巨和粒血液科PPT课件

血小板减少症病因 血小板数量减少是出血性疾病最常见的病因 血小板减少症按病因分为 血小板破坏与消耗增加 免疫性血小板减少症 ITP 弥散性血管内凝血 DIC 肝素诱发的血小板减少症 HIT 其他药物诱发血小板减少症血小板生成减少AA AL 放化疗骨髓抑制 感染血小板分布异常 脾亢 阮长耿 血小板减少症的研究进展 中华医学会第八次全国血液学学术会议论文汇编 2004年 血小板减少症的治疗 病因治疗 如ITP应用糖皮质激素 丙种球蛋白等血小板输注 2007 2009年美国ASH有关血小板输注 预防性血小板输注的阈值为患者血小板计数10 109 L 化疗 骨髓移植 骨髓自身因素 如再生障碍性贫血或骨髓增生异常综合征 引起的血小板减少治疗性血小板输注仅推荐用于有严重出血或预期有侵入性的介入操作时 脑部手术时要求血小板计数不低于100 109 L 其他侵入性操作或是创伤手术时要求血小板计数在50 100 109 L水平血小板生长因子 刺激造血细胞的增殖和分化 如白介素 11其他 IL 1IL 3IL 6白细胞介素 11 rhIL 11 巨和粒 血小板生成素 rHuTPO 特比澳 罗米司亭 Romiplostim Nplate 艾曲波帕 Eltrombopag Promacta 巨核细胞生长因子 MGDF 5 HT 血小板生长因子 FDA仅批准3个产品上市 特比澳 产生中和性抗体 与内源性TPO交叉反应III期临床对74例患者在治疗周期接受了抗体动态检测 3例患者 4 于给药后第21天和第28天的血清中检测出低滴度 1 5 中和抗体诱导血小板活化 引起高凝倾向使用TPO后 患者血小板数量增加 凝血活性增强 血小板功能改变 Fanucchi等已连续报道了数例使用rhTPO发生深静脉血栓 高凝状态患者禁用骨髓网状纤维增生 特比澳说明书 白介素 11 多效性细胞因子 选择巨和粒的理由 升高血小板 延缓骨髓脂肪化进程 无血栓 无中和抗体风险 血小板生成促进因子在巨核系血小板生成各阶段的作用图 武警上海市总队医院 重组人促血小板生成素与重组人白细胞介素 11治疗肿瘤患者血小板减少症的疗效比较 实用肿瘤杂志2010年第25卷第3期 rhTPO rhIL 11这两种因子增加血小板作用的靶细胞不同rhTPO组血小板开始恢复时间略早于rhIL 11组 但巨和粒停药后血小板数更稳定 两组在血小板减少持续时间没有显著差异提示二者总体升血小板效果无差异 rhIL 11剂量耐受性试验 16例乳腺癌患者入组 接受大剂量化疗rhIL 11疗效呈剂量依赖性 剂量越高 疗效越好 p 0 05 外周血骨髓巨核细胞染色体倍数检测显示 剂量 25 g kg时 巨核细胞倍数大大增加 血小板数明显增多rhIL 11药物最大耐受剂量 MDT 为75 g kg ONS指南推荐剂量为50 g kg侯明教授探索 rhIL 114 5mg剂量起效更快 起效时间提前 MichaelS Gordon WortaJ etal APhaseITrialofRecombinantHumanInterleukin 11inWomenWithBreastCancerReceivingChemotherapy Blood Vol87 No9 May1 1996 pp3615 3624 daysoftreatment circle0 mg dl 巨和粒治疗白血病化疗所致血小板减少 重组人白介素 11对急性白血病患者诱导化疗后血小板恢复影响的临床观察 研究终点 评估急性白血病患者首次诱导化疗后血小板恢复的有效性和安全性 沈志祥 等 重组人白细胞介素 11对急性白血病患者诱导化疗后血小板恢复的影响 中华血液学杂志 2006 3 27 190 192 rhIL 1150 g kg d SC 14d或至两次血常规检查PLT 100 109 L 化疗疗效 经过1个疗程的标准方案诱导化疗 试验组和对照组的化疗有效率差异无统计学意义提示rhIL 