抗胰蛋白酶缺乏症.pdf

file C html 呼吸科 抗胰蛋白酶缺乏症 html 疾病名 抗胰蛋白酶缺乏症 英文名 antitrypsin deficiency 缩写 别名 抗胰蛋白酶不足 抗胰蛋白酶缺乏 ICD号 J98 8 分类 呼吸科 概述 自1963年以来Laurell与Eriksson发现 1 抗胰蛋白酶 1 antitypsin 简称 1 AT 缺乏与肺气肿有密切关系 认为 1 AT缺乏是家族性肺气肿 的主要原因 1 AT的缺乏与婴幼儿肝硬化 肝癌的发病均有密切关系 流行病学 目前尚无资料 病因 1 AT的含量是由1组常染色体等位基因的不同类型所决定的 其 基因座命名为Pi 在遗传过程中 由两个M型等位基因组成的纯合子 PiMM为正常的表现型 PiMM是最常见的正常功能基因型 PiZZ是 1 AT严重缺失的等位基因 纯合子为ZZ 血清中 1 AT含量是正常人的 15 20 这种人常发生阻塞性肺气肿及幼年型肝硬化 PiS等位基因的 纯合子SS个体血清中 1 AT含量缺乏的占正常人的60 这种人亦有患肺 气肿的倾向 此外其他表现型如MZ SZ等杂合子也有 1 AT缺乏 其中 有人发生肺气肿和肝硬化 发病机制 1 1 AT的正常代谢 1 AT是由肝细胞分泌的糖蛋白 分子量为45000 56000万 52Kda 1 AT释放入血浆后构成 1 AT球蛋白的主要成分 正常人 PiMM型 血浆中 1 AT浓度为1 3mg ml 不同Pi型个体浓度有所差 file C html 呼吸科 抗胰蛋白酶缺乏症 html 第 1 5 页 2008 4 27 16 10 08 CDD CDD CDD CDD file C html 呼吸科 抗胰蛋白酶缺乏症 html 异 1 AT是人类血浆中最主要的一种蛋白酶抑制剂 protease inhibitor 简 称PI 它能与多种丝氨酸蛋白酶结合形成复合体 包括弹性蛋白酶 胰 蛋白酶 糜蛋白酶 凝血酶及细菌蛋白酶 其重要的作用在于抑制中性粒 细胞的弹性蛋白酶 弹性蛋白酶可作用于肺泡壁的弹性蛋白及其组织的结 构蛋白而造成组织损害 因而 1 AT的主要生理功能是保护下呼吸道及其 他组织免受弹性蛋白酶的损伤 2 遗传学 1 AT的含量是由1组常染色体等位基因的不同类型所决定 的 其基因座命名为Pi 用区带电泳技术方法发现人群血清中有70余种泳 动速度不同的 1 AT带 等位基因按电泳迁移速度的快慢用英文字母排列 如下 B E F G I L M N P O R S V W X Z 经国 际会议命名PiM PiS Piz等 1 AT的变异型和亚型 组成1个蛋白酶抑制 物遗传表型系统 在遗传过程中 由两个M型等位基因组成的纯合子 PiMM为正常的表现型 PiMM是最常见的正常功能基因型 PiZZ是 1 AT严重缺失的等位基因 纯合子为ZZ 血清中 1 AT含量是正常人的 15 20 这种人常发生阻塞性肺气肿及幼年型肝硬化 PiS等位基因的 纯合子SS个体血清中 1 AT含量缺乏的占正常人的60 这种人亦有患肺 气肿的倾向 此外其他表现型如MZ SZ等杂合子也有 1 AT缺乏 其中 有人发生肺气肿和肝硬化 目前认为PiZZ型主要见于高加索人群 PiSZ PiSS等型主要见于南欧人群 我国研究测定未发现PiZZ型 仅有少数杂合 子表现型 故认为遗传性 1 AT缺乏所致肺气肿在我国人中不像欧洲人那 样重要 杂合子表现型的临床意义有待进一步研究 file C html 呼吸科 抗胰蛋白酶缺乏症 html 第 2 5 页 