生了弥漫大B细胞淋巴瘤。这是临床上一个情况。另外，它是一个侵袭性的肿瘤，按照恶性程度来分，它应该分为中偏高的恶性程度。它不是一个惰性的淋巴瘤，它是一个侵袭性的。所以说在治疗中间应该是相对积极的一种处理办法。另外弥漫大B淋巴瘤具有可治愈的潜能，总体说起来有50的弥漫大B细胞淋巴瘤可以治愈，但是由于它的细胞起源的不一样，差别比较大，呆会我们会介绍到2种不同的弥漫大B细胞淋巴瘤的一些亚型。这是弥漫大B细胞淋巴瘤的一个最基本的一个概况。我们现在看53图。幻灯片53.JPG (60.67 KB)2009-2-23 18:44刚才我们说的是典型的弥漫大B细胞淋巴瘤。在分出弥漫大B细胞淋巴瘤以后，世界卫生组织在这个分类中间又提到了弥漫大B细胞淋巴瘤的临床亚型，为什么呢？因为有一部分弥漫大B细胞淋巴瘤，从本质上都是一样的，但是从临床角度来看，它有一些独特的方面，所以把它分成了临床亚型。这个分类包括三个临床亚型：第一个就是原发于纵隔（或原发于胸腺）的弥漫大B细胞淋巴瘤，这种淋巴瘤比较少见，比其它我们所说的一般的弥漫大B细胞淋巴瘤少见一些，主要就是发生在纵隔，发生在中年女性比较多一些，是比较特殊的。另外它的表型上也有一些特殊，现在认为这种淋巴瘤可能是一种灰区淋巴瘤，介于霍奇金淋巴瘤和典型的弥漫大B细胞淋巴瘤之间的，在形态学上有些时候也有一些像霍奇金样的细胞混杂在里面，典型的特征就是一些大细胞和纤维条索相互掺杂在一起，一小撮、一小撮的大细胞，表达CD20，有的时候也表达CD30，介于霍奇金和弥漫大B细胞淋巴瘤之间。在临床上比较独特，特别是发生的部位比较独特，发生的年龄也比较独特，这是一种。这种淋巴瘤的预后相对比较好一些，治疗效果比较好，把它作为一个临床亚型。第二个是渗漏性B细胞淋巴瘤。这种淋巴瘤独特的地方主要是发生在胸腔或腹腔，在胸腹水里面不形成一个瘤块，而是在抽胸水、腹水的时候发现里面有一些大细胞，一做免疫表记，发现它可能是一种B细胞淋巴瘤。这种淋巴瘤表现出了一种独特的临床表现，是比较罕见的一种病例，很少见到，这是第二种。第三种就是血管内大B细胞淋巴瘤。这个也是很罕见的淋巴瘤。这个瘤子的特点就是发生在血管里面，在血管外面基本上找不到瘤细胞，可能偶尔在局部找到一点点，绝大多数都是在小的血管里面或毛细血管里面。这种淋巴瘤预后比较差，把它单独作为一种临床亚型列出来。后来又有一些人发现，一些病人以前有过脓胸的病史，在脓胸的基础上发现了淋巴瘤，通过活检、通过抽胸水发现了淋巴瘤。以前有过慢性脓胸的临床病史，所以后来又把与脓胸相关的B细胞淋巴瘤作为一个临床亚型。所以现在临床亚型有四个。好，我们下面进入图54。幻灯片54.JPG (97.96 KB)2009-2-23 18:44这是对我们刚才所说的弥漫大B细胞淋巴瘤一个简单的总结，弥漫大B细胞淋巴瘤从细胞来说它是大细胞，弥漫分布的，有核仁，它都是一些母细胞，细胞类型就包括了左上图的中心母细胞。中间这个图是免疫母细胞，一个中位核仁的，大家看得不太清楚了。下面一个图就是间变样的弥漫大B细胞淋巴瘤，有些细胞是奇形怪状的，很大的，所以叫做间变性弥漫大B细胞淋巴瘤。它们表达的免疫表型就是表达CD20、CD79a、也可以表达pax5，这都是B细胞的免疫表型，往往不表达CD5，少部分可以表达CD10，特别是在我们国家少部分可以表达CD10，主要用于鉴别诊断。刚才我们说了这是一个成人主要发生的病，儿童很少，如果患者是儿童，要考虑弥漫大B细胞淋巴瘤的时候，你要特别小心，一定要除外了其他的小孩常见的淋巴瘤，才能诊断弥漫大B细胞淋巴瘤。好,下面我们再看55图。幻灯片55.JPG (94.99 KB)2009-2-23 18:44这个图就是具体的细胞形态了，我们说弥漫大B细胞淋巴瘤包括了不同的细胞形态，只要是大细胞就放到里面了，那么细胞形态一般说起来有这么几种，一个是左上图的中心母细胞，这是一个大细胞，有多个核仁，这个核仁是靠近核膜的，这是它的一个特征。右上图是一个免疫母细胞，有个中位的大核仁，这是免疫母细胞。左下图是间变样的大B细胞淋巴瘤。还有一种特殊类型，细胞并没有什么特别，都是大细胞，可以象免疫母细胞、也可以象中心母细胞，或者稍大一点，但是它特殊的地方就是它周围的这些细胞，这些细胞不是肿瘤细胞，它是反应性的T细胞，我们就把它叫做T细胞丰富的（或富于T细胞的）大B细胞淋巴瘤。WHO的标准把它定为：肿瘤细胞大概在10以内，反应性的T细胞在90以上，才叫T细胞丰富B细胞淋巴瘤。