11的应用对于提高初发急性白血病患者的化疗效果无作用 沈志祥 等 重组人白细胞介素 11对急性白血病患者诱导化疗后血小板恢复的影响 中华血液学杂志 2006 3 27 190 192 化疗有效组血小板增幅显著 化疗无效组无差异对于化疗无效组患者 及时应用rhIL 11可能在一定程度上加速血小板数量的恢复 有利于患者及时开始和耐受第2个疗程的化疗 IL 11治疗后血小板恢复的疗效比较 沈志祥 等 重组人白细胞介素 11对急性白血病患者诱导化疗后血小板恢复的影响 中华血液学杂志 2006 3 27 190 192 重组人白介素 11对急性髓性白血病巩固化疗血小板输注的随机 对照 双盲II III期多中心临床试验 急性髓性白血病患者首个完全缓解后行巩固化疗后 n 73 安慰剂 n 37 试验组rhIL 11 n 36 1 1随机 研究终点 评估白介素 11对血小板输注依赖性的影响 KensukeUsuki atel AMulticenterRandomized Double Blind Placebo ControlledLate PhaseII IIIStudyofRecombinantHumanInterleukin11inAcuteMyelogenousLeukemia InternationalJournalofHEMATOLOGY 2007 85 59 69 化疗后24小时内rhIL 11皮下注射 连用14d化疗方案为BHAC EDM或MA方案 研究结果 KensukeUsuki atel AMulticenterRandomized Double Blind Placebo ControlledLate PhaseII IIIStudyofRecombinantHumanInterleukin11inAcuteMyelogenousLeukemia InternationalJournalofHEMATOLOGY 2007 85 59 69 白介素 11能够降低血小板输注的依赖性 减少化疗所致感染的发生率 Disease freesurvivalandOverallsurvival 中位随访至第14 5个月 试验组中位DFS为12 0个月 95 CI 8 0 16 0个月 安慰剂组DFS为12 0个月 95 CI 8 0 14 0个月 P 0 96 提示白介素 11不能显著延长DFS KensukeUsuki atel AMulticenterRandomized Double Blind Placebo ControlledLate PhaseII IIIStudyofRecombinantHumanInterleukin11inAcuteMyelogenousLeukemia InternationalJournalofHEMATOLOGY 2007 85 59 69 试验组中位生存期为15个月 95 CI 11 0 19 0个月 安慰剂组为15 0个月 95 CI 10 0 18 0个月 P 0 60 提示白介素 11不能显著延长OS 巨和粒治疗ITP ITP诊治中国专家共识修订版流程图 病史 查体 血常规 血涂片 X线胸片 B超 风湿系列 APA HIV HCV 抗甲状腺抗体 骨髓等 ITP 紧急治疗 血小板输注 IVIg 大剂量激素 F a 观察 BPC 30 109 L BPC 10 109 L 无出血 严重出血或存在出血风险 一线治疗 糖皮质激素 HD Dex或泼尼松 或IVIg 二线治疗 硫唑嘌呤 Azathioprine 环孢素 CyclosporinA 达那咗 Danazol 抗CD20单克隆抗体 Rituximab 脾切除 Splenctomy 促血小板生成药物长春碱类 Vincaalkaloids 非常规治疗 环磷酰胺 Cyclophosphamide 联合化疗 Combinationchemotherapy 霉酚酸酯 