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帕金森病 Parkinson Disease 定义 帕金森病 Parkinson sDisease PD 又称震颤麻痹 Paralysisagitans 是一种由于脑内黑质纹状体通路多巴胺缺乏所致 临床表现以震颤 肌强直 运动减少和姿势异常为主要特征的锥体外系 慢性 进行性 变性性疾病 正常运动的中枢神经系统结构 1 锥体系 力量2 锥体外系 张力尾状核 壳核病变 GABA 氨基丁酸 减少 张力低 运动增多黑质 纹状体病变 DA 多巴胺 减少 张力高 运动减少3 前庭小脑系统 共济 中枢神经系统解剖 失状位与轴位 运动异常的分类 锥体外系 MovementDisorders 1 Akinetic rigidsyndromesPDWilson sdisease2 DyskinesiasDystonicsyndromesChorea tremor myoclonus tics 帕金森病 帕金森症 的分类 Parkinsonism 原发性 帕金森病 75 80 继发性 帕金森综合征 8 左右症状性 帕金森病叠加综合征 10 15 遗传变性性 一 原发性 帕金森病或震颤麻痹 1 按病程分型 良性型 恶性型2 按遗传分型 家族型 少年型3 按症状分型 震颤型 少动强直型 震颤或少动强直痴呆型 震颤或少动强直不伴痴呆型4 按受累肢体分型 半侧型 全身型中脑黑质细胞不明原因减少 二 继发性 又称帕金森综合征 1 感染 脑炎 慢病毒和艾滋病2 药物 利血平 吩噻嗪类 丁酰苯类 甲基多巴 氟桂利嗪类和抗抑郁类等3 毒物 MPTP CO CO2 锰 汞 甲醇 乙醇 氰化物等 4 血管性5 脑外伤 拳击6 脑肿瘤 特别是脑中线肿瘤7 中脑空洞症 交通性脑积水8 代谢性 甲状旁腺异常 甲状腺机能减退 基底节钙化 慢性肝脑变性其它疾病局限地影响基底神经节 三 症状性 又称帕金森病叠加综合征 1 进行性核上性麻痹2 Shy Drager综合征3 纹状体黑质变性4 关岛帕金森 痴呆 肌萎缩性侧索硬化复合征5 皮质纹状体脊髓变性 Jacob Creutzfeldt病 6 Alzheimer病 四 遗传变性性 1 常染色体显性路易体病2 Huntington病3 Wilson病4 Hallervorden Spatz病 苍白球色素退性变综合征 5 橄榄桥脑小脑萎缩 OPCA 和脊髓小脑黑质变性6 家族性基底节钙化7 家族性帕金森病综合征伴周围神经病变8 神经棘红细胞增多症 7 弥漫性Lewy体病8 Pick病9 侧萎缩症综合征10 皮质 齿状核 黑质变性11 正常脑压积水疾病影响到其它部位为主 同时累及到基底神经节 病理学特征 中脑黑质的正常与异常表现 帕金森病的病理生化改变 选择性黑质多巴胺神经元丧失 50 70 纹状体多巴胺含量显著减少 80 99 与临床症状的严重程度成正比 路易氏 Lewy 小体 含大量突触核蛋白 胶质细胞增生 进行性多巴胺神经元变性和死亡 帕金森病病理诊断标准1 黑质致密带色素神经元变性 脱失伴神经胶质细胞增生2 存在Lewy体 帕金森病 神经生化的不平衡 黑质生成的多巴胺耗竭神经递质乙酰胆碱相对增多乙酰胆碱与多巴胺之间的平衡被打破上述两种神经递质的失平衡造成运动功能的破坏 帕金森病 神经生化的失衡 多巴转运蛋白检查 流行病学特征 一 国外流行特点全世界人口中帕金森病患病率约0 1 0 5 二 我国PD流行特点患病率约为35 60 10万人口 65岁以上老年人帕金森病患病率约1 70岁以上高达5 8 病因学特征 一 年龄因素 年龄老化 1中老年较常见的中枢神经系统变性疾病 50岁以后发病率逐渐增高 2黑质细胞定量分析 细胞变性达60 多巴胺含量减低达80 即可出现帕金森病的临床表现 二 环境因素 环境毒素 1吸毒 1 甲基 4 苯基 1 2 3 6 四氢吡啶 MPTP 类毒素2环境污染 杀虫剂 除草剂 化肥含有MPTP 土壤中 壹豚酮 Rotentone 3工业 水源污染 空气清新剂 塑料树脂 胶 环氧聚合物树脂 油漆 汽油等等4作用在呼吸链的复合体 Complex 导致神经元死亡5不吸烟者PD发病率高6感染 病毒感染 但迄今未找到是哪种病毒 三 遗传因素 易感因素 1PD约有5 20 患者具有阳性家族遗传史2PD为常染色体不全显性遗传 其外显率为60 