葛文津-浅谈保健食品研发报告、配方依据及功能学试验

浅谈保健食品研发报告、配方依据及功能学试验 中国中医科学院西苑医院 葛文津 主要内容 一、研发报告（配方部分） （ 1）产品研发思路 （ 2）配方筛选及配方依据 二、功能学试验（保健功能人体试食试验） （一）研发报告 保健食品研发报告体现产品研发思路的科学性和合理性，保健功能筛选的科学性、可行性和安全性，剂型选择的合理性，工艺优化及中试生产的可行性，国内外同类产品或相似产品的现状分析，以及预期效果等内容。 （ 1）产品研发思路 1、阐明产品预期的保健功能和科学水平 以我国传统中医药养生保健理论组方的产品：根据辨证论治的保健理论，针对申报的保健功能，论述该产品预期达到的保健功能和科学水平。 以现代医学保健理论组方的产品：应根据现代医学、营养学等理论，针对申报的保健功能，论述研发产品预期达到的保健功能和科学水平。 以我国传统中医养生和现代医学保健理论相结合组方的产品：应全面论述配方具有申报功能及预期达到的保健功能和科学水平。 （ 1）产品研发思路 2、适宜人群在国内外的状况、市场需求情况的调查分析 借鉴相关的流行病学资料，客观全面阐明适宜人群发病情况，例如发病率、性别分布特点、年龄分布特点、职业分布特点等以及国内外市场需求情况，明确研发目的。 （ 1）产品研发思路 3、同类产品或相似产品在国内的基本情况，本产品具有的特点和优势。 应全面检索相关资料，列举出与所研发产品在保健功能、原料、剂型、工艺等方面相同或相似的产品的品种类型及特点，或各产品在国内的生产、销售和使用状况，从配方、资源、工艺、剂型特色等方面，分析所研发产品具有的优势。 （ 2）配方筛选及配方依据 根据保健食品法规要求，围绕申报产品的保健功能，从药理、药效、药性等方面论述配方的筛选依据。主要内容是论述配方原料配伍和用量的依据，体现出配方的安全性和具有申报功能。关键是配方及用量具有确切的保健功能。 （ 2）配方筛选及配方依据 1、配方形式 列全配方中所有原、辅料： 根据申报的保健功能，按照原、辅料的功效作用主次关系顺序列出全部原料、辅料的名称及用量。 保健食品的原料主要包括： 普通食品、既是食品有是药品的物品（见 51号文件附件 1）、可用于保健食品的物品（见 51号文件附件 2）、维生素和矿物质、真菌类、益生菌类、甲壳素、超氧化物岐化酶（ SOD）、动物性原料（包括胎盘、骨等）等（见”关于印发 营养素补充剂申报与审评规定（试行 ) 等 8个相关规定的通告” )。 （ 2）配方筛选及配方依据 规范原、辅料名称： 原、辅料名称应使用规范的标准名称，原料还应注明不同的炮制规格（如生、盐制、蜜制、煅等），如“何首乌”应注明是“生何首乌”还是“制何首乌”。 申报单位是自行提取的配方原料，可用原药材的名称表示，如“人参”、“茯苓”、“山楂”。 使用以提取物为原料的，名称应以“ XXX提取物”表示，如“人参提取物”，提取物达到一定含量如“大豆提取物”中大豆异黄酮含量 40%可称为“大豆异黄酮”， 20%称为“大豆提取物”，提取物应提供品种（如红景天需提供品种鉴定报告）、来源、质量标准（提取物列入企标附录 B）、制备工艺和生产厂家资质证明等相关资料。 （ 2）配方筛选及配方依据 正确表示配方用量： 原、辅料用量应以制成 1000个制剂单位的量作为配方量，如：以制成 1000粒、 1000袋、 1000瓶或1000ml、 1000g等所用原辅料的量计算配方量，不得以百分比表示。并标明制剂单位的重量。 配方用量根据每日服用量算出配方中各原料（如原药材）的每日用量，判断各种原料是否在安全有效范围内。 营养素补充剂类：应标出产品每种营养素的每日用量，并与 中国居民膳食营养素每日参考摄入量 和 矿物质、维生素种类及用量 中相应营养素的每人每日推荐食用量对应列表表示。 （ 2）配方筛选及配方依据 2、配方中各原料的功效作用、有效剂量及安全食用剂量 以产品的保健功能和安全性为核心，论述配方中各原料的功效作用、有效剂量及安全食用剂量。国家对保健食品原料的相关规定或各种国家标准、各部委制定的行业标准或企业标准，提供国内外使用该原料用量与功能，以及毒理学方面的科学文献报道作为原料有效剂量及安全食用剂量的使用依据。 （ 2）配方筛选及配方依据 3、功效成分或标志性成分确定的合理性： 功效成分 /标志性成分的确定要有充分的科学文献研究支持，具有与保健功能基本一致的功效作用，或作为配方组分合理的质控指标；检测方法应成熟稳定，便于质控。新建立的检测方法应提供方法学考察研究资料。 营养素补充剂类： 根据国家药监注 2005202号“关于印发 营养素补充剂申报与评审规定（试行） 等8个相关规定的通告”中 营养素补充剂申报与评审规定（试行） 。 中药类： 以 中华人民共和国药典一部 的记载为主，其用量建议应在 药典 记载药物的常用量范围内，根据药性以宜于长期服用，而无毒副作用为准。 注意一些原料的用量： 例如： 1、 芦荟的食用量控制在每日 2g以下 ） 以原料干品计 ） 以芦荟凝胶为原料的除外 。 2、 辅酶 Q10每日用量不超过 50mg。 3、 大豆异黄酮每日用量 100mg。 4、 用于辅助降血糖的三价铬含量每日 250 g 。 5、 儿童用营养补充剂要按不同年龄的营养素补充用量的 RNI1/31/2范围值 。 以传统中医保健理论组方的产品，从中医理论方面阐述配方中各原料与申报的保健功能相关的科学依据，功效特点和配伍依据，并提供现代医学与药学的实验研究资料支持。 以现代科研理论组方的产品，按现代科学理论阐明配方及配伍的具有申报功能的科学依据。 以上述两种理论相结合组方的产品，应全面论述配方及配伍具有申报功能的科学依据和相关的文献资料。 要点 1、配方原料及用量合理与原料间无配伍禁忌，可保证人体安全性。 2、配方原料及配伍具有申报功能的科学依据充分。 3、所提供的科学文献资料充分支持配方依据，是否为国内外正式出版的专业技术书籍或权威机构发表的专业期刊。 二、功能学试验（保健功能人体试食试验） 保健食品功能学评价技术评审要点 : 根据 保健食品注册管理办法（试行） ， 保健食品检验与评价技术规范（ 2003年版） 及相关文件规定制定。 1.基本要求（一般程序）： 1、根据申报产品的配方、标签与说明书载明的内容，判定产品的申报功能是否合理。 2、确定试验用受试样品是否为既定配方和生产工艺的规格化产品，其组成成分、比例及纯度应与实际产品是否相同。 3、根据 保健食品检验与评价技术规范（ 2003年） 的规定及产品申报的保健功能，确定应完成的功能学试验项目。 4、功能学试验所用受试样品与毒理学、功效成分、卫生学、稳定性试验及兴奋剂检测所用受试样品应为同一批号。 5、功能学试验与其它试验在检验程序上应符合医学伦理学要求，功能学人体试食试验经卫生学检测确定其符合有关卫生标准、经毒理学试验确认其安全的前提下进行，原则上人体试食试验应在动物功能学实验有效的前提下进行。 人体功能学试验的基本要求 一、观察对象选择 1、按照 保健食品检验与评价技术规范（ 2003年） 规定的实验对象纳入与排除标准，根据产品的保健功能、适宜人群与不适宜人群、试食试验设计要求、受试样品的性质、期限等合理选择受试者。 2、试食试验执行中试食组和对照组的有效例数不少于 50人，且试验的脱离率一般不得超过20%。试验报告中必须注明脱离率，否则应予以补充说明。 3、试食组间年龄、性别、病程等，试验开始时各功能指标均衡可比。 人体功能学试验的基本要求 二、伦理学 伦理学审查要点包括以下内容： 1、在程序上，人体功能学试验项目存在着顺序问题，其核心是保证受试对象的食用安全。人体试食试验还必须得到检验单位伦理学审查委员会的批准方能进行，送审资料必须有审查委员的签字。 2、受试者在试验开始前应进行系统的常规体检，包括心电图、胸透、腹部 B超，儿童一般不要求测心电图、胸透、腹部 B超及肝、肾功能项。 