由于它当时的预后跟其它的大B细胞淋巴瘤一样的，所以也归到了弥漫大B细胞淋巴瘤里面来了。那么如果有些时候你在工作中间遇到了确实有很多T细胞反应，但是T细胞没有达到90，你怎么诊断呢？那你就诊断弥漫大B细胞淋巴瘤伴有较多的T细胞反应，或者伴有丰富的T细胞反应，你就不把它叫做T细胞丰富的B细胞淋巴瘤了。上面我们谈到的这些内容全部都是典型的弥漫大B细胞淋巴瘤，如果你看到了大细胞、弥漫分布的、表达B细胞的免疫表型，就可以诊断弥漫大B细胞淋巴瘤，这个很容易诊断，见过几次你就可以诊断了。但是在我们实际工作中，情况并不是都是这么简单，有很多复杂的情况，经常我们听到临床医生说：你们病理医生挺奇怪的，同样的一张片子、或者同样一个病例，有的人诊断弥漫大B细胞淋巴瘤，有的诊断是小细胞的淋巴瘤，有的诊断是其它的一些什么淋巴瘤，出现五花八门这种情况。其实这并不奇怪，实际上也是很正常的情况。只要是典型的东西谁都能诊断，意见都会是一致的，但是遇到不典型的东西，那么就可能出现不同的意见、不同的看法，所以才叫做不典型的东西了。实际上在临床上也是一样的，临床上如果遇到典型的大家都能诊断，不典型的话会出现不同的看法、不同的诊断可能比病理的还要多，所以这并不奇怪。下面我们看56。幻灯片56.JPG (87.52 KB)2009-2-23 18:44这张图就是一些特殊情况，如果按照我们刚才说的这些典型的这些标准来套的话，那么对现在这个图就没法诊断弥漫大B细胞淋巴瘤了。我们看它左边这个图，这些细胞实际上并不大，最多是一个中等大小的细胞，它有些胞浆，核仁也不是特别明显，但是它是弥漫的，表达B细胞的。遇到这种情况在不同的病理医生可能就会做出不同的诊断，有的人说是弥漫大B细胞淋巴瘤，有的人说是弥漫小细胞或弥漫中细胞淋巴瘤，也可能把它叫做惰性淋巴瘤，各种各样的淋巴瘤都可能出来了。那么遇到这种情况怎么办？这种情况遇到了以后，我建议你做一个Ki-67，如果做出Ki-67，指数50%，我建议你诊断大B细胞淋巴瘤，为什么呢？因为你诊断其它小细胞的或惰性淋巴瘤，当然要排除套细胞淋巴瘤母化的这一类情况以外，那么诊断其它惰性淋巴瘤是说不过去的，因为它核增殖指数高，说明长得快，惰性淋巴瘤是长得很缓慢的。我们对惰性淋巴瘤的预后做出衡量话往往是用年来计算的。核增殖指数超过了50的病例可能不会到一年，很可能几个月肿瘤就复发了，长得很大了。核增指数高的话（超过了50），一定是长得快的，所以说宁愿把它放到弥漫大B淋巴瘤里面来。在临床上、在处理方面上会更积极一些。如果按照惰性淋巴瘤的话，它是控制不住的，它会很快长出来了。所以说Ki-67对我们判断淋巴瘤的恶性程度很有帮助，在确定了淋巴瘤的前提下，再看看核增殖指数，如果超过50，宁愿把它放到高级别里面来。好，这是一个特殊的情况。我们都知道间变性大细胞淋巴瘤，是一个T细胞淋巴瘤，它有一种叫做小细胞亚型的间变性大细胞淋巴瘤。那么，在弥漫大B细胞淋巴瘤中为什么不可以有一个小细胞或中细胞的弥漫大B细胞淋巴瘤的亚型呢？WHO分类没有提出这个东西，但是我们有足够的证据和理由可以提出这个东西来，没什么不可以的。因为把它放到小细胞淋巴瘤是说不过去的，又不能把它放到弥漫大B细胞淋巴瘤，又不能放到其它淋巴瘤，到底放到什么地方呢？就是说我们要敢于去想，我们不是空想，我们必须要有客观的依据，在除外了其它的惰性淋巴瘤，比较小的淋巴瘤，核增殖指数超过50，就可以把它考虑成弥漫大B细胞淋巴瘤，或者可以在报告中间做个解释，虽然这些细胞比较小，但核增殖指数高，应该把它看做一个高级别的淋巴瘤来对待，给临床医生一个提示，在报告中间把它写出来，临床医生就会考虑到这个，他会结合临床看这个肿瘤长得快和慢，他会做出一些判断的，所以我们遇到一些特殊情况我们要特殊对待，下面我们再看一些特殊情况。就是57图。幻灯片57.JPG (112.81 KB)2009-2-23 18:44刚才我们说了大细胞中有些时候混杂50以上的、异型的、中小B细胞，只要大细胞在50以上了，就可以诊断弥漫大B细胞淋巴瘤，但是有些时候大细胞数量并没有达到50，尤其是中小的细胞多的情况，这个时候怎么诊断？我还是建议做个Ki-67，如果这个指数高于50，那么你就可以诊断为弥漫性的、大小细胞混合的B细胞的淋巴瘤，给临床医生指出至少不是单纯的小淋巴细胞淋巴瘤，是一个大小细胞混合的、长得快的淋巴瘤，结合临床情况是采取惰性淋巴瘤治疗还是采取弥漫大B细胞淋巴瘤治疗，给他这么一个提示；按照标准是放不到弥漫大B细胞淋巴瘤的，但这个时候应该把它放到弥漫大B细胞淋巴瘤。