第十二章 药物制剂的稳定性.pdf

1 第十二章第十二章第十二章第十二章 药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性 赵春顺赵春顺赵春顺赵春顺 Zhaocs Zhaocs 3994311839943118 中山大学药学院药剂室中山大学药学院药剂室中山大学药学院药剂室中山大学药学院药剂室 20082008年年年年1010月月月月 SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 2 2 影响药物制剂稳定性的因素和稳定化方法 影响药物制剂稳定性的因素和稳定化方法 影响药物制剂稳定性的因素和稳定化方法 影响药物制剂稳定性的因素和稳定化方法 影响因素试验 加速试验和长期试验方法和要求 影响因素试验 加速试验和长期试验方法和要求 影响因素试验 加速试验和长期试验方法和要求 影响因素试验 加速试验和长期试验方法和要求 经典恒温加速法原理 方法及有效期预测 经典恒温加速法原理 方法及有效期预测 经典恒温加速法原理 方法及有效期预测 经典恒温加速法原理 方法及有效期预测 研究药物制剂稳定性的意义和任务 研究药物制剂稳定性的意义和任务 研究药物制剂稳定性的意义和任务 研究药物制剂稳定性的意义和任务 温度对反应速率的影响与药物稳定性预测 温度对反应速率的影响与药物稳定性预测 温度对反应速率的影响与药物稳定性预测 温度对反应速率的影响与药物稳定性预测 制剂中药物化学降解的主要途径 制剂中药物化学降解的主要途径 制剂中药物化学降解的主要途径 制剂中药物化学降解的主要途径 稳定性重点考查项目 稳定性重点考查项目 稳定性重点考查项目 稳定性重点考查项目 新药研发过程中药物稳定性的研究方法及要求 新药研发过程中药物稳定性的研究方法及要求 新药研发过程中药物稳定性的研究方法及要求 新药研发过程中药物稳定性的研究方法及要求 主主主主 要要要要 内内内内 容容容容 SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 3 3 Drug StabilityDrug Stability Principles and PracticesPrinciples and Practices third third editonediton Marcel Dekker Inc New York 2000Marcel Dekker Inc New York 2000 Jens T Jens T CarstensenCarstensen C T Rhodes C T Rhodes 参参参参 考考考考 书书书书 目目目目 物理药学物理药学物理药学物理药学 北京医科大学协合医科大学出版社 北京医科大学协合医科大学出版社 北京医科大学协合医科大学出版社 北京医科大学协合医科大学出版社 19931993 殷恭宽殷恭宽殷恭宽殷恭宽 Pharmaceutics Pharmaceutics the Science of Dosage Form Design the Science of Dosage Form Design Second Edition Second Edition Churchill Livingstone 1998 M E Aulton SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 4 4 第十二章第十二章第十二章第十二章 药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性 概述概述概述概述 制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径 影响药物制剂稳定性的因素及影响药物制剂稳定性的因素及影响药物制剂稳定性的因素及影响药物制剂稳定性的因素及 稳定化方法稳定化方法稳定化方法稳定化方法 药物制剂稳定性实验方法药物制剂稳定性实验方法药物制剂稳定性实验方法药物制剂稳定性实验方法 SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 5 5 概述概述概述概述 药物制剂的基本要求 药物制剂的基本要求 药物不稳定药物不稳定药物不稳定药物不稳定药效降低药效降低药效降低药效降低 不安全不安全不安全不安全 安全 有效 稳定安全 有效 稳定安全 有效 稳定安全 有效 稳定 质量可控 顺应性质量可控 顺应性质量可控 顺应性质量可控 顺应性 硝苯地平硝苯地平 青霉素青霉素 SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 6 6 概述概述概述概述 药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性包括生产过程 流通过 程 使用过程及投药后使用的稳定性 包括生产过程 流通过 程 使用过程及投药后使用的稳定性 USP 稳定性是在规定的期限内稳定性是在规定的期限内 即有 效期 即有 效期 通过贮藏与使用将药品与制剂保持 在同生产时相同的质量与特性的程度 通过贮藏与使用将药品与制剂保持 在同生产时相同的质量与特性的程度 