（有机化学专业论文）手性伯仲二胺催化的不对称michael加成及其串联反应研究.pdf

摘要 摘要 本论文基于天然氨基酸骨架 设计 合成了一类新型的手性伯一仲二胺催化 剂 并使用这些催化剂进行了不对称m i c h a e l 力l 成及其串联反应的研究 论文的第一部分 设计并合成了一类新的手性伯一仲二胺催化剂 并且将其 应用于丙二酸酯与仅 b 不饱和烯酮的不对称m i c h a e l 3 1 成反应中 通过对催化剂 添加剂 丙二酸酯底物结构等一系列条件筛选 确立了最优的反应条件 以较好 的收率 高达9 9 优秀的对映选择性 大于9 9 e e 得到了相应的m i c h a e l 加成产物 论文的第二部分 以天然氨基酸为原料 制备出了仲胺部分为大位阻手性伯 一仲二胺催化剂 对有机催化的硝基烷烃与仅 3 不饱和烯酮的不对称m i c h a e l 力l 成 反应进行了研究 通过对催化剂 酸性添加剂等一系列条件筛选 优化反应条件 并在此反应条件下 对底物的普适性进行了研究 以优秀的产率 高达9 9 和 良好到优秀的对映选择性 高达9 2 e e 获得具有潜在用途的含硝基手性加成产 物 论文的第三部分 以简单的手性伯一仲二胺为催化剂 催化了苯乙酰乙酸酯 和0 p 不饱和烯酮的m i c h a e l a l d 0 1 d e h y d r a t i o n s 联反应 通过对催化剂和添加剂 的筛选 确定了最优的反应条件 并对反应的普适性进行研究 以优秀的产率 高 达9 8 和高的对映选择性 大于9 9 e e 合成了多官能团化的手性环己烯酮类 分子 为合成这类分子提供了一条简洁的方法 论文的第四部分 对末端炔烃与三氟甲基酮化合物的不对称加成反应进行了 研究 首先对反应中适用的配体进行了筛选 发现樟脑骨架的配体e 4 9 为最佳配 体 然后以e 4 9 为配体对反应所用的溶剂进行了优化 发现溶剂对反应的活性有 较大的影响 在确定了最优反应条件后 对反应的普适性进行了研究 发现末端 炔烃可以与各种三氟甲基酮反应获得了良好的产率 中等的对映选择性的手性三 氟甲基产物 关键词 有机催化 伯一仲二胺 m i c h a e l 力l 成反应 串联反应 含氟手性化合物 摘要 a b s t r a c t t h i sd i s s e r t a t i o nm a i n l yf o c u s e do nt h es y n t h e s i so fn e w l yd e s i g n e dc h i r a l p r i m a r y s e c o n d a r yd i a m i n ec a t a l y s t sa n dt h e i ra p p l i c a t i o n si na s y m m e t r i cm i c h a e l a d d i t i o na n dt a n d e mr e a c t i o n s i nt h ef i r s tp a r t t h en e w l y d e s i g n e dc h i r a lp r i m a r y s e c o n d a r yd i a m i n ec a t a l y s t s w e r es y n t h e s i z e df r o mn a t u r a la m i n oa c i d s a n dp r o v e dt ob eg o o dc a t a l y s t sf o rt h e a s y m m e t r i cm i c h a e la d d i t i o no fm a l o n a t e st oa d u n s a t u r a t e de n o n e s u n d e rt h e o p t i m i z e dc o n d i t i o n s t h er e a c t i o nc a na f f o r dt h ep r o d u c t si nh i g hy i e l d s u pt o9 9 a n de n a n t i o s e l e c t i v i t i e s u pt o 9 9 e e b a s e do nt h e s er e s u l t s as t e r e o c h e m i c a l m o d e lh a sb e e nd e v e l o p e dt oa c c o u n tf o rt h es e l e c t i v i t i e s i nt h es e c o n dp a r t s e v e r a lc a t a l y s t sw i t hb u l k yg r o u pi nt h es e c o n d a r ya m i n e m o i e t yw e r es y n t h e s i z e d a n da p p l i e di nt h ea s y m m e t r i cm i c h a e la d d i t i o no f n i t r o a l k a n e st oa 1 3 一u n