3PD为一个多因子遗传疾病意大利PD家系致病基因定位于第4号染色体q21 q23区域5PD患者有线粒体基因的突变 导致复合体活性下降6体内毒素代谢酶多态性造成个体对PD的遗传易感性差异7但是孪生子和种族研究结果不支持PD具有遗传性 四 内源性毒素 1脑内多巴胺自动氧化和氧化脱羧代谢过程2PD脑内黑质铁含量增加3解毒酶基因突变 使酶活性降低4氧自由基生成过多和清除酶活性下降 脂质过氧化反应 5产生氧自由基过氧化氢 6 羟多巴 丙二酰二醛 MDA 半西昆及西昆等有毒物质 神经细胞变性 坏死 小结 1 上述任何一种因素都不能全面解释PD的发病2 一种解释 随着年龄的衰老 部分携带有PD遗传易感基因者 在环境污染中接触有毒物质 最终导致PD发病 3 另一种解释 伴随年龄的老化 由于长期暴露于环境中有毒物质的侵害 使部分人群体内基因发生变异 最后发展成PD 所以帕金森病的发生和发展是年龄衰老 环境污染遗传易感性共同作用的结果 帕金森病的临床表现 一般特点1 多见于50 60岁之间 男性 女性2 临床前期可以持续10 15年 起病缓慢 逐渐加重3 气候影响运动障碍 晴天 好 阴 雨 寒冷 坏4 过度疲劳 应激 焦虑 抑郁及全身感染 加重症状5 早期症状震颤 占60 70 步行障碍 占12 肌强直 10 动作缓慢 10 震颤 静止性震颤 首发症状 占65 早期症状 先出现肢体远端 手或脚 多由一侧上肢开始 对侧上肢 下肢 下颌 口唇 头 搓丸样 动作 Pill rolling 4 6Hz s 静止时明显 随意运动时略有减轻或暂停 情绪紧张时加重 睡眠后消失 强直 僵直 最先出现颈前肌群受累 早期症状 累及四肢 躯干 颈及面部肌群 猿猴状 姿势 头前倾 躯干俯屈 双上肢屈曲 内收 拇指对掌 双下肢弯曲 铅管样强直 若伴有震颤者呈 齿轮样强直 产生机制 迄今未明 a交互抑制增强 b反馈抑制减弱 运动障碍 运动不能 akinesia 进行随意运动时 运动困难 运动减少 自发或自动的运动减少 而且运动幅度减少 运动徐缓 bradykinesia 随意运动执行缓慢 精细动作差 书写困难 小字征 Micrographia 生活不能自理 走路时 双上肢摆动差 早期症状 面具脸 Maskedface 面部表情少 不眨眼 瞬目少 凝视 言语障碍 语音低沉 言语不畅 吐字不清 难听懂 产生机制 苍白球传出障碍 随意运动的反射性姿势调节障碍 姿势反射障碍慌张步态 Festination 起步困难 小碎步越走越快 前冲步态 转弯困难 易摔倒 其它症状 植物神经功能症状 迷走神经背核受累 便秘 食欲减退和吞咽困难 皮脂腺及汗腺分泌增多 脱发和秃顶 性功能障碍 排尿障碍 尿失禁 尿频 排尿困难 感觉症状 占40 45 麻木 麻刺感 疼痛 隐痛 肌强直所致发凉或烧灼感嗅觉减退 占75 90 精神症状 焦虑或抑郁痴呆 占20 40 皮层下痴呆 记忆力障碍 智能障碍 视觉空间觉障碍 帕金森病的病程进展 没有左旋多巴 LD 治疗前 PD初发的5年内20 致残 随后5年内40 15年内使40 45 仍生存的患者致残 应用LD治疗PD后 生存期显著延长 甚至能与同龄正常人相当PD初发时使用LD治疗者会经历一段 蜜月期 疗效满意疾病进展和LD长期应用最终致运动并发症的发生 剂末现象 肌张力障碍 开 关 现象 异动症等 神经精神并发症及认知功能障碍是疾病后期的主要威胁 帕金森病的诊断及鉴别诊断 一临床诊断标准 ClinicalAssessment 原发性帕金森病的诊断标准 1 无明显诱因及病因2 具有震颤 强直 少动 必须具备 和姿势平衡障中的两项3 应用L dopa治疗有效 需要记住 英国帕金森病协会脑库诊断标准 第一步 帕金森病症状的诊断1 运动减少 主动肢体重复运动的速度和幅度减慢 2 具有下列三项中的一项1 强直2 静止性震颤 4 6Hz 3 姿势平衡不稳定 排除原发性视觉 前庭 小脑和本体感受器的病变 第二步 帕金森病排除标准1 具有反复脑卒中和帕金森病特点逐渐加重的病史2 具有反复脑损伤的病史3 具有明确脑炎的病史4 具有动眼危象5 对抗精神科药物治疗症状过度敏感6 受累亲属超过一人7 持续缓解8 一侧肢体受累持续3年以上 9 核上性眼肌麻痺10 具有小脑症状11 早期严重植物神经功能受累12 早期严重痴呆 伴有记忆 言语和失用障碍13 出现病理征14 脑CT检查证实有脑瘤或交通性脑积水的存在15 对L dopa治疗效果差16 曾接触过MPTP物质 