Mycophenolatemofetil 干细胞移植 HSCT BPC 30 109 L 无出血 BPC 30 109 L 有出血 诊断再评估骨髓 MAIPA 观察 BPC 30 109 L 有出血 BPC 30 109 L 无出血 BPC 30 109 L 有出血 BPC 10 109 L 无出血 观察 白介素 11治疗慢性难治性特发性血小板减少性紫癜的临床观察 陈曙平 陈方平 等 重组人白细胞介素 11治疗慢性难治性特发性血小板减少性紫癜的临床观察 中国医学工程 2006 14 4 417 418 经糖皮质激素和免疫抑制剂治疗或切脾无效的慢性难治性ITP患者 n 32 IL 1150 g kg d SC 14d 若血小板达正常或者明显副反应 未达14d停药 研究终点 疗效和安全性患者基线特征 男20例 女12例年龄23 67岁 中位数45岁疗程 6个月经正规糖皮质激素和免疫抑制剂 长春新碱 大剂量静脉用丙种球蛋白 治疗或者切脾无效 研究结果 血小板计数的动态变化 陈曙平 陈方平 等 重组人白细胞介素 11治疗慢性难治性特发性血小板减少性紫癜的临床观察 中国医学工程 2006 14 4 417 418 观察2个月 总的有效率24例 75 显效4例 12 50 良效18例 56 25 进步2例 8 25 无效8例 25 00 血小板虽有回落 但仍显著高于基础值 利妥昔单抗作用机制 清除CD20 B细胞克隆增加Treg细胞数量 改善其功能 利妥昔单抗治疗难治性ITP 国外研究显示标准剂量利妥昔单抗治疗ITP有效率 60 左右 缓解后可长期维持 且复发后再次用药仍可有较高的有效率 不足之处 起效较缓慢 中位起效时间为5 5周 其间严重血小板减少的患者存在较大出血风险 当前通用的标准剂量为375mg m2qw 4 治疗费用相对高昂 Haematologica 2008 93 6 930 3Haematologica 2005 90 2 281 3 利妥昔单抗治疗ITP FrancescoZaja etal EurJHaematol 2010 85 4 329 34 结论 低剂量rituximab治疗ITP的疗效与标准剂量rituximab的疗效相似 但起效稍慢 IL 11 小剂量Rituximab 一种新的解决方案 立题依据 利妥昔单抗可以去除B细胞 相当于药物切脾 rhIL 11可以促进血小板生成 机制上二者互补 从作用的时间窗上看 利妥昔单抗起效慢 起效时间约为35天 起效前血小板很低 出血风险较大 采用rhIL 11治疗 起效非常快 使用后相当一部分患者血小板很快就有反应 所以作用时间窗上也是互补的 2个药物作用机制互补 作用时间窗互补 因此 rhIL 11联合利妥昔单抗可能克服利妥西单抗起效缓慢缺憾 规避出血风险 成为潜在的合理用药选择 重组人白介素 11 rhIL 11 联合小剂量利妥昔单抗治疗激素无效 复发原发免疫性血小板减少 ITP 的多中心临床研究 INCRITOP ClinicalTrials govIdentifier NCT01317966 2011年1月13日召开启动会 研究结果 目前共入组44例患者 已完成治疗共28例患者 正在接受治疗的共16例患者25例患者可评估疗效 CR11例 R9例 NR5例 总有效率80 患者的一般临床资料 血小板数值动态变化及中位数 起效时间 中位起效时间D11 疗效维持时间 中位数 CR组 7个月 40天 11个月 R组 83天 2个月 9个月 总疗效维持时间 5个月 40天 11个月 疗效维持 15例PLT 30 10 9 L 其中11例超过100 10 9 L5例复发 2例达到CR后分别维持了40天和2个月复发 其中1例患者复发后行脾切除术 再次达到CR 且维持至今 3例达到R后分别维持了60天 75天和90天复发 不同疗效组与年龄关系 CR组中位年龄是32 5岁 范围16 65岁 R组中位年龄是49岁 