s a t u r a t e de n o n e s u n d e rt h eo p t i m i z e dc o n d i t i o n s b ye m p l o y i n g c a t a l y s tc 1 2 u pt o9 9 y i e l da n d9 2 e n a n t i o s e l e c t i v i t yw e r ea c h i e v e df o rc h i r a l p r o d u c t sw i t hn i t r og r o u p i nt h et h i r dp a r t t a n d e mm i c h a e l a l d o l d e h y d r a t i o nr e a c t i o n sw e r e e x p l o i t e db y u s i n gs i m p l e c h i r a l p r i m a r y s e c o n d a r yd i a m i n ec a t a l y s t u n d e rt h eo p t i m i z e d c o n d i t i o n s t h er e a c t i o nc a na f f o r dt h ec h i r a lp o l y f u n c t i o n a le y c l o h e x e n o n e si nh i g h y i e l d s u pt o9 8 a n de n a n t i o s e l e c t i v i t i e s u pt o 9 9 e e t h u s t h ep r e s e n tm e t h o d m a y b eo n eo ft h em o s tc o n v e n i e n tw a y st ot h i sh n do fc h i r a lm o l e c u l e i nt h el a s tp a r t w ea c h i e v e dt h ea s y m m e t r i ca l k y n y l a t i o no ft r i f l u o r o m e t h y l k e t o n e su s i n ge t 2 z na n dl i g a n de 4 9d e r i v e df r o mc a m p h o r u n d e rt h eo p t i m i z e d c o n d i t i o n s t h er e a c t i o nc a na f f o r dt h ec h i r a lf l u o r i n a t e dm o l e c u l e si ng o o dy i e l d sa n d m o d e r a t ee n a n t i o s e l e c t i v i t i e s k e yw o r d s o r g a n o c a t a l y s i s p r i m a r y s e c o n d a r yd i a m i n e m i c h a e la d d i t i o n t a n d e mr e a c t i o n c h i r a lf l u o r i n a t e dc o m p o u n d i i 中国科学技术大学学位论文原创性声明 本人声明所呈交的学位论文 是本人在导师指导下进行研究工作所取得的 成果 除已特别加以标注和致谢的地方外 论文中不包含任何他人已经发表或 撰写过的研究成果 与我一同工作的同志对本研究所做的贡献均己在论文中作 了明确的说明 作者签名 查鱼竺塑签字日期 丝 垒盥 旦 中国科学技术大学学位论文授权使用声明 作为申请学位的条件之一 学位论文著作权拥有者授权中国科学技术大学 拥有学位论文的部分使用权 即 学校有权按有关规定向国家有关部门或机构 送交论文的复印件和电子版 允许论文被查阅和借阅 可以将学位论文编入 中 国学位论文全文数据库 等有关数据库进行检索 可以采用影印 缩印或扫描 等复制手段保存 汇编学位论文 本人提交的电子文档的内容和纸质论文的内 容相一致 保密的学位论文在解密后也遵守此规定 作者签名 口保密 年 7 物依括 导师签名 秀芝 笙i 签字日期 丝 盘鱼旦z 里 签字日期 7 渺 第一章手性伯胺有机催化的反应概述 第一章手性伯胺有机催化的反应概述 1 1 引言 在有机反应中 使用伯胺作为催化剂并不是一个新的概念 一个世纪以前就报 道的k n o e v e n a g e l 1 缩合反应可能就是第一例伯胺催化的反应 而在上世纪5 0 年代 s t o r k l 2 及其合作者引入烯胺催化开创了氨基催化的里程碑 在上世纪7 0 年代 两 个独立的两个小组报道t h a j o s p a r r i s h e d e r s a u e r w i e c h e r t 反应 在这个反应 中烯胺中间体过程被认为是脯氨酸催化的分子间的a l d o l 反应获得高对映选择性 的关键 虽然对于以上反应脯氨酸是一个很好的催化剂 但是早期报道的文献中 