降血糖药激素药激素ppt课件

内分泌系统 内分泌腺 1 常见的内分泌系统疾病 糖尿病甲亢子宫内膜异位症月经量不规律痛经月经 妇科疾病 内科疾病 2 第一节降血糖药 糖尿病 一种碳水化合物 蛋白质和脂肪代谢障碍性疾病由于不同原因引起胰岛素分泌不足或作用减低导致碳水化合物 脂肪及蛋白质代谢异常 以慢性高血糖为主要表现并伴有血脂 心血管 神经 皮肤及眼睛等多系统或器官的慢性病变发病率高 危害性较大 3 糖尿病 型糖尿病胰岛素依赖型 胰岛素绝对不足 因体内胰岛细胞受损 致使血浆中的胰岛素水平远低于正常值外源性胰岛素 型糖尿病非胰岛素依赖型 胰岛素相对不足 胰岛素分泌障碍较轻 血浆中胰岛素水平正常或稍低 靶组织对胰岛素反应不敏感改善靶细胞对胰岛素的敏感性 或者促使胰岛 细胞分泌更多的胰岛素 4 一 肽类降血糖药 胰岛素 由胰脏 细胞分泌的一种具有降血糖作用的蛋白质激素20世纪20年代发现具有降血糖的作用粗制品即成功地用于糖尿病人的治疗逐渐成为糖尿病人控制血糖的主要治疗药物 5 胰岛素 由16种51个氨基酸组成人胰岛素A链有21个 B链有30个氨基酸 67891120 7 3026242322 Glu Val Ile Gly H Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn OH Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu 41 A链 Asn Val Phe H B链 HO Thr Lys Pro Thr Tyr Phe Phe Gly Arg 31 1921 6 胰岛素 猪胰岛素与人胰岛素最为相似牛胰岛素有3个氨基酸不同 67891120 7 3026242322 Glu Val Ile Gly H Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn OH Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu 41 A链 Asn Val Phe H B链 HO Thr Lys Pro Thr Tyr Phe Phe Gly Arg 31 1921 Ala 猪胰岛素 7 人胰岛素 MW5807 690为白色或类白色的结晶粉末 直径通常在10 m以下两性 等电点pH5 35 5 456个胰岛素分子与2个Zn2 组成结晶状的金属蛋白复合物 又称为结晶胰岛素 单体 晶型随结晶时的pH变化而不同 pH5 2 楔型 双晶或哑铃型pH5 8 6 2 六面体或斜六面体pH 6 2 斜六面体结晶胰岛素无活性 在水溶液中解离成单体而起作用 8 胰岛素的稳定性 在溶液中不稳定 胰岛素锌溶液在4 下 pH2 3时 A链21位天冬氨酸水解脱氨成酸 或与B链N端苯丙氨酸的氨基反应 生成交联分子26 放置半年 则90 的胰岛素转化成脱氨产物在中性条件下 则B链3位的天冬酰氨酸脱氨A链8位苏氨酸和9位丝氨酸间还可发生裂解而形成降解产物胰岛素之间或胰岛素与鱼精蛋白可发生交联反应而失活 9 胰岛素 1921 16 26242322 Glu Val Ile Gly H Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn OH Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Leu Tyr Leu Val Cys Gly Glu 1 A链 Asn Val Phe H B链 HO Thr Lys Pro Thr Tyr Phe Phe Gly Arg 1921 与胰岛素的活性有关 5 如果将胰岛素的A B链分开则生物活性完全消失 B链的C末端8肽被切除后 则其活性只有1 10 胰岛素的作用机制 