客观的说大的、小的细胞都见到了，就是大小细胞混合B细胞的淋巴瘤。这种情况是怎么出现的呢？至少有一部分病例我们现在是清楚的，是由于低级别的B细胞的淋巴瘤往高级别转化过程中转化过来的，但是它又没有完全转变成大细胞淋巴瘤，有一部分转变了，有一部分还没有转变过来，那么就是大小细胞混合到一起了，至少有一部分是这样的。我们都知道小淋巴细胞淋巴瘤它是可以有往高级别转化的，滤泡性淋巴瘤也可以有往高级别转化，粘膜相关淋巴瘤也可以往高级别转化，霍奇金淋巴瘤有些时候也可以往高级别转化。就是说有些低度恶性的淋巴瘤可以往高度恶性的转化，有些小细胞的淋巴瘤可以往大细胞淋巴瘤转化，在转化过程中间就会出现这些现象。我们根据Ki-67、根据细胞的大小，我们可以做出诊断，这是一种特殊的情况。另外一种特殊的情况刚才我们已经提到的就是T细胞丰富的B细胞淋巴瘤，它的定义是只要小的反应性T细胞在90以上，我们就可以诊断成这种淋巴瘤了，这个时候它的大细胞并没有达到50，这也是它的一种特殊情况。还有一些特殊情况，我们在诊断中间可能会遇到的，比如说不同部位发生的淋巴瘤，它的形态是不一样的，在胃肠道、在扁桃体、在皮肤发生的这种弥漫大B细胞淋巴瘤，经常我们见到的细胞不是我们刚才说到的这几种类型，比如中心母细胞、免疫母细胞、浆母细胞，经常不是这样的。它表现出来是象大中心细胞样的形态表现，大中心细胞是怎么样的？细胞还是比较大，因为中心细胞是从中心母细胞演变过来的，缩小变过来的，刚开始缩小的时候实际上细胞相对还是比较大，形态不是那么圆，不是那么椭圆，有点不规则，核也有些不规则，核仁也比较小一点了，看起来又不是典型的中心细胞，又不是典型的中心母细胞，相当于介于这两个典型细胞之间的细胞，我们把它叫做大中心细胞。这种细胞如果放到低级别的淋巴瘤来对待的话，可能就不符合实际。这时候也建议做一个Ki-67，你看看Ki-67高还是低，如果低于50或者低于40，我把它放到惰性淋巴瘤里面去，如果高于50，我宁愿把它放到弥漫大B细胞淋巴瘤，因为这种东西是长得快的，它需要用一个强度比较大的化疗方案来处理，这是一种特殊情况。下面还有一个特殊情况。在扁桃体发生的弥漫大B细胞淋巴瘤，有些时候形态学上不是我们看到的弥漫样这种东西，经常看起来像低分化癌，它是一巢一巢的，周围还有纤维把它包裹起来，因为癌往往引起纤维化、纤维反应，把它包起来。从形态学上看，很多情况看起来象个低分化癌，以前没有免疫组化的时候，我相信很多扁桃体的弥漫大B细胞淋巴瘤被当成了低分化癌来对待。有些人在写文章的时候就专门把扁桃体的弥漫大B细胞淋巴瘤叫做酷似低分化癌的扁桃体弥漫大B细胞淋巴瘤。当然，并不是每一例扁桃体的弥漫大B细胞淋巴瘤都酷似癌，但确实有相当部分的扁桃体的弥漫大B细胞淋巴瘤看起来就像低分化癌。如果你看到的是扁桃体来的病例，如果有免疫组化，建议一定要做一下CK，如果阳性当然是癌了，如果CK阴性，你千万别忘了做一个CD20，这时CD20可能就出来了，这是一个弥漫大B细胞淋巴瘤，只是长的象低分化癌，这是它的一些特殊情况。下面我们看一下图58。幻灯片58.JPG (150.18 KB)2009-2-23 18:44这就是我们刚才说的不典型的情况见到的这些细胞的形态，左上图有大细胞、有小细胞混合到一起的，看到这个图像，并没有满足于我们刚才说的标准：大细胞一定要超过50，这个时候如果Ki-67高的话，超过50，就可以诊断弥漫大B细胞淋巴瘤。另外我们说在皮肤，右上图这些细胞并不是我们看到的典型的中心母细胞、免疫母细胞，都是一些中大的细胞，核不太规则的细胞，这种细胞实际上也是弥漫大B细胞淋巴瘤。左下图是一个扁桃体，扁桃体的一个弥漫大B细胞淋巴瘤，像是一巢一巢的，还有一些纤维化把它包起来了，很像是一个癌，这个细胞也比较大，前不久在我们这个网上，谁发了一个贴子，细胞核特别空，像空泡样的核仁，是扁桃体的，也有人说这是一个癌，结果做出来CD20阳性，CK阴性的，这是一个典型的例子，可能是在这个网，大家可以看一看，扁桃体的大B细胞淋巴瘤，有些时候你别忘了做一个CK同时也做一个CD20，避免漏掉弥漫大B细胞淋巴瘤。我们看一下右下图，这是一个CD20，看起来并不是一个弥漫样的，像这些很多CD20阳性的区域被纤维给分开来，有些象一巢一巢的，很象癌的生长方式，如果不做CD20的话，非常难与低分化癌进行鉴别。好，我们下面看59图。