含伯胺的氨基酸也有类似的作用 例如 e d e r s a u e r j g l w i e c h e r t t 3 a l l s h a j o s 矛l l p a r r i s h 3 b j 都报道了苯丙氨酸的不俗的催化效果 接下来又有多篇文献报道了d 一伯胺氨 基酸在分子i 为a l d o l 缩合中的应用 4 及苯丙氨酸在甾体合成中的应用1 5 从2 0 0 0 年 开始 现代不对称有机催化开始了爆炸式的增长 6 1 l i s t l e m e r 和b a r b a s 报道了 脯氨酸催化的分子间的a l d o l 反应 7 同年 m a c m i l l a n 研究小组首次报道了基于 手性亚胺中间体过程的高对映选择性的不对称d i e l s a l d e r 反应 8 而近些年来有 机催化发展的越来越快 各种新的催化剂以及新型的反应也是层出不穷 在现代有机催化反应中 一开始手性仲胺催化占据了氨基催化的大部分内容 而作为其催化核心的吡咯烷骨架在各种仲胺催化剂中也是很常见的 相比之下 上世纪9 0 年代早期伯胺骨架的催化剂几乎被忽略了 直到2 0 0 4 伯胺氨基酸才重新 的在不对称有机催化反应中得到有效的利用 而在近几年来手性伯胺催化的反应 也开始陆续有了大量的报道 1 2 手性伯胺在烯胺和亚胺催化中的应用 机理解析 氨基催化是不对称有机催化中一个非常重要的领域 在烯胺活化过程中 羰 基转化为烯胺中间体提高了亲核试剂的h o m o 轨道能级 使之更易与亲电试剂反 应 而亚胺活化则是通过降低亲电试剂的l u m o 轨道能级而使之更易受亲核试剂 的进攻来实现的 毗咯烷类仲胺催化的烯胺和亚胺活化过程如图所示 s c h e m e 1 1 亚胺活化过程的关键为羰基化合物与胺形成的亚胺中间体 而中间体可以 活化0 c b 不饱和化合物使之更易受亲核试剂的进攻 而对于烯胺活化 是消除质 子将先形成的亚胺转化为烯胺中间体 从而提高了羰基化合物 位的亲核性的过 程 而在这两个过程中控制着反应立体选择性取决于两点 电子效应 大多数为 氢键 和空间位阻效应 对于很多有代表性的仲胺催化的不对称反应研究表明 手性诱导很大程度上都是基于以上的两种效应 第一章手性伯胺有机催化的反应概述 臂r 物or 牛k 仙 r 加辜邺 箕手簿e 燃恍鬯 盂藿茬嚣腺 副唑l 璺璧去的 m雌il隹cha el刚 jn舨lvllfdllaeljji 娶盖接犁 p 点 t l 南 t m i p j 空间位 氢键作用 阻控制上州阻 d i e l s a l d e r 反应中亚胺 的空间位阻 控制 s c h e m e1 1 相对于吡咯烷骨架的有机催化剂的蓬勃发展 对于伯胺促进的反应则较少有 报道 在2 0 0 0 年报道的脯氨酸催化的分子间的a l d o l 反应中1 7 j 伯胺类氨基酸 催化剂如苯丙氨酸和缬氨酸并没有显示出好的催化结果 在这种情况下 相对于 伯胺来说 手性仲胺形成的烯胺中间体被认为更稳定 而在分子内的a l d o l 反应 中 伯胺类的催化剂也显示出好的催化效果 这种简单的事实表明伯胺烯胺中间 体催化过程也是可行的 下图为伯胺参与的烯胺和亚胺活化过程 s c h e m e1 2 在酸性条件下伯胺可以与羰基化合物形成亚胺中间体 而对于烯胺活化的重要前 提是亚胺中间体能顺利的转化为烯胺 因为有n h 键的断开和质子消除这两个 过程的竞争 烯胺活化不是那么容易进行 而最近有些报道 9 j 表明基于伯胺的烯 胺中间体是能够有效的形成的 这也就展示了在烯胺催化中伯胺类催化剂的潜 能 事实上 在氨基催化反应中伯胺类催化剂有着明显的优点 相对于仲胺催化 在酮类底物的反应中 伯胺更易于生成活化中间体 而且其n h 基团可以更好 的控制烯胺结构和反应的立体选择性 这在以毗咯烷骨架为代表的仲胺催化过程 中是没有的 在不对称反应中 为了确保有效的手性诱导 要从电子效应和立体 效应出发来选择合适的手性伯胺骨架 2 骂 过 第一章手性伯胺有机催化的反应概述 r y 叭r r k r 2 辜r 揿 r y 呲r r o r 2 辜r 扶手 r h y r 令 r 阻作用 h 2 0 r r n h i r n e r 2 e n a m i n ec a t a l y s i s x 父专h r 广r 乡 r 气重h s c h e m e1 2 1 3 伯胺诱导的烯胺活化反应 a l d o l 反应 a l d o l 反应 l o 是最重要的碳一碳键形成反应之一 其产物在天然产物合成和药 物化学中有很大的用处 通过早期研究发现氨基酸在手性起源中起了很大的作 用 p i z z a r e l l o 和w e b e r 1 1 发现伯胺氨基酸如丙氨酸和异缬氨酸可以催化乙醇醛 的水相a l d o l 生成四糖的反应 即使这个反应的对映选择性很低 但是它也展示 了伯胺氨基酸在a l d o l 缩合反应中广泛的应用 在后续的报道中 a m e d j k o u h l z j 发现了l 缬氨酸可以有效催化丙酮和芳香醛类的不对称a l d o l 反应 获得了中等 的对映选择性 而与之同时 c 6 r d o v a 研究小组 l3 发现丙氨酸 缬氨酸 天冬氨 酸 异亮氨酸和丝氨酸可以有效催化各种酮与芳香醛类的直接不对称a