不易进入靶细胞而只作用于胰岛素受体抑制腺苷酸环化酶活性 增强磷酸二酯酶的作用 从而减少ATP转化为cAMP 同时加速cAMP的分解使细胞膜的通透性增加 促进葡萄糖进入细胞内 加速葡萄糖的酵解和氧化 促进糖原的合成和贮存 抑制糖异生和糖原分解促进葡萄糖转变为脂肪并抑制其分解促进氨基酸的活化 增进蛋白质的合成 11 胰岛素的临床应用 使用现状 长期以来 多用猪胰岛素多肽杂质 高血糖素 胰多肽 血管肠多肽及胰岛素原副作用 自发性低血糖 耐药性 改变药物动力学方式 加重症糖尿病人微血管病变 加速病人胰功能衰竭和引起过敏等结构转变 将猪胰岛素用酶化学和半合成法转变成人胰岛素杂质控制 中国药典 规定多肽杂质 10ppm临床应用 胰岛功能完全丧失 必须补充外源性胰岛素 12 二 合成降血糖药 约90 的糖尿病患者属 型糖尿病 其血糖增高可能的主要原因有 胰岛素分泌不足 胰岛素释放延迟 胰岛素外周组织作用损害 肝糖产生增加 13 2010年抗糖尿病在研新药 14 常用的口服降糖药 胰岛素分泌促进剂磺酰脲类 苯丙氨酸类 胰岛素增敏剂双胍类 噻唑烷二酮类 减少肠道吸收葡萄糖的药物 葡萄糖苷酶抑制剂类 15 1 胰岛素分泌促进剂 包括 磺酰脲类和苯丙氨酸衍生物1 磺酰脲类 1942年 Janbon 治疗伤寒 磺胺异丁基噻二唑 低血糖副反应 1955年 降糖药 氨磺丁脲 骨髓抑制及肝毒性而停用 16 常见磺酰脲类口服降血糖药 甲苯磺丁脲tolbutamide 6 12h 2 3次 氯磺丙脲chlorpropamide 24 60h 1次 醋磺己脲acetohexamide 12 18h 1 2次 妥拉磺脲tolazamide 6 18h 1 2次 格列齐特gliclazide 24h 2 3次 格列波脲glibornuride 24h 2 3次 格列本脲glibenclamide 24h 1 2次 格列吡嗪glipizide 12 18h 2 3次 格列喹酮gliquidone 8h 3次 格列美脲glimepiride 24h 1 2次 17 作用机制 1 与胰腺 细胞膜的受体结合 剌激胰岛素分泌 加快葡萄糖的摄取 2 减少肝脏对胰岛素的消除 3 还能提高靶细胞对胰岛素的敏感性 长期使用 通过增加胰岛素受体的数量以及增强胰岛素与其受体的结合而起作用 18 甲苯磺丁脲Tolbutamide 4 甲基 N 丁氨基 羰基 苯磺酰胺 N butylamino carbonyl 4 methylbenzenesulfonamide 白色结晶或结晶性粉末 无臭 无味在丙酮或氯仿中易溶 在乙醇中溶解 在水中几乎不溶mp 126 130 19 甲苯磺丁脲的性质 酸性 可溶于氢氧化钠溶液 含量测定 20 甲苯磺丁脲的性质 脲部分不稳定 在酸性溶液中受热易水解 析出对甲苯磺酰胺沉淀 mp 138 滤液中和 释放出有臭味的正丁胺 定性鉴别 21 合成 22 甲苯磺丁脲 为短效磺酰脲类降糖药 半衰期约6小时代谢 在肝脏降解氧化为 I 或 II 而失活临床 II型糖尿病 尤其对老年糖患者毒性 罕有急性毒性作用 但肝 肾功能不良者忌用 23 格列本脲Glibenclamide N 2 4 环己氨基 羰基 氨基 磺酰基 苯基 乙基 2 甲氧基 5 氯苯甲酰胺 5 chloro N 2 4 cyclohexylamino carbonyl amino sulfonyl phenyl ethyl 2 methoxybenzamide 又名 优降糖 24 格列本脲Glibenclamide 白色结晶性粉末 几乎无臭 无味在氯仿中略溶 在甲醇或乙醇中微溶 在水或乙醚不溶mp 170 174 熔融时同时分解 25 格列本脲Glibenclamide 正常条件下比较稳定 但对湿度比较敏感 在醇溶液中能逐渐转化成 I 和 中国药典 规定要对其进行检查 26 格列本脲的合成 