3、报告中需要提供必要的人体试食试验体检常规项目资料。在报告中提供详细的数据。 4、如须与医院共同完成的人体功能学试验，必须选择三级甲等医院，报告中应同时加盖两单位公章，同时需提供三级甲等医院的等级证明。对于选择的受试人群需要长期服药的人体功能学试验（如辅助降血糖、辅助降血压）受试者必须在服药的基础上进行试食试验。 5、减肥、改善生长发育人体功能试验进行前需要提供兴奋剂检验报告。 需做人体试食的保健功能实验 需做动物实验及人体实验 只做人体实验 1、辅助降血脂功能 16、缓解视疲劳功能 2、辅助降血糖功能 17、祛痤疮功能 3、抗氧化功能 18、祛黄褐斑功能 4、辅助改善记忆功能 19、改善皮肤水份功能 5、促进排铅功能 20、改善皮肤油份功能 6、清咽功能 7、辅助降血压功能 8、促进泌乳功能 9、减肥功能 10、改善生长发育功能 11、改善营养性贫血功能 12、调节肠道菌群功能 13、促进消化功能 14、通便功能 15、对胃粘膜损伤有辅助保护功能 人体试食试验报告体检常规项目 项目 指标 一般状况 体力及精神的主观感觉、睡眠、饮食、大小便 常规体检 心电图、胸透、腹部 B超 生理指标 血压、心率 血液学指标 血红蛋白、红细胞及白细胞计数，必要时做白细胞分类 生化指标 转氨酶、血清总蛋白、白蛋白、尿素、肌酐、血脂、血糖 常规粪检 粪便的外观检查、显微镜检查 尿常规 尿八项测定 统计方法示意图 辅助降血脂功能检验方法 人体试食试验 单纯血脂异常的人群，保持平常饮食，半年内采血 2次，如两次空腹血清总胆固醇（ TC）均为5.2mmol/L或血清甘油三酯（ TG） 1.65mmol/L，均可作为备选对象。 人体试食试验结果判定：血清总胆固醇、甘油三酯二项指标阳性，高密度脂蛋白胆固醇不显著低于对照组，可判定该受试样品具有辅助降血脂功能作用；血清总胆固醇、甘油三酯二项指标中一项指标阳性，高密度脂蛋白胆固醇不显著低于对照组，可判定该受试样品具有辅助降低血清总胆固醇或辅助降低甘油酯作用。 辅助降血糖功能检验方法 人体试食试验 选择经饮食控制或口服降糖药治疗后病情较稳定，不需要更换药物品种及剂量，仅服用维持量的成年 型糖尿病病人或血糖偏高者：空腹血糖 6.7mmol/L、餐后 2h血糖 7.8mmol/L。同时选择两个人群则要求均衡性检验。尽可能考虑影响结果的主要因素如病程、服药种类等，进行均衡性检验，以保证组间的可比性。 结果判定：空腹血糖或餐后 2小时血糖任一结果阳性则判定样品有辅助降血糖功能。 空腹血糖判定结果：空腹血糖试验前后自身比较，差异有显著性，且试验后平均血糖下降 10%，试验后试食组血糖值或血糖下降百分率与对照组比较，差异有显著性。满足上述两个条件，可判定该受试样品空腹血糖指标结果阳性。 餐后 2小时血糖判定结果：餐后 2小时血糖试验前后自身比较，差异有显著性，且试验后平均血糖下降 10%，试验后试食组血糖值或血糖下降百分率与对照组比较，差异有显著性。满足上述两个条件，可判定该受试样品餐后 2小时血糖指标结果阳性。 抗氧化功能检验方法 人体试食试验 采用自身和组间两种对照设计。试验组按推荐服用方法、服用量每日服用受试产品，对照组可服用安慰剂或采用阴性对照。受试样品给予时间 3个月，必要时可延长至 6个月。 结果判定：各功效观察指标试验前后自身比较和试食后组间比较均有统计学意义，方可判定该指标阳性。 过氧化脂质含量、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶三项实验中任一项实验结果阳性，可判定该受试样品具有抗氧化功能作用。 辅助改善记忆功能检验方法 人体试食试验 主试人员必须经过专门的培训，取得结业证书后方可进行该项试验，在报告中提供主试人员的结业证书复印件。