l d o l 反应 获得了高产率和高达9 9 e e 的d 羟基酮类产物 s c h e m e1 3 h o l a m i n oa c i d 3 0m 0 1 d m s o h 2 0 n 0 2 r t 3 d a 惦 oo h l a l a n i n e 9 5 y i e l d 15 1d r 9 9 e e l v a l i n e 9 8 y i e l d 3 7 1d r 9 9 e e l a r g i n i n e 6 2 y i e l d 1 1d r 4 e e l a s p a r t a t e 7 5 y i e l d 5 1d r 9 9 e e l i s o l e u c i n e 8 2 y i e l d 10 1d r 9 9 e e l s e r i n e 8 0 y i e l d 6 1d r 9 9 e e s c h e m e1 3 n 0 2 3 第一章手性伯胺有机催化的反应概述 l u 小组发展了l 色氨酸催化的水相直接分子间的直接a l d o l 反应 1 4 1 作者 认为催化剂疏水作用在这个反应中起重要作用 s c h e m e1 4 a o h 儿o l 叫 n n 1 3 1 0m 0 1 h 2 0 1 0e q r t o h 7 8 9 6 e e a n t i s y n1 1t o5 2 1 s c h e m e1 4 然后该小组也尝试了其他伯胺氨基酸衍生物作为催化剂 l5 1 虽然天然的丝 氨酸和苏氨酸在环己酮和苯甲醛的不对称直接a l d o l 反应中没有什么效果 但是 通过向这两种氨基酸的羟基引入硅基保护基以后增强了催化剂的疏水性 使之获 得了更好的催化结果 如苏氨酸衍生的硅基保护催化剂e 1 可以高效的催化环己 酮与各种芳香醛类的直接a l d o l 反应 产物的产率 高达9 9 和对映选择性 高 达9 9 都是非常好的 而且对于硅基保护的羟基丙酮也可以获得高对映选择性 的跏 双醇类产物 s c h e m e1 5 h o o 八 h o t b s o r o t b s l t h r 2m 0 1 e 1 h 2 0 r t o t b d p s l t h r 2 10m 0 1 e 2 r h 2 0 r t s c h e m e1 5 oo h oo h 5 4 9 9 y i e l d r 4 11 01 9 1 d r 9 1 9 9 e e r 7 6 9 5 y i e l d 3 1t o8 1 d r 9 1 9 8 e e b a r b a s 研究小组独立的报道了伯胺氨基酸催化剂如l 色氨酸和0 t b u l 苏 氨酸催化的p 羟基酮与芳香醛的a l d o l 反应 1 6 1 产生i 拘s y n a l d o l 产物的对映选择性 和非对映选择性都很高 而伯胺衍生烯胺中间体的n h 基团和羟基丙酮上o h 的氢 键作用则是产生s y n a l d o l 产物的关键 接下来该小组又利用相同的催化剂探索了 糖类化合物的合成 1 7 1 而且这个催化的结果要优于脯氨酸催化反应 s c h e m e 1 6 在后续的报道中 1 8 通过羟基保护的羟基丙酮和双羟基丙酮的a l d o l 反应 该小组又将此方法应用到其他糖类物质和多元醇化合物的合成中 4 0 第一章手性伯胺有机催化的反应概述 o r 1 儿 o h r i h o r m e 6 5 9 5 y i e l d 5 1t o1 8 1 d r r8 0 9 8 e e o t b u l t h r 2 0m 0 1 o o a c o o l l 呈墨 ui 6 2 9 2 y i e l d 儿 h r n m p 5 m e a c l h t e t i p y r a z o r i d l e 怕 1 0 o 八a co 入a a c r 792 19t09 10eoe ho o h 5 m e1 h t e t r a z o l e 1 0m 0 1 11 0 八 h a r f 丫 a r 鼽9 9 e 自旧 n m p a c 2 0 p y r i d i n e r i r 婶 2 0 1d r s c h e m e1 8 心锚h o a r e 5 a r p h e 6 a r 3 5 一 c f 3 z c 6 h 3 f e n g h u 等人也设计合成了一种基于双哌啶骨架的伯胺催化剂e 7 s c h e m e 1 9 2 i 这种二胺催化剂可以有效的催化官能团化的酮类的a l d o l 反应 受体包 括0 羰基膦酸酯 a 羰基羧酸酯和0 a 双烷氧基酮 作者通过理论计算表明质子 化的哌啶与酮羰基之间存在氢键作用 孚 u 且化妻 呲 w 协 第一章手性伯胺有机催化的反应概述 o r k r r h o rm e o p o o r 2 o h c o o h b n 5t 0 0 1 n e a t o u p t o1 0 d s c h e m e1 9 3 5 9 7 y i e l d 8 2 9 8 e e m a n n i c h 反应 不对称m a n n i c h 反应是一类非常重要的反应可以产生光学活性的d 