27 格列本脲Glibenclamide 为强效降糖药 是第二代磺酰胺类口服降血糖药的第一个代表药物 于1969年在欧洲首次上市降糖作用相当于同等剂量甲苯磺丁脲的200倍用于中 重度2型糖尿病患者口服吸收快速 完全 生物利用度高 服药后约lh起效 半衰期约为10 16h 药效持续16 24h 28 格列本脲Glibenclamide 主要在肝脏代谢 反式 4 羟基格列本脲 顺式 3 羟基格列本脲 29 构效关系 R1用 芳酰胺乙基取代同时将R2用脂环或含氮脂环取代即成为第二代磺酰脲类降血糖药物 作用增强 毒性降低 R2应有一定的体积和亲脂性碳原子数为3 6个时较显著碳原子数大于12 则活性失去 R1主要影响作用强度和时间 R1为CH3 NH2 CH3CO X CH3S 和F3C 等时可以增强降血糖活性CH3 易氧化成HOCH2 和 COOH而失去活性 半衰期较短R X时 不易代谢失活 半衰期较长 30 格列吡嗪Glipizide 5 甲基 N 2 4 环己氨基羰基 氨基 磺酰基 苯基 乙基 吡嗪甲酰胺N 2 4 cyclohexylamino carbonyl amino sulfonyl phenyl ethyl 5 methylpyrazinecarboxamide 31 格列吡嗪Glipizide 白色或类白色的结晶性粉末 无臭 几乎无味在水中不溶 在乙醚和氯仿中略溶mp 203 206 本品的代谢为环己烷环上的氧代和吡嗪环的裂解代谢产物均无活性 32 格列吡嗪Glipizide 第二代磺酰脲类口服降糖药作用于胰岛细胞 促进内源性胰岛素分泌抑制肝糖原分解 促进肌肉利用葡萄糖还可能改变胰岛素靶组织对胰岛素的敏感性用于非胰岛素依赖性糖尿病 33 格列美脲Glimepiride 1 4 2 3 乙基 4 甲基 2 氧代 3 吡咯啉 1 甲酰氨基 乙基 苯磺酰基 3 反式 4 甲基环乙基 脲1 4 2 3 ethyl 4 methyl 2 oxo 3 pyrroline 1 carboxamido ethyl phenylsulfonyl 3 trans 4 methylcyclohexyl urea 34 格列美脲Glimepiride 第二代口服降血糖药显效快 作用时间长其降糖效果与格列本脲相似但用量较小 比后者更安全 35 2 苯丙氨酸衍生物 许多氨基酸具有降血糖作用 苯丙氨酸为其中之一将苯丙氨酸作为电子等排体 用于磺酰脲类药物的衍生化 新的一类苯丙氨酸衍生物 36 2 苯丙氨酸衍生物 作用机理 和磺酰脲类相似点 都可剌激胰岛素的分泌 阻断胰腺 细胞上对ATP敏感的钾通道 引起钙通道开放 钙离子内流 使胞浆内钙离子浓度升高 从而刺激胰岛素分泌与磺酰脲类不同点 在胰腺 细胞上另有其结合位点 37 2 苯丙氨酸衍生物 那格列奈 瑞格列奈 米格列奈 38 那格列奈 N 反式 4 异丙基环己基 1 羰基 D 苯丙氨酸 N trans 4 isopropylcyclohexyl 1 carbonyl D phenylalanine 39 白色或类白色结晶或结晶性粉末 无臭 味苦在甲醇 乙醇 氯仿中易溶 在丙酮 乙醚中溶解在乙腈中微溶 在水中不溶为多晶型化合物 已经发现有三种晶型 H型B型S型mp 139 7131 8172 0常见的是B型和H型 目前认为H型为有效晶型具有手性 其R 异构体活性比S 异构体高100倍 那格列奈 40 那格列奈 为D 苯丙氨酸衍生物 降糖作用是D 苯丙氨酸50倍体内代谢产生至少8种代谢产物 均为异丙基氧化产物除一种有微弱的活性外 其余代谢产物均无活性 41 那格列奈的合成 42 那格列奈 餐前10min内服基本结构为氨基酸 所以毒性很低不良反应 轻度低血糖 视觉异常 腹痛 腹泻 恶心 呕吐和便秘等胃肠道症状少见肝功酶异常及皮肤过敏反应 43 瑞格列奈 repaglinide 