2 SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 7 7 研究药物制剂稳定性的目的研究药物制剂稳定性的目的研究药物制剂稳定性的目的研究药物制剂稳定性的目的 目的 目的 提高产品的内在质量 内容 考察环境因素和处方因素对药物稳定 性的影响 方法 提高产品的内在质量 内容 考察环境因素和处方因素对药物稳定 性的影响 方法 考察药物或制剂在温度 湿度 光线的影 响下随时间变化的规律 为药品的生产 包装 贮存 运输条件提供科学依据 同 时通过试验建立药品的有效期 考察药物或制剂在温度 湿度 光线的影 响下随时间变化的规律 为药品的生产 包装 贮存 运输条件提供科学依据 同 时通过试验建立药品的有效期 概述概述概述概述 SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 8 8 药物制剂稳定性的项目与标准药物制剂稳定性的项目与标准 毒性不增大毒性不增大毒性不增大毒性不增大毒性的稳定性毒性的稳定性毒性的稳定性毒性的稳定性 保持疗效无变化保持疗效无变化保持疗效无变化保持疗效无变化疗效稳定性疗效稳定性疗效稳定性疗效稳定性 保持无菌状态 添加的辅料在规定范保持无菌状态 添加的辅料在规定范保持无菌状态 添加的辅料在规定范保持无菌状态 添加的辅料在规定范 围内有效存在围内有效存在围内有效存在围内有效存在 生物学稳定性生物学稳定性生物学稳定性生物学稳定性 外观 味 均匀性 溶出度 分散性外观 味 均匀性 溶出度 分散性外观 味 均匀性 溶出度 分散性外观 味 均匀性 溶出度 分散性 等均无物理性质的变化 等均无物理性质的变化 等均无物理性质的变化 等均无物理性质的变化 物理稳定性物理稳定性物理稳定性物理稳定性 制剂中全部主药 在所规定范围内 制剂中全部主药 在所规定范围内 制剂中全部主药 在所规定范围内 制剂中全部主药 在所规定范围内 其化学特性不变 效价不变 其化学特性不变 效价不变 其化学特性不变 效价不变 其化学特性不变 效价不变 化学稳定性化学稳定性化学稳定性化学稳定性 对制剂的要求对制剂的要求对制剂的要求对制剂的要求稳定性种类稳定性种类稳定性种类稳定性种类 SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 9 9 第十二章第十二章第十二章第十二章 药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性 概述概述概述概述 制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径 影响药物制剂稳定性的因素及影响药物制剂稳定性的因素及影响药物制剂稳定性的因素及影响药物制剂稳定性的因素及 稳定化方法稳定化方法稳定化方法稳定化方法 药物制剂稳定性实验方法药物制剂稳定性实验方法药物制剂稳定性实验方法药物制剂稳定性实验方法 SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 1010 一 水解 一 水解 一 水解 一 水解 二 氧化 二 氧化 二 氧化 二 氧化 三 其他 三 其他 三 其他 三 其他 如异构化 聚合 脱羧等如异构化 聚合 脱羧等如异构化 聚合 脱羧等如异构化 聚合 脱羧等 制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径 SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 1111 一 水解反应 一 水解反应 一 水解反应 一 水解反应 1 1 酯类药物酯类药物酯类药物酯类药物 2 酰胺类药物酰胺类药物 3 其他其他 制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径 SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 1212 1 1 酯类药物的水解酯类药物的水解酯类药物的水解酯类药物的水解 O2NCOC2H5 O COC2H5 O H3CCOC2H5 O H2NCOC2H5 O D D C C B B A A 0 0290 029 NHNH 2 2 0 4030 403 CHCH 3 3 1 1 HH 85 185 1 NONO 2 2 k k R R 60 60 丙酮碱性水溶液丙酮碱性水溶液丙酮碱性水溶液丙酮碱性水溶液 25 25 A A B B C C D D 制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径 3 SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 1313 1 1 酯类药物的水解酯类药物的水解酯类药物的水解酯类药物的水解 OCH3 O OHO H2O OH OHO CH3COOH 吸电子效应吸电子效应吸电子效应吸电子效应 邻助作用邻助作用邻助作用邻助作用 制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径 SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 1414 1 1 酯类药物的水解酯类药物的水解酯类药物的水解酯类药物的水解 O C CCH3 O O OH O C CCH3 O O O O C CCH3 O O O O C O OCOCH3 O COH O CH3COOH OH CO O A A B B C C D D E E F F 制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径 SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 1515 1 1 酯类药物的水解酯类药物的水解酯类药物的水解酯类药物的水解 提高稳定性方法 提高稳定性方法 提高稳定性方法 提高稳定性方法 OCH3 O OHO 例 例 例 例 乙酰水杨酸乙酰水杨酸乙酰水杨酸乙酰水杨酸 异丁酰水杨酸异丁酰水杨酸异丁酰水杨酸异丁酰水杨酸 1 1 乙基丁酰水杨酸乙基丁酰水杨酸乙基丁酰水杨酸乙基丁酰水杨酸 制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径 引入大体积基团引入大体积基团引入大体积基团引入大体积基团 100100 1010 1 1 SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 1616 1 1 酯类药物的水解酯类药物的水解酯类药物的水解酯类药物的水解 H2N O N CH3 CH3 O HCl H2N OH O H2N 氧化成氧化成氧化成氧化成 有色物有色物有色物有色物 制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径 盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因 SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 1717 1 1 酯类药物的水解酯类药物的水解酯类药物的水解酯类药物的水解 乙酰水杨酸 盐酸普鲁卡因 氯化乙酰胆碱 盐酸可卡因 硫酸阿托品 乙酰水杨酸 盐酸普鲁卡因 氯化乙酰胆碱 盐酸可卡因 硫酸阿托品 酯类水解 常使溶液酯类水解 常使溶液pH值下降值下降 制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径 SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 1818 2 酰胺类药物的水解酰胺类药物的水解 N N S O O H ONa O CH3 CH3 青霉素青霉素 增大空间位阻效应 制成固体剂型 增大空间位阻效应 制成固体剂型 稳定化措施 稳定化措施 O N N S O O H OK O CH3 CH3 H N N S OH CH3 NH2 O O O H 制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径 4 SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 1919 2 酰胺类药物的水解酰胺类药物的水解 氯霉素氯霉素 O2NCCCH2OH HNHCOCHCl2 HOH 在在pH2 8范围内较稳定范围内较稳定 制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径 SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 2020 3 其他类药物的水解其他类药物的水解 1 卤烃类药物氯洁霉素 哈拉宗等卤烃类药物氯洁霉素 哈拉宗等 2 具有甙键及类似结构的药物 庆大霉素具有甙键及类似结构的药物 庆大霉素 阿糖胞苷阿糖胞苷 3 具有缩胺类结构的药物碘解磷定具有缩胺类结构的药物碘解磷定 制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径 SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 2121 二 氧化 二 氧化 二 氧化 二 氧化 1 1 酚类药物酚类药物酚类药物酚类药物 含有酚羟基的药物 苯酚 吗啡 对乙酰氨基酚含有酚羟基的药物 苯酚 吗啡 对乙酰氨基酚含有酚羟基的药物 苯酚 吗啡 对乙酰氨基酚含有酚羟基的药物 苯酚 吗啡 对乙酰氨基酚 2 烯醇类 维生素 烯醇类 维生素C 3 其他类药物 胺类药物 醇类药物 醛类药物 烃类药物 其他类药物 胺类药物 醇类药物 醛类药物 烃类药物 制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径 SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 2222 2 烯醇类 维生素 烯醇类 维生素C HOCCOH CH CHC OH O O CH2OH OCCO CH CHC