氨基羰基 化合物 近些年来 很多研究小组都对伯胺促进的不对称m a n n i c h 反应进行了研 究探索 2 0 0 5 年 c 6 r d o v a 研究小组报道了第一例伯胺氨基酸催化的不对称三组 分m a n n i c h 反应 2 2 在该反应中 伯胺氨基酸如丙氨酸 缬氨酸和丝氨酸都显示 出了很好的催化效果 b a r b a s 研究小组报道了可以得到手性反式l 2 一氨基醇三组分的m a n n i c h 反应 2 3 l 经过筛选 l 色氨酸和d f b u l 苏氨酸e 3 为最佳催化剂 该反应以n m p 或 d m f 为溶剂 获得了较好的产率 非对映选择性和对映选择性 s c h e m e1 1 0 o t b u l t h ro rl t r p 2 0t 0 0 1 e 3 d m f o r n m p 4 1 6 2 0h s c h e m e1 1 0 o i i h n 7 p m p 6 7 9 5 y i e l d r 八r r 釜徽 o 一9 1 o 一了 口口 d z i e d z i c 和c 6 r d o v a 2 4 1 等人报道了在海水中的m 锄i c h 反应 很多的d 伯胺 氨基酸显示出了很好的催化活性 以高对映选择性获得了反式产物 s c h e m e 1 1 1 6 o 1 9 1 d r 9 4 e e 1 3 一a m i n oa c i d p h h 2 n l c 0 2 h 9 2 y i e l d 1 9 1 d r 9 0 e e s e aw a t e r 5e q d m s o r t 1 6h 州l c 2 h 5 2 y i e l d 1 9 1 d r 9 4 e e s c h e m e1 1 1 oh n p m p i h z n 上 c 0 2 h 6 0 y i e l d 1 1 6 d r 9 0 e e o e t t s o g o e v a 研究小组将手性伯胺一硫脲催化齐t j e 8 应用到0 肼基亚胺酸酯的不对 称m a 姗i c h 反应中 2 虽然反应的非对映选择性中等 但是对映选择性很高 作 者也是首次证明了该反应为烯醇的机理过程而不是烯胺的过程 s c h e m e1 1 2 o 八 r r t o l u e n e r t 6 t 0 6 0 h s c h e m e1 1 2 h r n e t 0 2 c 4 5 8 9 y i e l d 7 2 d e 8 2 9 9 e e m i c h a e l 加成反应 m i c h a e l 加成反应是一类重要的碳 碳键的形成反应 在有机合成中可以用 来构建各种p 官能团化的中间体 近些年来 该类反应也得到了长足的发展 醛做供体 尽管有很多的仲胺催化的醛的m i c h a e l j j 1 成反应的成功报道 2 6 相比之下使 用伯胺作为催化剂的情况并不多 2 0 0 6 年 j a c o b s e n d 组报道了伯胺一硫脲e 9 催 化的0 a 双取代的醛与硝基烯化合物的反应 s c h e m e1 1 3 2 7 1 反应的非对映选 择性和对映选择性都比较好 在该反应中 通过烯胺中间体活化亲核供体和硫脲 与硝基间的氢键活化亲电受体的两个作用是获得高立体选择性的关键 同时也有 力的证明了双官能团催化剂的双活化作用 7 附 八 m盯h 仔 s 5 0 1 d r s c h e m el 一1 3 m c c o o e y 和c o n n o n 报道了金鸡纳碱衍生的伯胺e i o 催化的醛与硝基稀的不 对称m i c h a e l 加成反应 2 8 获得了很好的催化结果 s c h e m e1 1 4 r 3 渺n 0 2 e 1 0 1 0 1 5m 0 1 p h c 0 2 h n e a t r t or j l n 0 2 r 2i r l 5 6 9 7 y i e l d 2 1t o2 0 1 d r 6 5 9 5 e e s c h e m e1 1 4 酮做供体 2 0 0 6 年 j a c o b s e n d 组报道了伯胺一硫脲催化剂e l l 催化的非环状酮与硝基烯 的不对称m i c h a e l 力l l 成反应 2 9 1 反应的底物适用性很好 包括各种芳基和脂肪族 的硝基烯 而且非对映选择性 u pt o2 0 l 和对映选择性 u p t o9 9 e e 都很优 秀 与以前使用的仲胺催化剂情况相比 使用该催化剂可以获得反式的非对映选 择性 这表明在伯胺催化剂存在下中间体为z 式烯胺 s c h e m e1 1 5 8 q r z h r 也k 山 掣 吣 r 2 丫r o k 第一章手性伯胺有机催化的反应概述 0 r z r 沙n 0 2 r 1 吖 滑带 q p h c 0 2 h 10m 0 1 t o l u e n e r t 尽1 0 2 n 竹褂u 2 p 0 1 t o9 9 d r ro 通过引入原料易得的p d 一吡喃葡萄糖骨架 m a 小组发展了一类伯胺一硫脲 催化剂e 1 2 可以有效的催化芳香酮类化合物与硝基烯的直接m i c h a e l 加成反应 3 0 1 产物的对映选择性都很好 在这片文献中 作者将伯胺换成叔胺结果没有 