第一个餐时血糖调节剂作用机制 与那格列奈类似作用强度 比格列本脲高3 5倍半衰期 较那格列奈长代谢 口服吸收迅速 大部分随胆汁排泄临床应用 2型糖尿病的治疗对胰腺B细胞K ATP通道的选择性低于那格列奈 因此心脏毒性较那格列奈高 44 米格列奈 mitiglinide 继瑞格列奈 那格列奈后第三个上市的餐时血糖调节剂类药物起效更快 作用持续时间更短 疗效更强不良反应发生率几乎与安慰剂相同可作为早期及轻度糖尿病患者的一线治疗药物 45 2 胰岛素增敏剂 胰岛素抵抗 胰岛素抗体与胰岛素结合后妨碍胰岛素的靶部位转运高胰岛素血症时靶细胞上的胰岛素受体减少酸中毒时受体和胰岛素的亲和力降低 靶细胞膜上葡萄糖转运系统及某些酶系统失常其结果是机体对胰岛素的敏感性下降是导致2型糖尿病的主要原因 46 胰岛素增敏剂 可改善胰岛素抵抗状态大致分为 双胍类噻唑烷二酮类 47 1 双胍类 起源于中世纪时期 发现山羊豆能治疗糖尿病山羊豆中含有丰富的双胍类成分 苯乙双胍 丁福明 48 双胍类的降糖机制 作用于胰腺外组织增加葡萄糖的无氧酵解和利用增加骨骼肌和肪肪组织的葡萄糖氧化和代谢减少肠道对葡萄糖的吸收 有利于降低餐后血糖同时能抑制肝糖的产生和输出 有利于控制空腹血糖并能改善外周组织胰岛素与其受体的结合 改善胰岛素抵抗 增强胰岛素的作用 49 双胍类的降糖机制 为抗高血糖药 对正常人无降糖作用不会引起低血糖症 降低患者餐后血糖效果尤其明显可使体重超标的2型糖尿病患者体重减轻 或防止体重正常者体重增加不刺激胰岛素 细胞分泌胰岛素避免已经受损的细胞进一步受损坏不增加血清胰岛素浓度并纠正高胰岛素血症成为肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病患者的首选药 50 盐酸二甲双胍Metforminhydrochloride 1 1 二甲基双胍盐酸盐N N dimethylimidodicarbonimidicdiamidehydrochloride 白色结晶或结晶性粉末 无臭在水中易溶 在甲醇中溶解 在乙醇中微溶在丙酮 乙醚和氯仿中不溶mp 220 225 51 二甲双胍 具有高于一般脂肪胺的强碱性 其pKa值为12 4其盐酸盐的1 水溶液的pH为6 68 呈近中性盐酸二甲双胍水溶液显氯化物的鉴别反应盐酸二甲双胍水溶液加10 亚硝基铁氰化钠溶液 铁氰化钾试液 10 氢氧化钠溶液 3分钟内溶液呈红色 52 盐酸二甲双胍的合成 53 二甲双胍 吸收快 半衰期短 1 5 2 8h 很少在肝脏代谢也不与血浆蛋白结合几乎全部以原形由尿排出因此肾功能损害者禁用 老年人慎用副作用小 使用安全 54 2 噻唑烷二酮类 结构上具有噻唑烷二酮也可看作是苯丙酸的衍生物不刺激胰岛素分泌通过减少胰岛素抵抗起作用 马来酸罗格列酮 吡格列酮 55 马来酸罗格列酮RosiglitazoneMaleate 5 4 2 甲基 2 吡啶氨基 乙氧基 苯基 甲基 2 4 噻唑烷二酮马来酸盐5 4 2 methyl 2 pyridinylamino ethoxy phenyl methyl 2 4 thiazolidinedionemaleate 白色或类白色粉末在乙醇和pH2 3的水性缓冲液中溶解在生理pH范围内溶解性随pH升高而降低mp 122 123 pKa6 1 6 8 56 作用机制 激动过氧化物酶体 增殖体活化受体 增加脂肪细胞 肝细胞及骨骼肌细胞对胰岛素的敏感性促进胰岛素靶细胞对血糖的摄取 转运和氧化利用能改善胰岛素抵抗 降低甘油三酯 提高高密度脂蛋白的水平还可增强葡萄糖转运子1和葡萄糖转运子4对葡萄糖的摄取 57 马来酸罗格列酮的合成 58 马来酸罗格列酮 临床应用 适用于饮食管理和运动治疗未能满意控制血糖水平或对其他口服抗糖尿病药物或胰岛素疗效欠佳的2型糖尿病患者不良反应 引起肝脏转氨酶水平升高 