幻灯片59.JPG (61.45 KB)2009-2-23 18:44刚才我们说了在诊断中要注意的一些问题、一些特殊情况，我们应该在报告中把这些特殊情况体现出来，因为这些与预后有关，与治疗有关，我们应该告诉临床医生：它是一种特殊的弥漫大B细胞淋巴瘤。下面有三个：移植后的弥漫大B细胞淋巴瘤，现在做移植越来越多了，比如说肝脏移植、肾脏移植、骨髓移植，现在做得很普遍了，移植后的这些淋巴瘤也会随着移植的增多，慢慢的增多，这几年我们也遇到了少数的几例。它产生的原因就是移植后使用了免疫抑制剂，把人体的抵抗力、免疫功能给抑制住了，然后发生了淋巴瘤。这种淋巴瘤发生，原因是很清楚的，不像是其它一些弥漫大B细胞淋巴瘤或其它淋巴瘤原因不清楚。既然原因清楚了，处理起来就比较好办，移植后的大B细胞淋巴瘤常常就是由于这个免疫抑制剂造成的，这时候你怎么办呢？把这个抑制剂减量了就行了，不需要停药，停药以后它会形成排异反应，因为做了器官移植以后还需要保持不要排异，所以你把它减量减到不要过度抑制体内的免疫功能，又不能让排异反应发生，这个时候就可以的。有些时候遇到移植后的弥漫大B细胞淋巴瘤，临床医生一减量这个瘤子就消了，自己的抵抗力恢复一定程度肿瘤就消了，所以预后很好的，如果有些它消不了，用少量化疗药物就可以把它控制住了。这个预后是很好的，跟一般的弥漫大B细胞淋巴瘤不一样，所以我们在报告中间要把它体现出来，告诉临床医生。第二个是氨甲蝶啉相关的弥漫大B细胞淋巴瘤，这个也有点像器官移植后的淋巴瘤，实际上也是免疫抑制剂造成的，氨甲蝶啉实际上也是一个免疫抑制剂，它使用的药物跟免疫抑制剂不一样的情况是什么呢？往往用这个药物可以完全停下来。比如类风湿使用上了这个药，发现由于用了这个药之后出现了淋巴瘤，完全可以停药，免疫抑制剂只能是减量而不能停药，这个完全可以把它停下来，类风湿关节炎可以过一段时间再治也没什么关系的，把它停下来肿瘤就消了，所以这个预后也是很好的，我们应该告诉临床。另外还有一个，HIV相关的弥漫大B细胞淋巴瘤，这种淋巴瘤的预后很差，因为它是把人体的免疫功能破坏了，很难控制住肿瘤的发展，这种病人的治疗、预后比我们平常遇到的其它弥漫大B细胞淋巴瘤还要差。应该告临床，让他引起注意。所有刚才我们提到的三类都应该在报告中间体现出来的，但是有一个前提，如果临床医生没有在申请单上告诉你，你不知道他移植没有移植，他是否用过氨甲蝶啉，他有没有HIV感染，都不知道。所以有的时候我们在给临床大夫讲课的时候强调：临床医生和病理医生是相互配合的，如果没有在申请单上写上的话，我们是不知道的，但只要写上了，我们就可以做出这个诊断，对临床的预后、对临床的治疗是有帮助的，这是相互配合的事情。好，下面我们再讲一个特殊的情况。幻灯片60.JPG (70.71 KB)2009-2-23 18:44弥漫大B细胞淋巴瘤与年龄有关系。刚才我们已经说过了，弥漫大B细胞淋巴瘤主要是发生在成年人和老年人，在儿童很少发生，特别是12岁、14岁以下的儿童，很少很少发生，如果要诊断弥漫大B细胞淋巴瘤一定要除外Burkitt淋巴瘤和淋巴母细胞淋巴瘤，除外淋巴母细胞淋巴瘤相对比较容易，做一个TDT就完了，只要阳性的，就是淋巴母细胞淋巴瘤，就差不多把它定下来了。但是如果是Burkitt，鉴别起来就很困难了，特别是发生在结外的弥漫大B细胞淋巴瘤和Burkitt鉴别起来非常困难。弥漫大B细胞淋巴瘤有些时候长得很快的，特别是在小孩的时候长得很快，这个时候我们一定要把它鉴别开来；为什么呢？弥漫大B细胞淋巴瘤相对来说还是一个恶性度低的，分到中偏高的恶性程度，而Burkitt是一个恶性度最高的淋巴瘤之一，是最高恶性程度的；Burkitt的生长速度按照自然的生存时间来算，是按照周或者按月来计算的。如果不治疗的话，这个病人很快就没了，就是几个礼拜或几个月就死掉了。所以一定要把它鉴别出来，在治疗中间也不一样，化疗的方案、强度比弥漫大B细胞淋巴瘤要大，所以要把它鉴别开来。怎么鉴别呢？有些在形态学上我们可以鉴别，但有些时候形态学非常困难。那么下面提供了5个免疫组化指标来进行鉴别，这5个指标如果把它都用上了，那么差不多99的概率能把这两个病鉴别开的，比如说：Burkitt，我们都知道，Burkitt是从生发中心里面的滤泡母细胞发生的，这是我们前面第15图有一个滤泡母细胞就从那里面发生的，实际上它是生发中心里面的一个细胞，生发中心里面的细胞就具有生发中心细胞的一些特征，什么特征呢？它就是表达CD10的、表达Bcl-6，但是不表达Bcl-2，这个细胞因为它是早期的，它也不表达MUM-1。