产物生成表明伯胺基团在催化反应中的重要性 和j a c o b s e n 的研究结果一样 反应也是经历了一个催化剂双活化的过程 s c h a 硅 1 5m 0 1 e 1 2 0 r y 八 n 兰 2葛 n 0 2 2 0 9 9 y i e l d 9 4 9 8 e e s c h e m e1 1 6 七 h 掣 i 弋殉i s li b j 最近 l u 小组报道了伯胺e 1 3 催化的环己酮与烯基砜的不对称m i c h a e l 加 成反应1 3 l 作者通过催化剂筛选发现仲胺类催化剂并没有得到理想的结果 而 使用伯胺e 1 3 获得中等非对映选择性和优秀的对映选择性 作者将这种方法学 应用到了一种重要的甜味剂一环己氨基磺酸盐 回一s o d i u mc y c l a m a t e l 拘合成 中 s c h e m e1 1 7 9 基 第一章手性伯胺有机催化的反应概述 0 2 p h 0 2 p h e 13 2 0m 0 1 c h c l 3 p h c 0 2 h 2 0t 0 0 1 o n h s 0 3 n a o r 7 6 9 3 y i e l d u pt o6 1d r 8 8 9 7 e e e 1 3 s 妫 s o d i u mc y c l a m a t e s c h e m e1 1 7 氨化反应 在羰基0 位不对称的引入含氮基团是一个很有用的反应方法 通过此方法可 以获得光学活性的a 氨基酸和氨基醇类物质 这在生物科学和医药化学中是比较 重要的 虽然脯氨酸催化醛的0 位氨化反应已经得到成功的实现 但是关于的酮 的就比较少 c h e n d 组报道了伯胺催化齐u e l 4 高效催化的芳香酮类化合物的氨化 反应 3 2 1 获得了很好的产率和优秀的e e 值 s c h e m e1 1 7 o 八 r 1 0 j c 0 2 e t n 2 n e t 0 2 c 2 0t o o l 矿s a 4 0m 0 1 3 9 7 7 y i e l d 8 8 9 9 e e 日 豇 h 眈 吼 o c n r r o k 一 肿 第一章手性伯胺有机催化的反应概述 1 4 伯胺诱导的亚胺活化反应 碳亲核试剂的m i c h a e l 加成反应 含吲哚骨架的化合物是一类重要的分子 存在于很多天然产物和药物中 因 此发展吲哚化合物的不对称催化反应很有意义 吲哚和仅 b 不饱和醛的 f r i e d e l c r a f t s 不对称烷基化反应已经有了成功的报道 3 3 但是伸胺催化 d 不 饱和酮的反应结果并不是很好 3 4 l m e l c h i o r r e 小组成功的报道了吲哚和0 b 不饱 和酮的f r i e d e l c r a f t s 反应 s c h e m e1 1 9 该反应中的催化剂e 1 5 是氢化奎宁 衍生的伯胺与b o c 保护氨基酸形成的盐 获得了较好的催化结果 u pt o9 6 e e m r 0 r t o l u e n e o 2 m r tt o7 0 c r r z 踊珏5 6 9 毗9 y i e l d s c h e m e1 1 9 c h e n d 组首次报道了伯胺e 1 6 催化的0 a 双氰基烯烃和a 不饱和酮的不对 称v i n y l o g o u sm i c h a e l 力日成反应 s c h e m e1 2 0 3 6 该反应的底物适用性很广 而 且产物的对映选择性也是非常优秀 u pt o9 9 e e 而且得到的产物可以在苄胺的 作用下进一步发生环化反应得到一系列的手性环己烯酮类化合物 n 0 e 1 6 2 0m 0 1 r 飞八r 2 业竺塑 t h f 7 0 c 9 6h o 5 1 9 8 y i e l d 8 7 一 9 9 e e s c h e m e1 2 0 使用相同的催化剂 该小组也报道了香豆素类化合物对a p 不饱和酮的不 对称m i c h a e l 加成反应 s c h e m e1 2 1 3 7 通过催化剂e 1 6 与三氟乙酸的作用 可以获得高产率以及高对映选择性的 回一w a r f a r i n 后者为一种抗凝血药物 第一章手性伯胺有机催化的反应概述 o h e 1 6 2 0m 0 1 t f a 4 0m 0 1 c h 2 c 1 2 0 o hr 1o r 2 5 5 9 3 y i e l d 8 9 9 9 e e s c h e m e1 2 1 杂原子亲核试剂的m i c h a e l 加成反应 含硫亲核m i c h a e l 力l 成 硫醇对o f d 不饱和酮的不对称m i c h a e u j l 成反应是构 建手性含硫立体化学中心的一个直接而且很方便的方法 3 8 m e l c h i o r r e d 组研究 了伯胺催化齐1 e 1 5 催化的含硫亲核m i c h a e l j j l 成反应 3 9 产物的产率和对映选择 性都很好 s c h e m e1 2 2 o u r 1 飞蕊 r 2 o r 妙r 2 e 1 5 2 0m 0 1 t o l u e n e 2 0 4 m 9 6h e 1 5 2 0m 0 1 t o l u e n e 2 0 p