轻度水肿及贫血 59 吡格列酮 pioglitazone 降低血糖作用与罗格列酮无明显差异降脂作用较好 60 3 葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖 acarbose 米格列醇 miglitol 伏格列波糖 voglibose 竞争性地与 葡萄糖苷酶结合 抑制该酶的活性减慢淀粉和蔗糖水解速度 减缓了糖的吸收 降低餐后血糖不增加胰岛素分泌对 型糖尿病均适用 61 三 其他降血糖药 醛糖还原酶抑制剂 治疗糖尿病并发症醛糖还原酶 多羟基化合物代谢途径中的一个重要酶 与糖尿病及其并发症的发病机理及体内葡萄糖代谢有关糖尿病患者由于过度利用糖激活醛糖还原酶催化山梨醇途径 使大量多元醇在组织中堆积 渗透压增加 产生血管 神经 肾 视网膜和晶状体等组织的水肿 从而引起并发症抑制醛糖还原酶活性 可减少组织中山梨醇的积累 62 第十八章降血糖药 激素 降血糖药甾体激素前列腺素肽类激素 63 激素养大的豆芽 64 第二节甾体激素 一 概述含有甾体母核的激素类物质是一类维持生命活动 调节机体代谢 细胞发育分化 促进性器官生长以及维持生殖功能的重要生物活性物质 甾烷 65 甾体激素的立体结构 A B B C C D的全反式 A B顺式稠合 B C C D反式稠合 66 甾体激素的分类 按照药理作用可分为 67 按照化学结构可分为 雌甾烷 雄甾烷 孕甾烷 68 甾体药物的命名 雌二醇 Estradiol 雌甾 1 3 5 10 三烯 3 17 二醇 睾酮 Testosterone 17 羟基雄甾 4 烯 3 酮 黄体酮 Progesterone 孕甾 4 烯 3 20 二酮 69 二 雌激素与抗雌激素 雌甾烷的衍生物A环为苯环 3位有酚羟基 17位有羟基或酮基酚羟基或醇羟基常与羧酸形成酯 雌二醇 雌酮 雌三醇 70 1 甾体雌激素 三种天然雌激素中 活性 雌二醇 雌酮 雌三醇1 0 3 0 1 雌二醇 雌酮直接从卵巢分泌雌三醇是它们的代谢产物 71 在酶的作用下三者可互相转化 雌二醇脱氢酶 16 羟化酶 16 羟化酶 雌二醇脱氢酶 72 雌二醇Estradiol 雌甾 1 3 5 10 三烯 3 17 二醇 17 estra 1 3 5 10 triene 3 17 diol 白色或乳白色结晶性粉末 有吸湿性在乙醇 氯仿及二氧六环中溶解 在乙醇中略溶 在水中不溶在碱性水溶液中可溶解 在植物油中亦可部分溶解mp 175 180 比旋度75 82 二氧六环 73 雌二醇Estradiol 雌甾 1 3 5 10 三烯 3 17 二醇 17 estra 1 3 5 10 triene 3 17 diol 本品与硫酸作用显黄绿色荧光 加三氯化铁呈草绿色 再加水稀释 则变为红色 本品的氢氧化钠溶液与苯甲酰氯反应生成苯甲酸酯 74 雌二醇Estradiol 是活性最强的内源性雌激素 与雌激素受体有很强的亲和力10 8 10 10mol L 1的浓度即能表现出活性与C 17的 羟基保持同平面及0 855nm的距离雌二醇成酯或成醚后活性减弱 在体内经代谢为羟基形式起效 75 雌二醇的代谢 B HSO4 或葡萄糖醛酸基 从皮肤 黏膜 肌肉和胃肠道等途径吸收经肝和肠迅速代谢为活性较弱的雌酮和雌三醇其3 位或17 位的羟基形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯的钠盐 从尿中排出 76 雌二醇的生物合成 睾酮 77 雌二醇的合成 78 雌二醇的应用 雌二醇为长效药口服易被破坏 临床上多采用肌注或外用给药主要用于卵巢功能不全或雌激素不足引起的各种症状 如更年期障碍 子宫发育不全及月经失调等疾病的治疗 79 炔雌醇Ethinylestradiol 在雌二醇17 位引人乙炔基因增大了空间位阻 减少了代谢 