由于Burkitt是生长非常迅速的，所以说它的核增殖指数非常高，在世界卫生组织分类中，提到是99以上的是阳性Ki-67，99以上，那实际上就是100了。在实际工作中间比较容易操作的话，你把它定到90%就差不多了，因为有些Burkitt淋巴瘤里面也混了一些其它细胞进去，分不清楚这到底是瘤细胞还是不是瘤细胞。所以很难看100的，总会看到一些是阴性的。所以100不太好操作，但是如果看到90以上的细胞都是阳性了，差不多就可以考虑是Burkitt的高增殖指数了，这是Burkitt的一种情况。另外我们说弥漫大B细胞淋巴瘤。我们在前面15图片中见已经说过了，弥漫大B细胞淋巴瘤来源2个地方：一个生发中心里面的中心母细胞，还有一个是生发中心外面的活化的淋巴样母细胞和免疫母细胞。它们的来源不一样，既然有一部分是来源于中心母细胞的，所以它就有一部分具有中心母细胞的一些特征，就跟Burkitt表型有些重叠。在我们国家总体来看的话，绝大多数中国的弥漫大B细胞淋巴瘤是CD10是阴性的，少部分是阳性的，而大多数弥漫大B细胞淋巴瘤Bcl-6是阳性的少数是阴性的，而大多数Bcl-2是阴性的，少数是阳性的，MUM-1绝大多数弥漫大B细胞淋巴瘤是阳性的，少部分是阴性的，它的核增殖指数大概是在5090，多数在5070%、80之间这个范围。所以把这5个指标同时用上以后，大概99的概率是可以把它鉴别开，也可能只有少数的是鉴别不开。这个对我们是有帮助的。下面我们看一个例子。幻灯片61.JPG (113.42 KB)2009-2-23 18:44中间这个图是HE，可以看到一些中等大小的细胞，还有一些空空的地方像是一个“满天星”，从形态学上感觉是Burkitt，怀疑Burkitt了，但是有的时候弥漫大B细胞淋巴瘤的细胞也可以长得小一点。刚才我们说了比较小的、核增殖指数很高的，也可是叫做弥漫大B细胞淋巴瘤。因此，仅从形态学上很难准确的把它分出来。在世界卫生组织分类中要兼顾到形态、免疫表型、临床、甚至遗传学方面的因素。我们现在有免疫组化应该充分的利用，从不同的角度来看这个问题，如果吻合了，可信度就更高了。我们看看免疫组化，左上图的CD20是阳性的，说明是个B细胞淋巴瘤。当然还分不出来是Burkitt还是弥漫大B细胞淋巴瘤。从中间上边这个图可以看得出，Ki-67几乎所有的细胞都是阳性的，阳性率很高的，这是一个高增殖指数的，支持是Burkitt。右上图，CD10是阳性的，也支持是从生发中心来的，也可以支持是Burkitt的。左下图，Bcl-6是阳性的，核阳性的，支持生发中心来的，支持Burkitt，Bcl-2散在的、只有几个细胞是阳性的，绝大多数阴性的，也是提示它是生发中心的。右下图是MUM-1只有少数几个细胞是阳性的，其它都是阴性的。整个免疫表型支持Burkitt，形态学上象“满天星”样，这个具有Burkitt形态学和典型的免疫表型，所以诊断成一个Burkitt淋巴瘤。我们再看下面一个图。幻灯片62.JPG (114.94 KB)2009-2-23 18:44这些细胞也是一些中等大小的细胞，也有“满天星”，这跟Burkitt差不多，从形态学上就没法区分，到底是Burkitt还是弥漫大B细胞淋巴瘤，我们靠免疫组化来看看。左上图CD20是阳性的，B细胞淋巴瘤；从中间上面这个图来看，Ki-67大概只有7080了，有相当部分的细胞是阴性的，大概有7080的是阳性的，不到90，所以不太好考虑是长得非常快的Burkitt淋巴瘤；我们再往下看CD10，CD10是阴性的，中间有一个血管里的中性粒细胞是阳性的，内对照是阳性的，染色是成功的，瘤细胞阴性是确实的、可信的，这个不太支持Burkitt的， Burkitt往往是阳性的。左下图是一个Bcl-6， Bcl-6只有少数细胞阳性的，多数细胞是阴性的，也不太支持是从生发中心来的。Bcl-2是阳性的，也不符合Burkitt。做MUM-1大量瘤细胞是阳性的。整个免疫表型支持弥漫大B细胞淋巴瘤。形态学上看起来虽然象是一个Burkitt，但免疫表型不支持Burkitt。所以说有的时候“满天星”这样一个图像，并不是Burkitt所独有的或者专有的，只要是长得快的淋巴瘤，都有可能出现“满天星” 。我们已经遇到了好多，比如说：Burkitt是一个有“满天星”的淋巴瘤，淋巴母细胞淋巴瘤也可以出现“满天星”，弥漫大B细胞淋巴瘤可以出现“满天星”，套细胞淋巴瘤我们也遇到过出现“满天星”，还有间变性大细胞淋巴瘤我们也遇到了 “满天星”这种现象。