2008 4 27 16 10 08 CDD CDD CDD CDD file C html 呼吸科 抗胰蛋白酶缺乏症 html 3 病理生理机制 正常情况下体内蛋白酶与抗蛋白酶呈平衡状态 1 AT 缺乏症中弹性蛋白酶和抗蛋白酶平衡失调 蛋白酶的活性超过蛋白酶抑制 过程时 弹性蛋白酶对肺泡结构造成持续损伤 肺组织销蚀 肺泡间隔破 坏 气腔持久性扩大 临床上表现为肺气肿特征 由于肺泡壁的消失 小 气道在呼气时失去支架而陷闭 引起肺功能的损害 这主要是损伤了肺泡 结缔组织中的弹力纤维而致肺气肿 1 AT缺乏症是由于肝细胞中合成的 1 AT不能分泌到血浆 而贮积形 成包涵体 引起不分泌的原因与Z型蛋白酶聚集有关 其中某些人有发生 肝硬化的风险 通过对肝细胞中包涵体分析发现碳水化合物的结构不正 常 缺少末端N 乙酰唾液酸残基 而含有多个甘露糖的核心 是一个加 工不完全的糖蛋白 临床表现 高加索人群中 约1 2 的肺气肿患者伴有 1 AT缺乏 80 90 的PiZZ型个体有全小叶型肺气肿 其临床特点是 发病年龄 早 呼吸道症状出现于30 40岁 早期症状为活动后呼吸困难 多有咳嗽 和反复呼吸道感染 体检见病人有过度消瘦 呼吸音低 胸片示横膈低 平 肺过度充气 外周血管减少 尤其是以肺小叶明显 肺功能提示严重 肺气肿 肺总量受限 弥散量减低 血气分析检查提示 早期有轻至中度 低氧血症 而无高碳酸血症 晚期患者低氧血症加重伴有高碳酸血症 心 电图示右心室肥厚 可伴右束支传导阻滞 并发症 并发高碳酸血症和呼吸衰竭 实验室检查 血清蛋白电泳 醋酸纤维电泳 放射免疫扩散法和电泳免疫 分析等免疫分析 还可测血清胰蛋白酶抑制活性 其他辅助检查 肺残气量 肺总量比值增加 呼气受限 弥散量降低 肺 顺应性增加 file C html 呼吸科 抗胰蛋白酶缺乏症 html 第 3 5 页 2008 4 27 16 10 08 CDD CDD CDD CDD file C html 呼吸科 抗胰蛋白酶缺乏症 html 诊断 临床表现结合病史可作出肺气肿的诊断 在高加索人群中凡是肺气 肿患者均应除 1 AT缺乏症的可能性 可经血清蛋白电泳 醋酸纤维电 泳 放射免疫扩散法和电泳免疫分析等免疫分析 还可测血清胰蛋白酶抑 制活性 进一步作定型检查可帮助确诊 1 AT缺乏症 鉴别诊断 应与慢性阻塞性肺气肿和肺源性心脏病相鉴别 治疗 1 人工合成的类固醇类药物 达那唑 炔羟雄唑 danazol 治疗 能使肝细胞 分泌的 1 AT增加 血浆中的 1 AT浓度增加 因此类药物为人工合成 的类固醇类药物 无雄激素功能 能有效防止肺和肝的损伤 但可有肝转 氨酶升高的副作用 2 补充治疗法 输入适量的 1 AT 使弹性蛋白酶与蛋白酶抑制剂之间达 到平衡 一般输入正常人血浆或血浆制品可补充 1 AT 近年来应用 DNA技术 在大肠杆菌和酵母中产生大分子 1 AT用于治疗 1 AT缺乏 症 3 人工合成抗蛋白酶制剂的应用 人工合成的碱化剂如氨甲基酮肽 酰化 剂如重氨肽类和单肽类均用于 1 AT缺乏者和慢性支气管炎合并肺气肿 者 但他们的毒性及致癌作用尚不清楚 仍在研究中 一种新型肽类硼酸 AAPb在动物试验中能有效地使整个肺脏不受弹性蛋白酶的损害 这些试 验性治疗对因 1 AT缺乏致肺气肿的防治提供新途径 预后 吸烟对发病年龄及病程影响很大 不吸烟患者中98 的女性 65 的男性能活至55岁 而吸烟患者中仅30 女性 18 男性能活至同样年 龄 预防 目前尚无资料 file C html 呼吸科 抗胰蛋