活性很强可口服 19 去甲 17 孕甾 1 3 5 10 三烯 20 炔 3 17 二醇又名乙炔雌二醇 80 炔雌醇Ethinylestradiol 白色或类白色结晶性粉未在乙醇 丙酮 二氧六环和乙醚中易溶在氯仿中溶解在水中不溶可溶于氢氧化钠水溶液中mp 182 184 比旋度 26 31 81 炔雌醇Ethinylestradiol 本品在硫酸中显橙红色 在反射光照射下出现黄绿色荧光 加水稀释后呈现玫瑰红色絮状沉淀与硝酸银试液产生白色的炔雌醇银沉淀 82 炔雌醇的代谢 口服有效活性是雌二醇的7 8倍 己烯雌酚的20倍由于乙炔基的引入 17 羟基的氧化代谢被避免 且17 羟基的硫酸酯结合受阻 失活变慢口服吸收好 生物利用度约40 50 消除半衰期为6 14h 83 炔雌醇的应用 为口服避孕药中最常用的雌激素临床上主要用于治疗月经紊乱 功能性子宫出血 绝经综合征 子宫发育不全等症与孕激素合用有抑制排卵协同作用 能增强避孕效果可与炔诺酮或甲地孕酮配伍制成口服避孕药 84 2 非甾体雌激素 E 4 4 1 2 二乙基 1 2 亚乙烯基 双苯酚4 4 1E 1 2 diethyl l 2 ethenediyl bisphenol 白色结晶或结晶性粉末 几乎无臭在乙醇 氯仿 乙醚或脂肪油中溶解水中几乎不溶 稀氢氧化钠溶液中溶解mp 169 172 顺式异构体mp 79 不作药用 85 2 非甾体雌激素 酚羟基 遇光易氧化变质 故应遮光 密封保存加硫酸溶解后显橙黄色 加水稀释颜色即消失与三氯化铁溶液生成绿色配合物缓缓变成黄色与吡啶 醋酐加热 生成二乙酰己烯雌酚沉淀 重量法含量测定 86 己烯雌酚 药理作用与雌二醇相同 但活性更强可以很快从胃肠道吸收在肝中失活很慢口服有效多制成口服片剂或油针剂应用 87 己烯雌酚的合成 88 己烯雌酚的应用 为人工合成的非甾类雌激素作用为雌二醇的2 3倍临床用途与雌二醇相同 但口服有效临床用于治疗闭经 更年期综合征 阴道炎及减少乳汁分泌大剂量可用于前列腺癌还可作为应急事后避孕药 89 3 抗雌激素 三苯乙烯类化合物结构与二苯乙烯类差别不大 但生理活性却有较大的差别与雌激素受体产生较强且持久的结合弱的雌激素活性 明显的抗雌激素活性氯米芬 Clomifen 他莫昔芬 Tamoxifen 雷洛昔芬 Raloxifene 90 91 枸橼酸氯米芬ClomifenCitrate N N 二乙基 2 4 1 2 二苯基 2 氯乙烯基 苯氧基 乙胺枸橼酸盐2 4 2 chloro 1 2 diphenylethenyl phenoxy N N diethylethammineCitrate白色或类白色粉末在乙醇中略溶 在水或氯仿中微溶 92 氯米芬 有顺 反两种几何异构体顺式异构体具有雌激素样活性反式异构体则具有抗雌激素活性药用氯米芬为两者的混合物反式异构体占30 50 93 氯米芬 对卵巢的雌激素受体具有较强的亲和力与受体的竞争结合 阻断雌激素的负反馈 引起黄体化激素 LH 及促卵泡成熟激素 FSH 分泌 促进排卵诱发排卵成功率达20 80 临床用于不孕症的治疗 94 枸橼酸他莫昔芬TamoxifenCitrate Z N N 二甲基 2 4 1 2 二苯基 1 丁烯基 苯氧基 乙胺枸橼酸盐 Z 2 4 1 2 diphenyl 1 butenyl phenoxyl N N dimethylethanaminecitrate 95 枸橼酸他莫昔芬TamoxifenCitrate 白色结晶性粉末 无臭在水中微溶 在乙醇 甲醇及丙酮中溶解mp 140 142 遇光不稳定 光解生成E型异构体和环合而成菲 96 枸橼酸他莫昔芬TamoxifenCitrate 遇光不稳定 光解生成E型异构体和两种异构体环合而成的菲 97 对乳腺中的雌激素受体具有较大亲和力对卵巢中的雌激素受体亲和力很小用于雌激素依赖性乳腺癌的治疗各期乳腺癌 