只要它是长得快的，都可能出现这种“满天星”的现象。只要是长得快，有细胞凋亡了、被组织细胞吞噬了就会出现“满天星”样的图像。“满天星”这个图像不是Burkitt独有的，见到它要想到Burkitt，也要想到它可能不是Burkitt，而是其它类型的一些淋巴瘤，这个时候就需要我们用免疫组化来进行一下鉴别诊断。幻灯片63.JPG (82.95 KB)2009-2-23 18:44刚才我们说了从报告中间要体现出刚才那三种情况，还有一种情况我们要在报告中间体现出来就是弥漫大B细胞淋巴瘤的亚型，在病理学上把它分出来的亚型，现在我们都知道弥漫大B细胞淋巴瘤实际上是一个大杂烩，不只一个淋巴瘤，至少现在是分成两个淋巴瘤，因为这两个淋巴瘤根据最近几年的研究，不同起源的弥漫大B细胞淋巴瘤预后是不一样的，用五年生存率来衡量的话，如果细胞是从生发中心起源的，它的五年生存率可以达到74，而从生发中心外边的活化的B细胞起源的弥漫大B细胞淋巴瘤，它的五年生存率只有36，差了1倍，所以我们应该把它区分开来。因为这在临床治疗中间、选择方案时有意义，对它的预后有意义。那怎么区分来呢？从生发中心来的就具有生发中心的特征了。从生发中心来的有这么几个情况：凡是CD10阳性就肯定是一个生发中心起源的，就是生发中心来源的弥漫大B细胞淋巴瘤了，这是第一点。第二点，CD10阴性的时候，如果MUM-1也阴性，只有Bcl-6阳性，这个时候也是生发中心来的。就是说CD10阳性的，是生发中心来的，另外还有一种情况Bcl-6阳性，而CD10和MUM-1是阴性的，是生发中心来的。其它剩下的全部都是生发中心外来的，不管它这三种都是阴性，还是Bcl-6阳性、阴性，MUM-1阳性、阴性，它都是生发中心外边来的。分成这三种情况。我们现在遇到的弥漫大B细胞淋巴瘤，我们都要做这三个免疫表型，把它区分开来，告诉临床医生这是一个从生发中心来的还是从生发中心外边来的。为什么呢？因为临床治疗有关。有一种生物疗法，是采用一个抗体叫做美罗华这么一个药物，专门针对CD20阳性的B细胞的，副作用比较小了，它不针对人体其它的细胞。其它化疗的药物就不是这样了，只要长得快的细胞都被杀死，不管是T细胞、B细胞，还是胃的细胞、还是头发毛根的细胞统统杀死。而美罗华只杀CD20阳性的细胞，它的针对性相对更强一些，它把这些CD20细胞杀了以后，CD20细胞还会长出来，可以很快得到恢复。因为，我们都知道B细胞有幼稚的细胞，它不表达CD20，美罗华杀不到它，它以后还会长出来，所以这个药物副作用比较小。美罗华跟CHOP方案配合起来，现在是国际上公认的治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的第一线药物，在我们国家是首选的药物。当然你要有一定的经济基础，美罗华一针是两万五，至少要打四针，十万块钱就出去了。那么为什么分出弥漫大B细胞淋巴瘤的亚型有帮助呢？如果是普通的弥漫大B细胞淋巴瘤，活化的、从生发中心外来的这个亚型，如果用了美罗华加上CHOP方案，它的五年生存率就会从36提高到76；而从生发中心来的弥漫大B细胞淋巴瘤用同样的方案它只能从74提高到76。可见用上了美罗华两个的预后都一样。如果不用美罗华，只用CHOP方案，它的预后就是图上显示出来的,一个是36，一个是74，用了美罗华以后，它两个就没有什么差别了。那么这有什么意义呢？目前在我们国内经济还不太富裕的情况下，真正能用上美罗华的人还不是特别多，虽然我们国家有个传统愿意倾家荡产、卖房子都可以干的，毕竟还是有好多即使你卖了房子，可能都治疗不起的。那么分出亚型来就有意义了。如果是生发中心外的，那么CHOP方案加上美罗华，就有明显改善的意义，至少可以提高它生存率1倍了，如果你发现它是从生发中心来的，我不用美罗华，只用CHOP方案我可以达到74，我用了只能达到76，这个没有什么太多意义了，我不用花这十万块钱去提高2的生存率，这是对临床有意义的。所以我们在分类中和报告中要分出来。如果我们不在报告中分出来，临床医生也要让我们分。我们也遇到来会诊的病例，已经诊断了弥漫大B细胞淋巴瘤，临床医生在治疗前还是让患者拿出去让友谊医院帮分一下，分完以后再治疗。这是它的一个分型的情况。幻灯片64.JPG (48.74 KB)2009-2-23 18:44另外。弥漫大B细胞淋巴瘤挺有意思的一点是它的预后有时与它的部位有关系。