h so r 人八r 5 5 8 4 y i e l d 5 4 9 6 e e t b u so iu r 1 一八r 2 4 4 9 8 y i e l d 8 2 9 5 e e e 1 5 s c h e m e1 2 2 氮杂m i c h a e l j j l 成 2 0 0 6 年 m a c m i l l a n d 组首次报道了烯醛的不对称有机催 化的氮杂m i c h a e l 力l 成反应 4 0 1 而最近d e n g d x 组也报道了0 1 3 不饱和酮的氮杂 m i c h a e l j j l 成反应 4 1 1 在该反应中 奎宁衍生的伯胺e 1 6 和三氟乙酸组成的催化体 系可以有效催化n b o c 保护苄氧基羟胺与各种烯酮的不对称m i c h a e l j l 成反应 作 者认为反应机理是一个双活化过渡态 催化剂的伯胺部分通过亚胺催化活化受体 烯酮 而桥环上的叔胺可以通过氢键作用活化亲核试剂 s c h e m e1 2 3 o b 0 c n o b n r 1 妙r 2 h 1 2 e 1 6 2 0m 0 1 t f a 4 0m 0 1 c h 2 c 1 2 r t 2 4 1 9 6h s c h e m e1 2 3 b o c n o b 8 r 人少r z 11 8 3 y i e l d 8 昏9 6 e e e 1 6 第一章手性伯胺有机催化的反应概述 氧杂m i c h a e l 成 手性p 羟基羰基化合物在有机合成中是一个很有用的合 成砌块 而获得该类分子通过最直接和简便的方法是氧亲核试剂对 i t b 不饱和羰 基化合物的不对称m i c h a e l 力l l 成反应 但是由于氧亲核试剂相对较弱的亲核性 此类反应往往并不能很好的进行 经过研究发现肟类化合物是一个很好的亲核体 一 2 m e l c h i o r r e d 组将催化齐l j e l 5 应用到商品化肟对烯酮的不对称m i c h a e l j j i l 成反 应中 获得了较好的催化效果 该方法学可以应用n s y n 或a n t i 1 3 二醇的合成 中 s c h e m e1 2 4 1 4 3 j e 1 5 1 m 2 0m 0 1 t f a 4 0m 0 1 e l h e r r t 4 0 6 0h 冷伽e o no r 人八r 3 5 5 6 y i e l d 8 0 9 4 e e e 1 5 s c h e m e1 2 4 环加成反应 d i e l s a l d e r 反应 d i e l s a l d e r 反应在有机合成中是一个非常重要的反应 通 过这个反应可以很有效的构建六元环 2 0 0 0 年 m a c m i l l a n d 组报道了首例咪唑 啉酮催化烯醛的不对称d i e l s a l d e r 反应 引 但是包括后续报道的此类反应 基本 上使用的都是手性仲胺催化剂 直n 2 0 0 5 年 为了克服仲胺催化中亚胺中间体的 不稳定性 i s h i h a r a 等人报道了手性伯胺催化的不对称d i e l s a l d e r 反应m l 在伯 胺e 1 7 和酸添加剂的共同作用下 伐 酰氧基丙烯醛可以和双烯顺利发生 d i e l s a l d e r 反应 获得了很好的产率以及对映选择性 s c h e m e1 2 5 m e o i a o b u l 一 b n h n h 2 v 瓦e 1 7 面 1 0 t 0 0 1 e t n 0 2 r t 8h s c h e m e1 2 5 o o 列佗 9 9 y i e l d 9 0 e e 2 0 0 8 年 d e n g 等人报道了金鸡纳碱衍生的双官能团催化剂e 1 6 e 1 8 催化的 2 一毗喃酮类化合物与0 d 不饱和酮的不对称d i e l s a l d e r 反应 4 5 在最优反应条 件下 可以获得良好的产率非对映选择性以及优秀的对映选择性 s c h e m e1 2 6 1 3 j 删 砹 第一章手性伯胺有机催化的反应概述 o 氏州妙r 1 o h e 1 6o r e l 8 5 t 0 0 1 t f a 2 0m 0 1 c h 2 c 1 2 2 0m 3 0 t 0 0 9 6h 擗r h dl e p i q n h 2 e 1 6 e p i q d n h 2 e 1 8 s c h e m e1 2 6 1 3 偶极环加成反应 1 3 偶极环加成反应是构建五元杂环的有效方法 m a c m i l l a n d 组报道了首例咪唑啉酮催化烯醛的不对称l 3 偶极环加成反应 4 6 1 但是相比之下 烯酮底物的此类反应还是一个挑战 c h e n 等人报道了伯胺e 1 9 催 化环状烯酮和偶氮甲碱亚胺的不对称l 3 偶极环加成反应 对于一系列的底物都 可以获得非常好的立体选择性 4 7 1 在这篇文献中 作者认为获得优异催化结果 有三个因素 催化剂的伯胺部分活化烯酮 酚羟基与亚胺之间的氢键作用以及桥 环的位阻作用 s c h e m e1 2 7 龟 簧黑 按专 t i b p a 2 4 6 t r i i s o p r o p y l b e n z e n s u l f o n i