OH O O CH2OH 2H 2H H2O COOH C C C C CH2OH H O O OH HOH COOH COOH COOH C C CH2OH HOH HOH 抗坏血酸去氢抗坏血酸 2 3二酮古罗糖酸草酸L 丁糖酸 制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径 SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 2323 二 氧化 二 氧化 二 氧化 二 氧化 1 1 酚类药物酚类药物酚类药物酚类药物 含有酚羟基的药物 苯酚 吗啡 对乙酰氨基酚含有酚羟基的药物 苯酚 吗啡 对乙酰氨基酚含有酚羟基的药物 苯酚 吗啡 对乙酰氨基酚含有酚羟基的药物 苯酚 吗啡 对乙酰氨基酚 2 烯醇类 维生素 烯醇类 维生素C 3 其他类药物 胺类药物 醇类药物 醛类药物 烃类药物 其他类药物 胺类药物 醇类药物 醛类药物 烃类药物 制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径 SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 2424 二 氧化 二 氧化 二 氧化 氧化后现象 二 氧化 氧化后现象 颜色加深 变色 形成沉淀 产生不良气味 颜色加深 变色 形成沉淀 产生不良气味 影响氧化因素 影响氧化因素 光线 氧 金属离子 光线 氧 金属离子 制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径 5 SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 2525 制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径 三 其他反应 三 其他反应 三 其他反应 三 其他反应 异构化异构化异构化异构化 IsomerizationIsomerization 光学异构化 分外消旋和差向异构作用 光学异构化 分外消旋和差向异构作用 光学异构化 分外消旋和差向异构作用 光学异构化 分外消旋和差向异构作用 如四环素如四环素如四环素如四环素 酸性条件下酸性条件下酸性条件下酸性条件下4 4 4 4位差向异构化 活性降低 位差向异构化 活性降低 位差向异构化 活性降低 位差向异构化 活性降低 几何异构化几何异构化几何异构化几何异构化 如维生素如维生素如维生素如维生素A A A A 聚合聚合聚合聚合 Polymerization Polymerization 氨苄西林氨苄西林氨苄西林氨苄西林 脱羧脱羧脱羧脱羧 DecarboxylationDecarboxylation 对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠 光解光解光解光解 PhotodegradationPhotodegradation 硝苯地平硝苯地平硝苯地平硝苯地平 OH CH3HO H OOHO OH H NH2 N H3C OH CH3 O SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 2626 三 其他反应 三 其他反应 三 其他反应 三 其他反应 异构化异构化异构化异构化 IsomerizationIsomerization 光学异构化 分外消旋和差向异构作用 光学异构化 分外消旋和差向异构作用 光学异构化 分外消旋和差向异构作用 光学异构化 分外消旋和差向异构作用 如四环素 如四环素 如四环素 如四环素 几何异构化几何异构化几何异构化几何异构化 如维生素如维生素如维生素如维生素A A A A的活性形式是全反式 顺式异构体活性降低 的活性形式是全反式 顺式异构体活性降低 的活性形式是全反式 顺式异构体活性降低 的活性形式是全反式 顺式异构体活性降低 聚合聚合聚合聚合 Polymerization Polymerization 氨苄西林氨苄西林氨苄西林氨苄西林 脱羧脱羧脱羧脱羧 DecarboxylationDecarboxylation 对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠 光解光解光解光解 PhotodegradationPhotodegradation 硝苯地平硝苯地平硝苯地平硝苯地平 CH3 CH3 CH3H3C OH CH3 制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径 SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 2727 三 其他反应 三 其他反应 三 其他反应 三 其他反应 异构化异构化异构化异构化 IsomerizationIsomerization 光学异构化 分外消旋和差向异构作用 光学异构化 分外消旋和差向异构作用 光学异构化 分外消旋和差向异构作用 光学异构化 分外消旋和差向异构作用 如四环素 如四环素 如四环素 如四环素 几何异构化几何异构化几何异构化几何异构化 