预后比较好的弥漫大B细胞淋巴瘤，包括发生在宫颈的、咽环、牙龈、消化道、小腿皮肤发生的弥漫大B细胞淋巴瘤。象发生在脑子、在睾丸和乳腺的弥漫大B细胞淋巴瘤预后较差。这非常有意思。这同样的都是弥漫大B细胞淋巴瘤，它根据部位不一样，它的预后就不一样。更让人感到奇怪的是小腿皮肤比较好，大腿皮肤都不行，其它部位皮肤发生的弥漫大B细胞淋巴瘤都不行，就小腿皮肤发生的弥漫大B细胞淋巴瘤它的预后就比较好，这是非常有意思的。这可能是以细胞的不同分化有关系，我估计，准确的还弄不清楚，当然，有些部分与它的两个亚型有关，到底是生发中心来的还是生发中心外的。最近我看到有一些报道，说脑子来的弥漫大B细胞淋巴瘤，多数都是发生在生发中心外的活化的B细胞来源的，所以它的预后比较差了。随着我们慢慢的认识，虽然现在我们观察到这些现象，不同部位、不同的预后，但我们以后可能会弄清楚到底是什么原因造成的不同部位有着不同的预后。这是非常有意思的，因为有些时候你做出诊断以后，病人是要问你，你也可以向病人去解释，你这是发生在消化道的、是牙龈的，可以不用特别担心，因为相对来说比其它弥漫大B细胞淋巴瘤预后可能更好一些，可以给病人一个安慰，报告中间提到这些东西对病人也有一些帮助。刚才我们说了这么多特殊的情况，我们为什么要说这些特殊的情况呢？因为你如果按照典型的来说的话，这个弥漫大B细胞淋巴瘤诊断很容易的，我们要发一个报告，实际上很容易发出这个报告弥漫大B细胞淋巴瘤。但是这些特殊东西是对临床有价值的，对预后、对治疗有价值的。所以在今年世界卫生组织分类中，特别是临床的专家又凑到一起弄了一些弥漫大B细胞淋巴瘤的更细的分类，报了弥漫大B细胞淋巴瘤要进一步往下报，如根据它的临床亚型要报出它的三个临床亚型，要根据他做过器官移植、没有移植，你要报出来，有没有做过氨甲蝶啉，有没有HIV的感染，有没有EB病毒感染。还有它的亚型，如到底是生发中心来的还是生发中心外来的，他们列出了一些清单，作为一种规范，在一些杂志上发表了。我们与他们的认识是不谋而合了，我们通过对弥漫大B淋巴瘤特殊情况的认识以及与临床关系的认识，实际上跟WHO的方面是一致的。我们应该注意这些特殊的东西，因为与临床预后、与临床治疗有关，我们应该在报告中体现出来，这是一些弥漫大B的情况。我们通过了解弥漫大B细胞淋巴瘤，我们的思路以后可以用到其它一些淋巴瘤方面，即除了认识典型的以外，还要去认识一些特殊的东西，能够帮助大家深入下去，把这个疾病认识的更深刻一些。好，下面我们再来看两个例子。幻灯片65.JPG (68.92 KB)2009-2-23 18:44这是一个老年男性，04年的时候他的牙龈长了一个肿瘤，就是左边这个图，你可以看看，在牙龈后边长了一个肿物，他自己没有感觉到特殊不适，长了就觉得碍事就来看，取了一点活检，我们诊断弥漫大B细胞淋巴瘤。他化疗了一次，就我这里来了，来找我，他说你看看（化疗以前他找过我，一个疗程以后他又来找我），我又给他照了张像，肿块没了，就一个疗程下来以后它就没了，或者说是很明显缩小了，他自己感觉不是淋巴瘤，他就认为是不是我们给他诊断错了，但是很客气了，跟我们商量，他主要是不想再进行化疗了，他到不是怪我们诊断错了，他自己认为感觉不像我们说的这么严重，他就是想出院，他60多岁了，他说以前的生活都是老伴照顾，现在老伴刚去世了，很不习惯什么东西都要他自己来弄，不想在这里治了，治着也没有什么反应，想出去了。我说你这不行，我们看着这是一个弥漫大B细胞淋巴瘤，这是个恶性的东西了，弥漫大B细胞淋巴瘤按照国际的标准至少要治六个疗程，你如果不治疗六个疗程的话，就容易复发。全疗程，复发的概率就低一些。后来他回去了，我也不知道了，他走了。过了两年多了，到了06年十二月份了，有一个中年妇女到我科里来找到我，她说：你认不认识XXX，我想这个名字还有点熟悉，我说怎么啦？我想起来这个人了，我说现在情况怎么样？她说前段时间他感觉肚子有点不舒服，后来一做B超，肾周围有好多肿物了，大大小小的肿物，做了穿刺，她把片子给我一看，跟以前的弥漫大B细胞淋巴瘤一样。后来一问才知道，她说：在这他化疗了、坚持了三个疗程，就不化疗了，坚持认为自己不是淋巴瘤，什么都是好好的，没有什么不舒服，一个疗程就下去，怎么会是肿瘤呢！不治疗就回去了，回去了以后，两年多复发了，本来这个部位的淋巴瘤应该是预后很好的，但是他没有坚持化疗下去，复发了。绝大多数弥漫大B细胞淋巴瘤复发往往都是在第一年以内，90的弥漫大B细胞淋巴瘤复发都是在第一年以内复发，但是这个治疗了三个疗程，他还是坚持了2年多，所以说这是一个预后很好的，如只要是他坚持完了的话是可能治愈的淋巴瘤。