第三步 支持PD诊断的证据 三项以上即可确诊 1 一侧发病2 存在静止性震颤3 进行性加重4 持续性 非对称形一侧肢体受累5 L dopa治疗效果良好 70 100 有效 6 L dopa诱导的多动症7 L dopa治疗有效持续5年以上8 临床病程达10年以上 功能成像检查 FunctionalImaging 一般影像学检查 CT MRI 无特异性 对鉴别诊断和排除某些疾病有帮助2 脑葡萄糖代谢功能检查3 同位素核素扫描 SPECT PET检查 帕金森病主要鉴别诊断 1 特发性震颤2 黑质纹状体变性 属多系统萎缩 3 进行性核上性麻痹4 LBD 路易体痴呆 5 其他强直少动综合征 帕金森病的治疗方法 突触间隙的多巴胺传递 帕金森病 神经生化的失衡 具体药物及使用方法 一 抗胆碱能药物1 适用范围多用于较年轻的患者 60岁 静止性震颤为主要的症状 对强直 少动 步态和姿势障碍无明显疗效 认知功能正常 具体药物及使用方法 2 作用机制确切的机制尚不清楚 一般认为基底节的神经递质中多巴胺和乙酰胆碱处于平衡状态 PD状态下出现不平衡 临床上胆碱能药物能加重PD症状 抗胆碱药物则减轻PD症状 支持这个观点 具体药物及使用方法 3 药物及用法安坦2mgbid tid苯甲托品0 5 2mgbid开马君5 10mgtid东莨菪碱0 2 0 4mgTid从小剂量逐渐增加剂量 具体药物及使用方法 4 副作用 1 中枢性记忆障碍 精神错乱 幻觉 镇静和焦虑异动症 口面部更易发生 2 周围性口干 视力模糊 青光眼慎用 便秘 恶心 尿储留 前列腺肥大者慎用 出汗障碍 心动过缓 具体药物及使用方法 二 金刚烷胺1 可能的机制增加多巴胺释放抑制突触间多巴胺再摄取直接作用于DR抗胆碱作用 具体药物及使用方法 2 适应症对少动和强直的疗效比抗胆碱药强 对震颤的疗效比抗胆碱药弱单药治疗或与LD合用均有疗效既往认为疗效持续6周 6个月 现有人认为疗效可持续更长时间 具体药物及使用方法 3 给药方法100 200mg qd tid 以100mg d起始 逐渐加量超过上述剂量无更大的改善 且有增加副作用的可能肾功能损害者应减少剂量 具体药物及使用方法 4 副作用 1 中枢性精神错乱 幻觉 失眠 恶梦 2 周围性斑 踝部水肿 口干 视觉模糊 具体药物及使用方法 三 神经保护剂1 selegiline 思吉宁 公认的保护剂 MAO BI 单剂5mgBid 早 中 LD辅剂5mgQd 老年人 2 已证明VitE无保护作用 没有一种抗氧化剂 生物能量剂 抗谷氨酸药 抗炎药证明临床有效 测试中的神经保护剂 多巴胺激动剂 力如太 辅酶Q103 Rasagiline 另一个MAO BI 具体药物及使用方法 多巴胺及相关制剂 一 多巴胺受体激动剂1 概论 过去的10年里 倾向于开始用激动剂治疗 在疗效减退时再加上LD 与LD相比 减少了运动并发症 在早期病人中 抗帕金森作用优于安慰剂 早期病人中 抗帕金森病作用与LD相仿 目前使用最多且最有效的PD治疗药物 具体药物及使用方法 多巴胺及相关制剂 2 作用机制与疗效多巴胺激动剂 能够直接刺激多巴胺受体的一类药物 其分子结构可能部分与多巴胺相似 最初作为LD的辅助用药用于晚期出现运动并发症的患者 多巴胺激动剂单药治疗疗效可持续数年加上LD后临床改善与单用LD相仿 但减少了运动并发症 是公认的神经保护剂目前推荐在临床诊为PD后首先使用激动剂 3 国内常用的多巴胺激动剂 多巴胺及相关制剂 具体药物及使用方法 多巴胺及相关制剂 4 非麦角类D2和D3受体激动剂临床研究显示 疗效肯定 但略低于LD 在早期PD患者中疗效与LD相当50 的对Ropinirole单药治疗有满意疗效的PD患者疗效可持续3年以上 30 可持续5年以上 具体药物及使用方法 多巴胺及相关制剂 二 左旋多巴1 六十年代后期左旋多巴引入PD的治疗 成为最有效的治疗药物 大大改善症状 延长患者寿命 降低死亡率2 左旋多巴副作用 神经精神方面 运动波动 剂末现象 开关现象 异动症 神经精神并发症 主要在于左旋多巴用量过大 疗程过长 具体药物及使用方法 多巴胺及相关制剂 3 具体使用方法 常与周围性多巴脱羧酶抑制剂合用 1 美国LD 卡比多巴 sinemet标准片 水溶片 控释片 息宁 2 欧洲LD 苄丝肼 美多巴标准片 水溶片 HBS饭前饭后1小时 运动并发症的对策 减少多巴用量 改用控释片 加用长半衰期的激动剂加用COMTI