医学遗传学2.doc

医学遗传学是遗传学与医学相结合的一门综合性学科,研究对象是与人类遗传有关的疾病.遗传病其发生需要有一定的遗传基础,并通过这种遗传基础、按一定的方式传于后代发育形成的疾病.人类遗传病分类:单基因,多基因,染色体,体细胞遗传病,线粒体遗传病基因突变基因内部碱基对组成或排列顺序发生改变.特性:多向性,重复性,随机性,稀有性,可逆性,有害性单基因遗传病有一对等位基因控制而发生的遗传性疾病系谱将患者家族的所有成员及其发病情况按照一定格式排列绘制成的图解系谱分析对某种性状或者疾病的多个系谱进行综合研究,从而得出这种性状或者疾病的遗传方式.先证者指该家族中第一个就诊或被发现的患病(或具有某性状的)成员.表现度在不同遗传背景和环境因素的影响下,具相同基因型的个体在性状或疾病的表现程度上产生的差异外显率在一定环境下,群体中某一基因型个体表现出相应表型的百分比影响单基因遗传病分析的因素:不完全显性遗传,共显性遗传,延迟显性,不规则显性,表现度,基因多效性,遗传异质性,同一基因可产生显性或隐性突变,遗传早现,遗传印记,从性遗传,限性遗传,X染色体失活,拟表型易感性由遗传基础决定一个个体患病的风险称易患性遗传因素和环境因素共同决定一个个体患某遗传病的可能性称发病阈值由易患性所导致的多基因遗传病发病最低限度称遗传度在多基因疾病形成过程中,遗传因素的贡献大小近婚系数近亲婚配使子女得到一对相同基因的概率遗传瓶颈效应卵细胞形成期mtDNA数量剧减的过程阈值能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最小数量分子病一般把由非酶蛋白分子结构和数量的异常所引发的疾病先天性代谢缺陷病发生于生殖细胞或受精卵中,就有可能传递给后代个体,从而产生相应的先天性代谢缺陷分子病的发生机制例:高铁血红蛋白症.患者的珠蛋白基因中由于某个DNA的密码子发生碱基置换,使珠蛋白链与铁原子连接或作用的有关DNA发生替代.并导致部分血红素的亚铁离子变成铁离子,形成高铁血红蛋白.影响携氧能力,使组织细胞供氧不足,引发症状.多基因病的特点患病率较高,1%-10%,被认为是常见病;有一定遗传基础,表现出家族聚集;系谱不符合单基因遗传规律患病率与亲属级别和遗传度有关患者家属再发风险与亲属中受累人数有关患者家属再发风险与患者畸形或疾病严重程度有关多基因病的群体发病率存在性别差异时,亲属发病风险与性别有关:卡特效应血红蛋白病是由于血红蛋白分子合成异常引起的疾病，习惯上分为血红蛋白病和地中海贫血.染色体结构畸变的类型缺失,重复,倒位,易位,插入,等臂染色体,双着丝粒染色体,环状染色体基因突变对蛋白质影响1功能蛋白质的正常生物合成2引起功能蛋白正常结构的改变3影响蛋白质的正常亚细胞定位4影响功能性辅基基团或辅助因子与蛋白质结合或解离的突变5影响蛋白质分子与其功能性亚基及其他因子之间结构组成关系的突变 异质性指一个个体同时存在两种或两种以上类型的DNA作用 1.同一个体在不同的发育时期产生不同的mtDNA,其异质性可以表现在编码区,也可以在非编码区,而编码区的异质性通常与线粒体疾病相关.2.不同组织中异质性的水平的比率各不相同,中枢神经系统肌肉异质性的发病率较高,血液中异质性的发病率较低.在成人中的发病率远高于儿童的,随年龄的增大,异质性的发病率增高.核基因对线粒体作用尽管线粒体中存在DNA和蛋白质合成系统,但是,线粒体只能合成一小部分线粒体蛋白,呼吸链-氧化磷酸化系统的80多种蛋白质亚基中,mtDNA仅编码13种,绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于nDNA编码,在细胞质中合成后,经特定转运方式进入线粒体.