卵巢癌 子宫内膜癌和不育症的治疗无严重不良反应 枸橼酸他莫昔芬TamoxifenCitrate 98 雷洛昔芬 Raloxifene 乳腺和子宫细胞中 雌激素受体拮抗剂骨细胞 心血管系统中 雌激素受体激动剂用于骨质疏松症的治疗对心血管系统有良好作用 可降低冠心病的发生率不良反应 热潮红 腿部抽筋 头疼和体质量增加 将烯键引入环内更好的刚性 无几何异构体 99 三 雄激素 蛋白同化激素和抗雄激素 雄性激素 促进雄性及副性征发育的激素 用于内源性激素分泌不足的补充疗法蛋白同化激素 促进蛋白质合成和骨质形成 刺激骨髓造血功能以及蛋白质代谢 使肌肉增长 体重增加 用于治疗病后虚弱和营养不良两者无法完全分开 雄性激素同时具有蛋白同化作用蛋白同化激素也具有雄性作用 100 1 雄性激素 睾酮口服后 经肝脏的首过效应 绝大部分因代谢而失活将其制成丙酸酯 做成油溶液用于肌肉注射 17 羟基雄甾 4 烯 3 酮丙酸酯 17 hydroxyandrost 4 en 3 onepropionate又名丙酸睾丸素为睾酮的前药 101 睾酮在体内的生物转化 102 2 同化激素 苯丙酸诺龙NandrolonePhenylpropionate 17 羟基雌甾 4 烯 3 酮苯丙酸酯 17 hydroxyestr 4 en 3 onephenylpropionate又名苯丙酸去甲睾酮 103 苯丙酸诺龙 19 位失碳雄激素类衍生物19 位失碳后 雄激素活性降低 蛋白同化活性增强为最早使用的同化激素类药物 104 苯丙酸诺龙 常制成注射剂供肌注使用作用时间长 可达1 2周临床应用 营养不良 慢性消耗性疾病 烫伤 恶性肿瘤手术前后 骨折后不愈合 严重骨质疏松症 早产儿 侏儒症及儿童发育不良等疾病的治疗副作用 男性化及对肝脏的毒性长期使用可引起黄疸及肝功能障碍 105 3 雄性激素拮抗剂 根据作用机制 雄性激素受体拮抗剂 抗雄激素 雄性激素生物合成抑制剂 5 还原酶抑制剂 106 1 雄性激素受体拮抗剂 竞争性地与二氢睾酮受体结合阻断或减弱雄激素在其敏感组织的效应临床上用于治疗痤疮 女子男性化 前列腺增生和前列腺癌 氟他胺 flutamide 尼鲁米特 nillutamide 比卡鲁胺 bicalutamide 107 2 雄性激素生物合成抑制剂 5 还原酶 使睾酮转化二氢睾酮 非那雄胺 finasteride 可抑制二氢睾酮的生成降低血浆和前列腺组织中二氢睾酮的浓度产生雄性激素拮抗作用临床上用于治疗良性的前列腺增生 108 四 孕激素与抗孕激素 1 孕激素雌性动物卵泡排卵后形成的黄体所分泌的激素生理作用 准备和维持妊娠和抑制排卵应用 与雌激素配伍用作口服避孕药也用于雌激素替补疗法作为抵消副作用的用药 109 合成孕激素的分类 按化学结构 孕酮类 黄体酮 睾酮类 炔诺酮 110 1 孕酮类 黄体酮Progesterone孕甾 4 烯 3 20 二酮又名孕酮 天然孕激素能单独维持动物的妊娠皮质激素 雄激素和雌激素的前体 111 黄体酮Progesterone C17位的甲基酮在碳酸钠及醋酸铵的存在下 能与亚硝基铁氰化钠反应生成蓝紫色复合物 黄体酮的专属性反应 其它甾体药物呈浅橙色或无色 与异烟肼反应缩合生成黄色的异烟腙能与盐酸羟胺反应生成黄体酮二肟 C O 112 黄体酮Progesterone 口服无效 仅能肌肉注射给药具有保胎作用常用于先兆流产 习惯性流产 子宫功能性出血 月经失调及痛经等与雌激素类药物合用能抑制排卵 可作避孕药 113 醋酸甲地孕酮MegestrolAcetate 6 甲基 17 羟基孕甾 4 6 二烯 3 20 二酮 17 醋酸酯17 hydroxy 6 methylpregna 4 6 diene 3 20 dioneacetate 114 醋酸甲地孕酮MegestrolAcetate 