试食前对受试者进行第一次记忆商测试后，然后按记忆商随机分为试食组和对照组，尽可能考虑影响结果的一些主要因素，如年龄、性别、文化水平、工作性质等。 施测顺序一般是先听觉测验后视觉测验。具体测试程序是：指向记忆，联想学习，无意义图形再认，图像自由记忆，人像特点联系回忆。 结果判定：在试验前两组记忆商均衡的前提下，试食后试食组的记忆高于对照组，且差异有显著性，同时试食组试验后的记忆商高于其试验前的记忆商，且差异有显著性，可以判定该受试样品具有辅助改善记忆功能的作用。 缓解视疲劳功能检验方法 结果判定： 试食试验后试验组自身比较及试验组与对照组组间比较 ， 症状总积分 、 明视持久度和总有效率明显改善 ， 差异有显著性且平均明视持久度大于等于 0.1，可判定该受试样品具有缓解视疲劳功能的作用 。 促进排铅功能作用检验方法 人体试食试验 结果判定：试食前后自身比较，任一观察时点尿铅排出量明显增加；试食后，试食组与对照组组间比较，任一观察时点尿铅排出量或总尿铅排出量明显增加且对总尿钙、总尿锌的排出无明显影响，或总尿钙、总尿锌排出增加的幅度小于总尿铅排出增加的幅度，可判定该受试样品具有排铅功能的作用。 清咽功能检验方法 人体试食试验 检查咽部，询问症状，记录变化情况。 结果判定：试食后试食组自身比较及试食组与对照组组间比较，咽部临床症状、体征积分明显降低，且症状、体征改善率较对照组有明显增加，差异有显著性，可判定该受试样品具有清咽功能作用。 辅助降血压功能检验方法 人体试食试验 受试者（血压 140/90mmHg）在试食观察期间不改变原有抗高血压药物治疗方案。各项指标于试验开始及结束时各测定一次，其中血压每周测量一次。 结果判定：试食前后试食组自身比较，舒张压或收缩压测定值明显下降，差异有显著性，且舒张压下降10mmHg或收缩压下降 20mmHg，试食后试食组与对照组组间比较，舒张压或收缩压测定值或其下降百分率差异有显著性，可判定该受试样品具有辅助降血压功能的作用。 促进泌乳功能检验方法 人体试食试验 按受试者的泌乳量水平随机分为试食组和对照组，尽可能考虑影响结果的主要因素如乳母年龄、婴儿出生天数、饮食情况、家庭经济状况等，进行均衡性检验，以保证组间的可比性。每组受试者不少于 50例。受试样品给予时间 7天，必要时可延长至 15天。 结果判定：试食后，试食组乳房胀度和泌乳量二项指标自身比试食前明显增强或增加，试食组二项指标与对照组比较显著增强或增加，且乳汁蛋白含量不低于对照组，可判定该受试样品具有促进泌乳功能的作用。 减肥功能检验方法 人体试食试验 要求有违禁药物检测报告、规范的膳食、运动调查及评价方法。膳食因素非常重要，要求报告中提供完整的膳食分析。受试者每月体重减少不超过 2公斤。生化指标中增做血尿酸、尿酮体指标；同时必须进行运动情况观察，报告中应有对运动状况的描述。运动耐力测试方法按照规范要求为功率自行车试验，不认可其他实验方法。同时报告中还要求有对其他不良反应观察的描述，如厌食、腹泻等。体内脂肪总量和脂肪占体重百分率。 不替代主食的减肥功能试验采用自身对照及组间对照试验设计。按照受试者的体重、体脂重量随机分为是试食组和对照组，尽可能考虑影响结果的主要因素如年龄、性别、饮食、运动状况等，进行均衡性检验，以保证组间的可比性。替代主食品的减肥功能试验只设单一试食组。受试样品给予时间 35天，必要时可以延长至 60天。 结果判定： 不替代主食的减肥功能样品：试食组自身比较及试食后与对照组比较，其体内脂肪重量减少，皮下脂肪四个点中至少有两个点减少，腰围与臀围之一减少，且差异有显著性（ P0.05），运动耐力不下降，对机体健康无不良影响，并排除膳食及运动对减肥功能作用的影响，可判定该受试样品具有减肥功能作用。 替代主食的减肥功能样品：试食组试验前后自身比较，其体内脂肪重量减少，皮下脂肪四个点中至少有两个点减少，腰围与臀围之一减少，且差异有显著性（ P0.05），运动耐力不下降且对机体健康无不良影响，并排除运动对减肥功能作用的影响，可判定该受试样品具有减肥功能作用。 