此外,mtDNA基因的表达受nDNA的制约,mtDNA自我复制、转录需要由nDNA编码的酶蛋白参与,线粒体的遗传系统只有靠核基因所合成的大量蛋白质的协调才能发挥作用,所以mtDNA基因的表达受核DNA的制约.先天代谢病引起疾病的途径1糖代谢缺陷:半乳糖血症:乳类中乳糖在乳糖酶的作用下生成葡萄糖半乳糖,再在半乳糖激酶作用下生成1-磷酸半乳糖,在GPUT作用下生成1-磷酸葡萄糖.半乳糖血症患者GPUT基因缺失,是该酶缺乏.2氨基酸代谢缺陷:苯丙酮尿症患者由于肝脏内苯丙氨酸羧化酶缺乏,不能转变为酪氨酸,而转变为本丙酮酸和本乳酸,并在体内积累,导致血和尿液中的苯丙氨酸及其衍生物增多.3核酸代谢缺陷:自毁容貌综合征 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷是次黄嘌呤向相应核苷酸的转化受阻.底物在体内堆积引发疾病.线粒体DNA的遗传特征高度简洁性:基因内无内含子,整个DNA分子中很少非编码顺序.高突变率:mtDNA是裸露的,无组蛋白保护;mtDNA复制时,多核苷酸链长时间处于单链状态,分子不稳定,易发生突变;线粒体中缺少DNA修复系统.异质性:同一个细胞中野生型mtDNA和突变型mtDNA共存.阈值效应:细胞中突变型mtDNA达到一定数量,能量代谢不足以满足细胞生命活动需要时,才会表现出临床症状.母系遗传:精子中线粒体数量很少,受精卵中的线粒体几乎全部来自卵子,因此,只有母亲的突变线粒体可以传给后代,临床上表现为母亲发病,子代可能发病,父亲发病,子代正常.与nDNA的遗传密码不完全相同.mtDNA的转录过程类似于原核生物,即在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离.基因突变形式1静态突变2动态突变机制:静态突变:1、点突变(1)碱基替换:同义突变是碱基被替换之后,产生了新的密码子,但新旧密码子是同义密码子,所编码的氨基酸种类保持不变,因此同义突变并不产生突变效应;无义突变是编码某一种氨基酸的三联体密码经碱基替换后,变成不编码任何氨基酸的终止密码UAA、UAG或UGA;错义突变是编码某种氨基酸的密码子经碱基替换以后,变成编码另一种氨基酸的密码子,从而使多肽链的氨基酸种类和序列发生改变;终止密码突变是DNA分子中的某一个终止密码突变为编码氨基酸的密码,从而使多肽链的合成至此仍继续下去,直至下一个终止密码为止,形成超长的异常多肽链;(2)移码突变: 移码突变是由于基因组DNA链中插入或缺失1个或几个(非3或3的倍数)碱基对,从而使自插入或缺失的那一点以下的三联体密码的组合发生改变,进而使其编码的氨基酸种类和序列发生变化.2、片段突变:是DNA分子中某些小的序列片段的缺失、重复或重排.动态突变为串联重复的三核苷酸序列随着世代的传递而拷贝数逐代累加的突变方式.平衡定律在一个大群体中,如果是随即婚配,没有突变,没有自然选择,有大规模迁移以及基因流,群体中的基因频率和基因型频率在一代代传递中保持不变.影响因素:非随机婚配选择突变遗传漂变基因流影响:随机婚配无须考虑配偶的基因型,非随机婚配有两种,一中是选型婚配,如果这种选择发生在常染色体隐性遗传病中,就会增加纯合患者的相对频率.另一种是近亲婚配,尽管表面上不改变等位基因频率,但可以增加纯合子的比例,由于不利的隐性表型面临被选择,因此最终改变