如维生素如维生素如维生素如维生素A A A A 聚合聚合聚合聚合 Polymerization Polymerization 氨苄西林氨苄西林氨苄西林氨苄西林胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素 脱羧脱羧脱羧脱羧 DecarboxylationDecarboxylation 对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠 光解光解光解光解 PhotodegradationPhotodegradation 硝苯地平硝苯地平硝苯地平硝苯地平 N O NH CH3 CH3 S COOH H NH2 H O 制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径 SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 2828 三 其他反应 三 其他反应 三 其他反应 三 其他反应 异构化异构化异构化异构化 IsomerizationIsomerization 光学异构化 分外消旋和差向异构作用 光学异构化 分外消旋和差向异构作用 光学异构化 分外消旋和差向异构作用 光学异构化 分外消旋和差向异构作用 如四环素如四环素如四环素如四环素 酸性条件下酸性条件下酸性条件下酸性条件下4 4 4 4位差向异构化 活性降低 位差向异构化 活性降低 位差向异构化 活性降低 位差向异构化 活性降低 几何异构化几何异构化几何异构化几何异构化 如维生素如维生素如维生素如维生素A A A A的活性形式是全反式 若在的活性形式是全反式 若在的活性形式是全反式 若在的活性形式是全反式 若在2 2 2 2 6 6 6 6位形成位形成位形成位形成 顺式异构体 活性降低 顺式异构体 活性降低 顺式异构体 活性降低 顺式异构体 活性降低 聚合聚合聚合聚合 Polymerization Polymerization 氨苄西林氨苄西林氨苄西林氨苄西林胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素 脱羧脱羧脱羧脱羧 DecarboxylationDecarboxylation 对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠 光解光解光解光解 PhotodegradationPhotodegradation 硝苯地平硝苯地平硝苯地平硝苯地平 COOH NH2 OH NH2 OH O2 OO H2N HO NH2 OH OO HO HO OH OH 制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径 SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 2929 三 其他反应 三 其他反应 三 其他反应 三 其他反应 异构化异构化异构化异构化 IsomerizationIsomerization 光学异构化 分外消旋和差向异构作用 光学异构化 分外消旋和差向异构作用 光学异构化 分外消旋和差向异构作用 光学异构化 分外消旋和差向异构作用 如四环素如四环素如四环素如四环素 酸性条件下酸性条件下酸性条件下酸性条件下4 4 4 4位差向异构化 活性降低 位差向异构化 活性降低 位差向异构化 活性降低 位差向异构化 活性降低 几何异构化几何异构化几何异构化几何异构化 如维生素如维生素如维生素如维生素A A A A的活性形式是全反式 若在的活性形式是全反式 若在的活性形式是全反式 若在的活性形式是全反式 若在2 2 2 2 6 6 6 6位形成位形成位形成位形成 顺式异构体 活性降低 顺式异构体 活性降低 顺式异构体 活性降低 顺式异构体 活性降低 聚合聚合聚合聚合 Polymerization Polymerization 氨苄西林氨苄西林氨苄西林氨苄西林胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素 脱羧脱羧脱羧脱羧 DecarboxylationDecarboxylation 对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠 光解光解光解光解 PhotodegradationPhotodegradation 硝苯地平硝苯地平硝苯地平硝苯地平 制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径 SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 3030 第十二章第十二章第十二章第十二章 药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性 概述概述概述概述 制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径 影响药物制剂稳定性的因素及影响药物制剂稳定性的因素及影响药物制剂稳定性的因素及影响药物制剂稳定性的因素及 