改善生长发育功能检验方法 人体试食试验 受试者为 6-10岁儿童，采用自身和组间两种对照设计。按受试者的体重、身高随机分为试食组和对照组，尽可能考虑影响结果判定的主要因素如胸围、上臂围、体内脂肪含量及年龄、运动和家庭经济水平等，进行组间均衡性检验。观察时间不少于三个月，必要时可以延长至六个月。试验期间不改变原来的饮食习惯，正常饮食。体内脂肪含量采用水下称重法或电阻抗法。 结果判定：试食组身高阳性，体重、胸围、上臂围 3项指标中任一项高于对照组，竞统计差异有显著性。体内脂肪含量不明显高于对照组，并排除膳食因素和运动对结果的影响，可判定该受试样品具有改善生长发育功能作用。 改善营养性贫血功能检验方法 人体试食试验 受试者为小细胞低色素贫血，且有明确的缺铁原因和临床表现的成人和儿童。报告中应体现筛除其它类型贫血方法。 试食组按推荐服用方法、服用量服用受试产品，对照组可服用安慰剂或采用空白对照，也可服用具有同样作用的阳性物。受试样品给予时间 30天，必要时可延长至 120天。 结果判定： 改善儿童营养性贫血：试验前后自身比较和试验后组间比较，血红蛋白、红细胞内游离原卟啉二项指标差异有显著性；同时，试食组自身前后比较，血红蛋白平均升高幅度 10g/L，可判定受试样品具有改善营养性贫血功能的作用。 改善成人营养性贫血：试验前后自身比较和试验后组间比较，血红蛋白指标差异有显著性；同时试食组自身前后比较，血红蛋白平均升高幅度 10g/L，血清铁蛋白、红细胞内游离原卟啉 /血清运铁蛋白饱和度二项指标中一项指标阳性，可判定受试样品具有改善营养性贫血功能作用。 祛痤疮功能检验方法 结果判定： 试食组痤疮数量平均明显减少，且大于等于 20%，皮损程度积分明显减少，差异均有显著性，皮肤油份不显著增加，可判定该受试样品具有祛痤疮功能的作用 祛黄褐斑功能检验方法 结果判定：试食组黄褐斑面积平均减少 ，且大于等于 10%， 颜色积分明显下降 ，自身前后比较及与对照组比较 ， 差别均有显著性 ， 且不产生新的黄褐斑 ， 可判定该受试样品具有去黄褐斑功能的作用 。 改善皮肤水份功能检验方法 结果判定：试食组皮肤水份明显改善 ，试食前后自身比较及与对照组比较 ， 差异均有显著性 ， 可判定该受试样品具有改善皮肤水份功能的作用 。 改善皮肤油份功能检验方法 结果判定：试食组皮肤油份明显改善，试食前后自身比较及与对照组比较，差异均有显著性，可判定该受试样品具有改善皮肤油份功能的作用。 调节肠道菌群功能检验方法 人体试食试验结果判定 符合以下任一项，且试验组试食前后自身比较及试食组与对照组比较，差异均有显著性，可以判定该受试样品具有调节肠道菌群功能的作用。 粪便中双歧杆菌和或乳杆菌明显增加，产气荚膜梭菌减少或不增加，肠杆菌、肠球菌、拟杆菌无明显变化。 粪便中双歧 杆菌和 /或乳杆菌明显增加，产气荚膜梭菌减少或不增加，肠杆菌和 /或肠球菌、拟杆菌明显增加，但增加的幅度低于双歧杆菌 /乳杆菌增加的幅度。 促进消化功能检验方法 人体试食试验 根据不同受试样品适应人群的区别，促进消化功能人体试食试验建立两套试食试验方案，即针对适应人群主要为儿童的儿童方案和适应人群主要为成人的成人方案。 1、儿童方案 受试者为 4-10岁儿童。采用自身和组间两种对照设计。按受试者体重、血红蛋白、进食量等因素随机分为试食组和对照组，尽可能考虑影响结果的主要因素如年龄、性别、家庭经济水平等，进行均衡性检验。实施开始前进行一次便常规检查（虫卵）。 结果判定： 1）食欲改善：试食前后试食组自身比较，食欲评分明显增加，试食后试食组与对照组比较，食欲评分或其试验前后的差值增加，经统计处理差异有显著性，可判定该指标阳性。 2）进食量改善：试食前后试食组自身比较进食量明显增加，试食后试食组与对照组比较，进食量或其试验前后的差值增加，经统