范围20 64岁 NR组中位年龄是33 5岁 范围26 67岁 不同疗效组与病程关系 CR组病程中位数 5 5个月 范围1个月 5年 R组病程中位数 28个月 范围2个月 9年 NR组病程中位数 6年 范围3年 11年 巨和粒在AA领域的应用 rhIL 11治疗AA的机理 再生障碍性贫血的发病机制通常概括为 种子 虫子和土壤 学说 研究认为一方面造血微环境的异常免疫导致造血前体细胞衰竭 另一方面干祖细胞的异常继发造血微环境功能紊乱IL 11协同IL 3 SCF等因子能够促进原始祖细胞的增殖 在造血微环境中能旁分泌和自分泌生长因子 改善造血微环境IL 11可作用于T细胞 介导免疫抑制效应IL 11还可抑制骨髓脂肪组织的增生 延长骨髓细胞培养的存活期 延缓骨髓纤维化进程 这对于AA患者具有重要的意义 重组人白介素 11治疗再生障碍性贫血血小板减少的临床观察 再生障碍性贫血血小板减少患者 n 94 rhIL 11治疗25ug kg d或50ug kg d SC 连用14 21日 每月为一个疗程 重复三个疗程 用药方法 治疗期间 如连续2次血常规检查血小板计数 100 109 L 即终止临床试验 但希望患者能继续 治疗期间 当血小板计数 20 109 L时 输注单采血小板 如具体情况需要 可以输注血球及其他细胞生长因子等急 慢性AA患者可使用其它治疗AA的药物 但不能使用其它rhIL 11制品研究终点 有效性 安全性 王爱华 沈志祥 冯莹 等 重组人白介素 11治疗再生障碍性贫血血小板减少的临床观察 中华血液学杂志 2010 31 719 711 研究结果 血小板计数变化 治疗前的中位血小板计数11 1 30 109 L一个疗程后的中位血小板计数18 2 106 109 L两个疗程后的中位血小板计数33 3 110 109 L三个疗程后的中位血小板计数51 2 124 109 L血小板输注单位变化第一个疗程输注的单采血小板计数为8 5 4 14 单位第二个疗程输注的单采血小板计数为7 1 12 单位第三个疗程输注的单采血小板计数为5 0 9 单位 血小板计数上升 血小板输注需求下降 王爱华 沈志祥 冯莹 等 重组人白介素 11治疗再生障碍性贫血血小板减少的临床观察 中华血液学杂志 2010 31 719 711 出血症状和体征变化 出血症状和体征 皮肤 黏膜和内脏 得到了显著改善 王爱华 沈志祥 冯莹 等 重组人白介素 11治疗再生障碍性贫血血小板减少的临床观察 中华血液学杂志 2010 31 719 711 疗效评估 王爱华 沈志祥 冯莹 等 重组人白介素 11治疗再生障碍性贫血血小板减少的临床观察 中华血液学杂志 2010 31 719 711 巨和粒治疗口腔粘膜炎 放化疗所致口腔黏膜炎 大剂量放疗和 或 化疗 造血干细胞移植预处理所致口腔黏膜炎 OralMucositis OM 在77 的患者中发生 1 1 GarfunkelAA Oralmucositis Thesearchforasolution NEnglJMed 2004 351 25 2649 主要表现为口腔黏膜红斑 溃疡 坏死及假膜引起疼痛 感染 营养不良影响患者生存质量和对治疗的依从性严重者可导致治疗计划中断 白介素11作用机制1 下调炎症反应 上皮细胞可表达IL 11和IL 11R在某些受损组织中 上皮细胞分泌大量的IL 11 可能参与了受损组织的炎症反应 IL 11能够选择性地降低促炎症因子TNF IL 1 和干扰素等的表达 通过免疫调节作用调节巨噬细胞和T细胞的活性 减少多种前炎性介质的出现 白介素11作用机制2 维持上皮细胞动态平衡 RepresentativelightphotomicrographsofcolonicspecimensobtainedfromHLA B27transgenicratstreatedorallywithenteric coatedrhIL 11 A