稳定化方法稳定化方法稳定化方法稳定化方法 药物制剂稳定性实验方法药物制剂稳定性实验方法药物制剂稳定性实验方法药物制剂稳定性实验方法 6 SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 3131 一 处方因素 一 处方因素 一 处方因素 一 处方因素 1 1 pHpH值值值值 2 2 广义酸碱催化广义酸碱催化广义酸碱催化广义酸碱催化 3 3 溶剂溶剂溶剂溶剂 4 4 离子强度离子强度离子强度离子强度 5 5 表面活性剂表面活性剂表面活性剂表面活性剂 6 6 辅料辅料辅料辅料 1 1 温度温度温度温度 2 2 光线光线光线光线 3 3 空气 氧 空气 氧 空气 氧 空气 氧 4 4 金属离子金属离子金属离子金属离子 5 5 湿度和水分湿度和水分湿度和水分湿度和水分 6 6 包装材料包装材料包装材料包装材料 二 外界因素 二 外界因素 二 外界因素 二 外界因素 影响稳定性的因素及稳定化方法影响稳定性的因素及稳定化方法影响稳定性的因素及稳定化方法影响稳定性的因素及稳定化方法 SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 3232 一 处方因素 一 处方因素 一 处方因素 一 处方因素 制剂处方是制剂稳定与否的关键 制剂处方是制剂稳定与否的关键 制剂处方是制剂稳定与否的关键 制剂处方是制剂稳定与否的关键 1 pH值的影响值的影响 专属酸碱催化 专属酸碱催化 specific acid base catalysis 降解速度主要由 降解速度主要由pH值决定 广义酸碱催化 值决定 广义酸碱催化 general acid base catalysis SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 3333 pHpH对速度常数的影响表达式 对速度常数的影响表达式 对速度常数的影响表达式 对速度常数的影响表达式 0 HOH kkkHkOH 当当pH较低时 主要为酸催化 则有较低时 主要为酸催化 则有 H kkH lglg H kkpH 当当pH较高时 主要为碱催化 则有较高时 主要为碱催化 则有 lglglg w OH kkkpH 1 pH1 pH值的影响值的影响值的影响值的影响 SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 3434 当当pH较低时较低时 lglg H kkpH 当当pH较高时较高时 lglglg w OH kkkpH SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 3535 pHpHm m pHpH 速度图速度图速度图速度图 SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 3636 pH lgk s 1 0 4 12 2 4 8 120 2 4 6 146 7 9 10 130 2 4 6 8 10 1214 阿托品水解阿司匹林水解氯氮卓水解巴比妥水解氢氯噻嗪水解阿托品水解阿司匹林水解氯氮卓水解巴比妥水解氢氯噻嗪水解 40 C25 C79 5 C80 C60 C 溶液溶液pH值对药物水解速率的影响有各种类型 值对药物水解速率的影响有各种类型 7 SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 3737 溶液型溶液型溶液型溶液型制剂的处方设计 制剂的处方设计 制剂的处方设计 制剂的处方设计 首先确定最稳定的首先确定最稳定的首先确定最稳定的首先确定最稳定的pHpH值值值值 11 lg 22 OH mw H k pHpK K 实验方法 实验方法 配制一系列不同配制一系列不同pH值的溶液 进行高温加速实验 值的溶液 进行高温加速实验 求得各求得各pH条件下的速度常数 条件下的速度常数 k 作作 lgk pH图 可得图 可得pHm 高温 室温可通用 高温 室温可通用 注意 注意 处方中其它成分固定 调节 处方中其它成分固定 调节pH值要同时考虑药物的值要同时考虑药物的稳定性 溶解度稳定性 溶解度和和药效药效 解决措施解决措施 SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 3838 2 2 广义酸碱催化的影响广义酸碱催化的影响广义酸碱催化的影响广义酸碱催化的影响 例 例 处方设计时 为使药物的处方设计时 为使药物的pH稳定 常使用缓冲对 稳定 常使用缓冲对 HAc NaAc NaH2PO4 枸橼酸盐 硼酸盐等 问题 有时会催化药物的水解 枸橼酸盐 硼酸盐等 问题 有时会催化药物的水解 醋酸盐 枸橼酸盐催化醋酸盐 枸橼酸盐催化氯霉素氯霉素水解 水解 HPO42 对对青霉素青霉素G有催化作用 有催化作用 设计制剂处方时 尽可能选择设计制剂处方时 尽可能选择低浓度 或没有催化作用的缓冲系统 低浓度 或没有催化作用的缓冲系统 如何判断缓冲系统是否具有广义酸碱催化 如何判断缓冲系统是否具有广义酸碱催化 解决措施解决措施 SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 3939 对于易水解的药物 有时采用非水溶剂对于易水解的药物 有时采用非水溶剂对于易水解的药物 有时采用非水溶剂对于易水解的药物 有时采用非水溶剂 3 3 溶剂的影响溶剂的影响溶剂的影响溶剂的影响 例 例 例 例 苯巴比妥钠注射液苯巴比妥钠注射液苯巴比妥钠注射液苯巴比妥钠注射液 60 60 丙二醇 丙二醇 丙二醇 丙二醇 地西泮注射液地西泮注射液地西泮注射液地西泮注射液 乙醇 乙醇 乙醇 乙醇 乙醇乙醇乙醇乙醇 丙二醇丙二醇丙二醇丙二醇 甘油甘油甘油甘油 SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 4040 非水溶剂对易水解药物的影响非水溶剂对易水解药物的影响非水溶剂对易水解药物的影响非水溶剂对易水解药物的影响 3 3 溶剂的影响溶剂的影响溶剂的影响溶剂的影响 lglg AB k Z Z kk 溶剂介电常数溶剂介电常数溶剂介电常数溶剂介电常数 对药物稳定性的影响对药物稳定性的影响对药物稳定性的影响对药物稳定性的影响 Z ZA A Z Z B B 离子或药物所带的电荷 离子或药物所带的电荷 离子或药物所带的电荷 离子或药物所带的电荷 适于离子与带电荷药物之间的反应 适于离子与带电荷药物之间的反应 适于离子与带电荷药物之间的反应 适于离子与带电荷药物之间的反应 SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 4141 非水溶剂对易水解药物的影响非水溶剂对易水解药物的影响非水溶剂对易水解药物的影响非水溶剂对易水解药物的影响 3 3 溶剂的影响溶剂的影响溶剂的影响溶剂的影响 lglg AB k Z Z kk 溶剂介电常数溶剂介电常数溶剂介电常数溶剂介电常数 对药物稳定性的影响对药物稳定性的影响对药物稳定性的影响对药物稳定性的影响 例 苯巴比妥钠注射液例 苯巴比妥钠注射液例 苯巴比妥钠注射液例 苯巴比妥钠注射液 OHOH 催化水解苯巴比妥阴离子 催化水解苯巴比妥阴离子 催化水解苯巴比妥阴离子 催化水解苯巴比妥阴离子 结论 结论 结论 结论 k k 使用丙二醇 使用丙二醇 使用丙二醇 使用丙二醇 6060 可提高其稳定性 可提高其稳定性 可提高其稳定性 可提高其稳定性 SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 4242 k k 降解速度常数 降解速度常数 降解速度常数 降解速度常数 k k0 0 溶液无限稀释 溶液无限稀释 溶液无限稀释 溶液无限稀释 0 0 时的降解速度常数时的降解速度常数时的降解速度常数时的降解速度常数 离子强度 离子强度 离子强度 离子强度 Z ZA A Z Z B B 溶液中离子和药物所带的电荷 溶液中离子和药物所带的电荷 溶液中离子和药物所带的电荷 溶液中离子和药物所带的电荷 4 4 离子强度的影响离子强度的影响离子强度的影响离子强度的影响 0 lglg1 02 AB kkZ Z 离子强度对降解速度的影响离子强度对降解速度的影响 8 SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 4343 相同离子间相同离子间相同离子间相同离子间反应 反应 反应 反应 如阴离子药物受如阴离子药物受如阴离子药物受如阴离子药物受OHOH 的催化 离子强度增的催化 离子强度增的催化 离子强度增的催化 离子强度增 加 加 加 加 k k 增加 增加 增加 增加 相反离子间相反离子间相反离子间相反离子间反应 反应 反应 反应 如阴离子药物受如阴离子药物受如阴离子药物受如阴离子药物受HH 的催化 离子强度增的催化 离子强度增的催化 离子强度增的催化 离子强度增 加 加 加 加 k k 降低降低降低降低 4 4 离子强度的影响离子强度的影响离子强度的影响离子强度的影响 0 lglg1 02 AB kkZ Z 离子强度对降解速度的影响离子强度对降解速度的影响离子强度对降解速度的影响离子强度对降解速度的影响 lgk k0 0 1 2 ZA ZB同号 ZA或 ZB 为零 即有一种为中性 ZA ZB异号 离子强度与速率常数的关系离子强度与速率常数的关系 A B C SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 4444 稳定作用稳定作用稳定作用稳定作用 一些易水解的药物 加入表面活性一些易水解的药物 加入表面活性一些易水解的药物 加入表面活性一些易水解的药物 加入表面活性 剂 可使其稳定性增加 剂 可使其稳定性增加 剂 可使其稳定性增加 剂 可使其稳定性增加 胶束的屏蔽作用 阻止胶束的屏蔽作用 阻止胶束的屏蔽作用 阻止胶束的屏蔽作用 阻止OHOH HH 等离子的进攻 等离子的进攻 等离子的进攻 等离子的进攻 5 5 表面活性剂的影响表面活性剂的影响表面活性剂的影响表面活性剂的影响 非稳定作用非稳定作用 如吐温如吐温80使维生素使维生素D3的稳定性下降 的稳定性下降 注意 注意 使用表面活性剂需以实验确证 使用表面活性剂需以实验确证 苯佐卡因溶液苯佐卡因溶液 30 t0 9 为为64min 5 SDS t0 