ca c i d s c h e m el 2 7 还原反应 受自然界中的n a d h 还原的启发 l i s t 4 8 1 和m a c m i l l a n 4 9 1 分别独立报道了使 用h a n t z s c h 酯作氢源的烯醛不对称有机催化的还原反应 在这些研究中 基本上 都是由仲胺催化的 但是对于酮类底物则无明显的效果 l i s t d x 组最近发展了一 种新的不对称诱导理论 即不对称离子对导向催化 a s y m m e t r i cc o u n t e r i o n d i r e c t e dc a t a l y s i s a c d c 5 0 1 基于这种理论 该小组成功的实现了q b 不饱和酮 的还原反应 5 1 1 手性膦酸和缬氨酸叔丁酯形成的共催化齐u e 2 0 显示出了优秀的催 化效果 获得了高对映选择性的产物 s c h e m e1 2 8 1 4 第一章手性伯胺有机催化的反应概述 刚a r 固一t r i p e 2 0 c o o b u t j 厂 s c h e m e1 2 8 氧化反应 环氧化 l i s t 小组最近报道了基于a c d c 策略的环状烯酮的不对称环氧化反 应 5 2 1 手性膦酸限t r 口 与手性二胺 1 r 2 r 1 2 d i p h e n y l e t h a n e 1 2 d i a m i n e d p e n 形成的催化剂e 2 1 以及金鸡纳碱衍生伯胺与三氟乙酸形成的催化剂e 2 2 可以有效催化各种环状烯酮的不对称环氧化反应 获得了高产率和优异对映选择 性的手性环氧化产物 作者认为反应也是一个双活化的机理 催化剂的伯胺部分 活化烯酮底物而第二碱性位点有效的控制了过氧化氢的进攻方向 s c h e m e 1 2 9 r 愈一锄g e r 6 幻 e 媳附h 蠹 e g 器 s c h e m e1 2 9 过氧化反应 含过氧结构的化合物在天然产物以及药物化学中广泛存在 有 着重要的作用 但是目前获得过氧化物的合成方法较少 而获得手性过氧化物的 方法则更少之又少 最近d e n g d x 组报道了伯胺催化的i f 1 3 不饱和酮的不对称有机 催化的过氧化和环氧化反应 5 3 在该文中 作者认为低温条件下 0 r t 催化 剂的位阻以及多位点相互作用使得烯胺中间体中的较弱的0 0 键得以保留从而 得到过氧化物 而在较高温度下 r t 5 5 c 烯胺中间体转化为烯醇中间体从而生 篓 o e 一 一 3 r 且 儿 酽 r 第一章手性伯胺有机催化的反应概述 成环氧化物 s c h e m e1 3 0 l i s t 小组也独立的报道了类似的反应 5 4 r 姒r 5 4 9 1 y i e l d 9 6 9 7 e e e 1 6 1 0m 0 1 t f a 3 0m 0 1 t o i n e n e 2 2 4 h r f 5 5 e 1 6 1 0m 0 1 t f a 3 0t 0 0 1 t o l n e n e 2 2 4 h 0 r t r 3 0 od r 人人r 一 r 3 0 oo r 人八孵 4 2 9 1 y i e l d 8 7 9 7 e e s c h e m e1 3 0 1 5 伯胺催化的串联反应 串联反应可以一步构建多个手性中心以及环状化合物 因此在合成中成为一 个非常有用的方法 相对于手性仲胺催化的众多串联反应的报道 人们对伯胺催 化的串联反应研究较少 下面几个例子是近年来伯胺在不对称有机催化串联反应 中的应用 手性季碳立体化学中心的构建是有机合成中一个挑战之一 5 副 因此发展相 关的方法学就显得尤为重要 z h o n g 小组报道了伯胺e 1 6 催化的串联 m i c h a e l h e n r y n 应 5 6 1 通过该反应可以获得含两个季碳立体化学中心的环己烷 类化合物 产物的对映选择性 9 7 9 9 e e 和非对映选择性 u pt o9 9 1d r 都非常 优秀 关于催化模型 作者认为首先发生m i c h a e l 反应 催化剂的叔胺活化羰基 酯底物 而伯胺则通过氢键活化硝基从而提高硝基烯的亲电性 接下来m i c h a e l 反应产生的新的碳负离子进攻羰基发生h e n r y 反应从而完成整个反应过程 s c h e m e1 3 1 另外在这片文献值得引起注意的是伯胺并不像以往所报道起到 烯胺或是亚胺活化作用的 而是作为氢键给体来起催化作用的 这种作用也许代 表了一种新的有机催化方式 另外该方法学亦可应用到多取代环戊烷的合成中 s c h e m e1 3 2 5 7 1 6 第一章手性伯胺有机催化的反应概述 o j l c 0 2 r r o r 2 e 1 61 5 m 0 1 t o l u e n e 4 s c h e m e1 3 1 9 0 9 5 y i e l d 9 9d e 8 8 9 6 e e s c h e m el 3 2 基于以上的工作 该小组又报道了伯胺e 1 6 催化的双m i c h a e l 加成反应 5 引 通 过该方法 可以获得连续四个立体化学中心的环戊烷化合物 产物的对映选择性 和非对映选择性都好 s c h e m e1 3 3 r 1 0 2 c 丫 鼽c 0 2 e t