加乙醇制成氢氧化钾试液 水浴加热 冷却 加硫酸煮沸 即产生醋酸乙酯的香气本品遇硫酸铁铵溶液呈黄绿色至绿色 115 醋酸甲地孕酮MegestrolAcetate 为高效口服孕激素 注射也有效可通过皮肤 黏膜吸收是各种长效 缓释 局部使用的避孕药的主药 116 2 睾酮类 17 羟基 19 去甲 17 孕甾 4 烯 20 炔 3 酮17 hydroxy 19 nor 17 prepgn 4 en 20 yn 3 one 睾丸素的C17 位引人乙炔基再去掉分子中C 10位的甲基 炔诺酮Norethisterorle 117 炔诺酮Norethisterorle 乙醇溶液遇硝酸银试液 产生白色炔诺酮银盐沉淀与盐酸羟胺及醋酸钠共热生成炔诺酮肟 mp 115 118 炔诺酮Norethisterorle 口服强效的C19去甲基睾酮的衍生物抑制排卵作用比黄体酮 妊娠素都强有轻度雄激素和雌激素活性临床应用 治疗功能性子宫出血 妇女不育症 子宫内膜异位等与炔雌醇合用作为短效口服避孕药 119 2 抗孕激素 作用靶点 孕激素受体故也称孕激素拮抗剂终止早孕的重要药物 米非司嗣 Mifepristone 120 米非司嗣 Mifepristone 基本母核 19 去甲炔诺酮 11 位接上二甲氨基苯基增加了与孕激素受体的亲和力提高了稳定性 17 位引入丙炔基增加其化学稳定性也增加其与受体的亲和力 9的引入减弱了孕激素活性并具有独特的药代动力学性质成为甾体药物新类型 121 五 肾上腺皮质激素 肾上腺皮质所分泌的甾体激素的总称按其主要生理作用 盐皮质激素 调节机体的水 盐代谢和维持电解质平衡 糖皮质激素 与糖 脂肪 蛋白质的代谢及生长发育有关 大剂量应用时 可产生抗炎 抗毒 抗休克及抗过敏等作用 故又称为抗炎激素 122 结构区别 糖皮质激素 盐皮质激素 具有17 羟基和11 氧 羟基或氧代 两者均无 临床用途很少 效果非常明显 用途极广泛 由于皮质激素具有钠潴留的副作用 所以临床使用时应谨慎 123 构效关系 A B C D环的全反式并合对于活性是必要的其中C D环与受体结合的重要性大于A B环 糖皮质激素和盐皮质激素都具有 4 3 酮和17 羟基酮侧链的基本结构 11 OH 或羰基 和17 OH是糖皮质激素不可缺少11 OH则表现出钠潴留活性 124 构效关系 C1 C2引入双键糖皮质激素活性增加不增加盐皮质激素的活性 引入9 F糖皮质激素活性和盐皮质激素活性同时增加引人16 OH糖皮质激素活性和盐皮质激素活性同时降低同时引入9 F和16 OH可消除钠潴留的副作用 6 位进行取代 如引人F或CH3 阻滞C 6氧化失活增强糖皮质激素活性 16 OH 16 CH3和17 OH 17 CH3能减弱钠潴留活性 125 氢化可的松Hydrocortisone 为皮质激素类药物的基本活性结构可被看成是黄体酮的衍生物是黄体酮11 17 及21位的三羟基取代物 126 氢化可的松的生物转化 胆固醇 17 羟基黄体酮 127 醋酸氢化可的松 hydrocortisoneacetate 增加了其稳定性作用时间延长临床主要用于治疗风湿病 类风湿关节炎和红斑狼疮等结缔组织病 128 地塞米松 dexamethasone 引人C1 2 双键 9 氟 16 甲基 抗炎活性增加 钠潴留作用减少目前临床上应用最广泛的强效皮质激素 129 醋酸地塞米松DexamethasoneAcetate 21 OH醋酸酯化作用时间延长 溶解性和口服吸收率均增加适应了制剂的需要 可制备外用软膏剂等 130 醋酸地塞米松DexamethasoneAcetate 具有 羟基酮结构可用于鉴定 橙红色 131 醋酸地塞米松DexamethasoneAcetate 抗炎活性比可的松强30倍糖代谢作用强20 25倍基本不引起钠水潴留可口服和外用口服主要用于治疗肾上腺皮质功能