9为为1150min SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 4545 6 6 处方中基质和赋形剂的影响处方中基质和赋形剂的影响处方中基质和赋形剂的影响处方中基质和赋形剂的影响 1 氢化可的松 氢化可的松PEG可促进该药的分解 可促进该药的分解 2 乙酰水杨酸栓剂 乙酰水杨酸栓剂 PEG可使其分解为水杨酸 乙酰聚乙二醇可使其分解为水杨酸 乙酰聚乙二醇 例 例 SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 4646 6 6 处方中基质和赋形剂的影响处方中基质和赋形剂的影响处方中基质和赋形剂的影响处方中基质和赋形剂的影响 1 硬脂酸镁能与阿司匹林形成乙酰水杨酸镁 提高了系统 硬脂酸镁能与阿司匹林形成乙酰水杨酸镁 提高了系统pH值 溶解度增加 分解加快 值 溶解度增加 分解加快 2 硬脂酸镁具有弱碱性而有催化作用 解决措施 选用滑石粉或硬脂酸作为润滑剂 硬脂酸镁具有弱碱性而有催化作用 解决措施 选用滑石粉或硬脂酸作为润滑剂 例如 例如 阿司匹林片为什么不以硬脂酸镁为润滑剂 阿司匹林片为什么不以硬脂酸镁为润滑剂 SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 4747 6 6 处方中基质和赋形剂的影响处方中基质和赋形剂的影响处方中基质和赋形剂的影响处方中基质和赋形剂的影响 A B C A B C SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 4848 二 外界因素 非处方因素 二 外界因素 非处方因素 二 外界因素 非处方因素 二 外界因素 非处方因素 1 1 温度温度温度温度 2 2 光线光线光线光线 3 3 空气 氧 空气 氧 空气 氧 空气 氧 4 4 金属离子金属离子金属离子金属离子 5 5 湿度和水分湿度和水分湿度和水分湿度和水分 6 6 包装材料包装材料包装材料包装材料 制定 生产工艺条件 产品包装 贮存条件 制定 生产工艺条件 产品包装 贮存条件 9 SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 4949 1 1 温度的影响温度的影响温度的影响温度的影响 Arrhenius equationArrhenius equation E RT kAe Van t Hoff 规则规则 10 2 4 t t k k 因此 药品在制备过程中需考虑温度的影响 因此 药品在制备过程中需考虑温度的影响 例如例如 抗生素 生物制品采用无菌分装或冷冻 干燥工艺 注射剂灭菌温度的确定 抗生素 生物制品采用无菌分装或冷冻 干燥工艺 注射剂灭菌温度的确定 ln lnkE RTA 1 2 3 灭菌过程包含两个动力学过程 灭菌过程包含两个动力学过程 1 药物降解动力学 药物降解动力学 2 微生物的热杀灭动力学 热稳定药物 只考虑 微生物的热杀灭动力学 热稳定药物 只考虑 1 热不稳定药物 须兼顾 热不稳定药物 须兼顾 1 和 和 2 SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 5050 2 2 光线的影响光线的影响光线的影响光线的影响 光化降解光化降解 photodegradation 药物分子受辐射 光线 作用使分子活化而产生分解 例如 药物分子受辐射 光线 作用使分子活化而产生分解 例如 二氢吡啶类钙拮抗剂 如硝苯地平等 辅酶 二氢吡啶类钙拮抗剂 如硝苯地平等 辅酶Q10 氯丙嗪 硝普钠 氯丙嗪 硝普钠等 等 解决办法 生产中避光操作 包装于遮光容器中 避光储存 解决办法 生产中避光操作 包装于遮光容器中 避光储存 降压药降压药 对热稳定 对光极不稳定对热稳定 对光极不稳定 临床上用 临床上用5 的葡萄糖配制成的葡萄糖配制成0 05 的 硝普钠溶液静滴 在阳光下照射 的 硝普钠溶液静滴 在阳光下照射10min 分解分解13 5 变色 变色 pH下降 室内光线 条件下 下降 室内光线 条件下 t1 2为为4h 使用注意使用注意 输液器要用铅箔或不透光材料包裹 输液器要用铅箔或不透光材料包裹 SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 5151 3 3 空气 氧 的影响空气 氧 的影响空气 氧 的影响空气 氧 的影响 空气中的氧空气中的氧进入制剂的主要途径 进入制剂的主要途径 氧在水中的溶解度 平衡时 氧在水中的溶解度 平衡时 在容器空间中 在容器空间中也存在着一定量的氧 也存在着一定量的氧 空气中的氧是引起药物制剂氧化的主要因素 空气中的氧是引起药物制剂氧化的主要因素 例如 例如 Vc注射液 注射液 0 为 为10 19 ml L 25 为 为5 75ml L 50 为 为3 85ml L 100 水中几乎没有氧 水中几乎没有氧 SUN YATSUN YAT SEN UNIVERSITYSEN UNIVERSITY Zhao ChunshunZhao Chunshun 5252 3 3 空气 氧 的影响空气 氧 的影响空气 氧 的影响空气 氧 的