orplacebo B for2weeks A treatmentwithrhIL 11reducedtheinflammatorycellinfiltratesandrestorednormalcryptarchitecture H Estain originalmagnification 200 B intheplacebo treatedanimals largeareasofinflammatorycellinfiltratesareseenanddisruptionsofthenormalcryptstructureareapparent H Estain originalmagnification 200 IL 11通过抑制细胞凋亡和提高小肠中绒毛干祖细胞的有丝分裂活性 明显促进照射后小鼠小肠上皮细胞从静止期进入细胞周期 加速DNA合成及有丝分裂的进程 促进细胞增殖 抑制凋亡IL 11可明显减轻大剂量甲氨蝶呤诱发的小肠黏膜炎的严重程度 缩短病程 巨和粒治疗上皮溃疡 日本血液和肿瘤学会认为白介素 11能显著改善患者口腔溃疡症状 白介素 11做漱口水在日本非常流行 日本也将白介素 11制作成软膏或喷剂使用傅深 1 张雪花 2 等采用rhIL 11配液进行口腔含漱或口腔喷雾治疗口腔溃疡 取得较满意的疗效马军教授采用rhIL 11软膏治疗大剂量甲氨蝶呤所致黏膜溃疡 包括口腔溃疡 外阴 肛门皮肤黏膜溃疡 常规干预任汉云教授造血干细胞移植患者 rhIL 11口腔喷雾用 黄引芳 傅深 等 白介素 11预防和治疗头颈部肿瘤放疗导致的口腔粘膜反应的效果观察 国际肿瘤学杂志2010年9月第37卷第9期 张雪花 王秀芬 邓牡红 白介素 11治疗化疗所致口腔溃疡的疗效观察 现代护理 2005 11 22 1872 1873 巨和粒配制方法 制备及用法 漱口液 生理盐水50 100ml中加入rhIL 111 5mg摇匀 保存在2 8 冰箱内 当日配液当日使用 每日多次含漱 4个关键时点必须用药 三餐前及睡前 2min 半小时内不得进食或饮水浓缩液 20ml注射用水 甘油 中加入rhIL 111 5mg配置高浓度液体 用棉棒或喷雾瓶至疮面处可以考虑应用少量利多卡因或冰片止痛或消炎稳定性好 冷藏及室温条件下 24小时内活性无改变 小结 血小板计数和rhIL 11的关系 MonicaBha Theroleofinterleukin 11topreventchemotherapy inducedthrombocytopeniainpatientswithsolidtumors lymphoma acutemyeloidleukemiaandbonemarrowfailuresyndromes LeukemiaandLymphoma 2007 48 1 9 15 rhIL 11往往注射5 9天左右血小板数量开始上升 停止给药后连续7天血小板仍继续上升并于14天内恢复至基数水平血小板对rhIL 11的应答时间为5 9天为获得临床最高效 rhIL 11尽早使用 尽早获益 推荐化疗6小时候即可使用 至少使用7天白血病化疗的一级预防应用 巨和粒二级预防 IL 11的二级预防用药 是指在前一周期化疗后出现III IV度血小板减少症患者 为预防下个周期化疗再发生血小板减少而预防应用IL 11的方法IL 11的二级预防用药的方向是以达到预防化疗后血小板减少或使化疗能够按照预定计划而又不减少剂量强度为目的前一周期化疗后发生III IV度血小板减少 下一疗程化疗结束后伴有血小板下降趋势的患者 须在化疗后6 24小时皮下注射IL 11 每天1次 至化疗抑制作用消失并且血小板 100 109 L时停药在下一周期化疗开始前2天停药 1 马军 重组人白细胞介素11在血液病实体瘤血小板减少症合理应用的专家共识 中华肿瘤杂志 2010 32 12 948 950 共识推荐 有指征的治疗 化疗所致白血病 淋巴瘤血小板减少 无活