我们再看看下面一个。幻灯片66.JPG (91.51 KB)2009-2-23 18:44这是一个女性，41岁，03年的时候回盲部发现了一个肿物，我们检查就是左边这个图，累及的面积已经很大了，整个肠壁的全周和全层都累及到了，从这个大小上来看的话，应该是个很大的肿块了，越大预后越差，越容易转移或者累及到其他地方去，越容易跑掉，那么形态学就是右边这个很多大细胞，诊断弥漫大B细胞淋巴瘤，把它切除以后，当时发现有一个淋巴结被累及了，但是她坚持了六个疗程的化疗，并且做个自体干细胞移植，现在好好的，正常工作。所以有些部位的淋巴瘤预后很好。有的人说肠道的淋巴瘤可能发现往往比较早，有了瘤子以后它就把肠道堵住了，有症状了，所以它往往还没有发展到很严重的程度，往往是在1期、2期，往往没有发展到3期、4期，那么治疗效果就比较好，也可能是个原因，也可能有其他原因我们还不清楚，但从临床上观察到大多数发生在刚才我们说的这些部位，预后是比较好的。好，这个就是我们介绍的弥漫大B细胞淋巴瘤。希望大家能够从淋巴瘤里能够悟出一些怎么能把淋巴瘤更深入的认识下去道理，而不光是停留在形态学或者是免疫表型的诊断上，我们能够更多的跟临床联系起来，我们的诊断才会更有意义。幻灯片67.JPG (100.32 KB)2009-2-23 18:44下面我们再介绍第二个淋巴瘤，就是滤泡性淋巴瘤。滤泡性淋巴瘤实际上它的本质是中心细胞和中心母细胞，而不是其它的一些小淋巴细胞，不是套细胞，也不是浆细胞，它的本质就是生发中心里面的这两种细胞：一个是中心细胞，一个是中心母细胞。绝大多数是中心细胞，少部分是中心母细胞，这是构成滤泡性淋巴瘤的本质。正是由于滤泡性淋巴瘤它是发生在生发中心的，所以说它长出来的瘤子保留它原来生发中心的一些特点，象滤泡一样的，一个结节一个结节的肿瘤，这是它的一个本质。从形态学上来看，在低倍镜下可以看到在它的皮质、髓质有大量的滤泡或者大量的结节，这是它最重要的一个形态学特征，就是诊断滤泡性淋巴瘤最重要的形态学特征就是滤泡增多、密集、拥挤，这是最重要的形态特征。其它的比如套区消失了，里面吞噬现象的组织细胞消失了，这些是次要的依据，只要有这个主要的依据，即结节增多、拥挤、有的时候是背靠背，有了这些之后，再加上一个次要的或两个次要的，就可以诊断了。最重要的就是滤泡增多，就是滤泡性淋巴瘤。免疫表型有的时候都不一定给你提供非常可信的东西，形态学是非常重要，是基础，用免疫组化检测是否吻合，这是形态学方面。免疫表型，因为滤泡性淋巴瘤是从生发中心来的，它主要应该表达生发中心的一些免疫表型，当然它是一个B细胞的，它要表达CD20，表达CD79a，表达pax5，但是它有自己特有的、不同于其它的淋巴瘤的，生发中心的免疫表型。就是CD10阳性，Bcl-6是阳性，并不是每一个病例的CD10都是阳性的，有80的滤泡性淋巴瘤CD10是阳性的，也有一部分滤泡性淋巴瘤CD10是阴性的，Bcl-6阳性的往往是很高的，比CD10阳性的更高。但CD10更特异些，Bcl-6更敏感些。除此之外，还要跟反应性增生的滤泡来鉴别，就是用Bcl-2，Bcl-2阳性的，可以确定它是滤泡性淋巴瘤。如果Bcl-2阴性，可能不一定完全排除滤泡性淋巴瘤，因为有一部分滤泡性淋巴瘤可以丢失Bcl-2，所以不能把它确定下来。另外CD5我们也能用上，CD5不是用来诊断，而是用来鉴别诊断的，比如套细胞淋巴瘤，有的时候是呈结节样的，CD5是阴性的，但如果有cyclinD1 的话，做一下，可以把套细胞淋巴瘤除外。滤泡性淋巴瘤，我们总体来说是发生在成年人和老年人的，老年人更多一些，成年人也可以，年轻人也很少，对20岁以下的轻易不要诊断滤泡性淋巴瘤，很少很少，除非证据非常充分，形态学的证据、免疫表型的证据加起来，甚至有的时候要遗传学的证据，才能够诊断，否则，你不要轻易在20岁以下诊断滤泡性淋巴瘤。这个淋巴瘤是一个惰性淋巴瘤，典型的滤泡性淋巴瘤实际上是一个惰性淋巴瘤，当然，严格的分的话，是属于低级别的，这个滤泡性淋巴瘤是惰性的。高级别的滤泡性淋巴瘤(III级)，开始往弥漫大B细胞淋巴瘤转化了。这个淋巴瘤总体情况就是这样的，在这里面看到的细胞的本质是中心细胞和中心母细胞。好,下边我们看一看第68图。幻灯片68.JPG (68.04 KB)2009-2-23 18:44滤泡性淋巴瘤与预后相关的因素，为什么要提这个呢？这个也是与临床有关系