药理学培训

药理学概要 抗肾上腺素药镇静催眠药抗精神失常药钙通道阻滞药抗心律失常药 传出神经系统药物的分类主要按其作用性质和对不同类型受体的选择性来分类 受体的激动剂 R肾上腺素 受体的阻断剂 M R阿托品 R普萘洛尔 酶的抑制剂 新斯的明 有机磷 酶复活剂 碘解磷定 氯磷定 受体的激动剂 R肾上腺素 1 抗肾上腺素药p164 指与肾上腺素受体有较强亲和力 能妨碍NA或拟肾上腺素药与受体结合 从而拮抗NA或拟肾上腺素药作用的药物 也称肾上腺素受体阻滞药 药理作用 1 R阻断作用 抑制心脏 心力 心率 传导 心输出量 心肌耗氧量 收缩血管 a 心脏抑制反射性使交感神经兴奋 b 收缩骨骼肌血管 收缩支气管平滑肌 可诱发或加重哮喘 抑制代谢 抑制交感神经兴奋所引起的脂肪分解 掩盖低血糖症状 临床用途 1 心律失常 用于快速型心律失常 2 高血压 1 输出量高引起的高血压 2 肾素高血压3 心绞痛和心肌梗塞 阻断 1 R 抑制心脏 使心力 心率 心肌耗氧量 不良反应与禁忌症 1 心血管反应 心脏抑制 诱发急性心衰 2 诱发和加剧支气管哮喘3 反跳现象4 禁用于心功能不全 心动过缓 重度房室传导阻滞和支气哮喘等患者 作用与用途 普萘洛尔 Propranolol 心得安 为非选择性 R阻断药 无ISA 故 R阻断作用强 使心率 心收缩力 心输出量 心肌耗氧量 收缩支气管平滑肌 用于治疗心律失常 高血压 心绞痛 甲状腺功能亢进等 2 镇静催眠药p167 1 镇静药 对CNS抑制较浅 消除燥动不安 恢复安静情绪的药物 2 催眠药 对CNS抑制较深 诱导病人入睡或改善睡眠状态的药物 3 镇静催眠药 抑制CNS 引起病人安静或近似生理睡眠的药物 常用的镇静催眠药分类 1 苯二氮卓类 如地西泮 安定 2 巴比妥类 如苯巴比妥 鲁米那 3 其他类 如水合氯醛 苯二氮卓类 地西泮 氯氮卓 硝西泮 氟西泮 劳拉西泮 艾司唑仑 地西泮 Diazepanum 安定 1 口服吸收好 im吸收不规则 iv可快速显效 2 该药还易通过胎盘 并可经乳汁排泄 所以对胎儿及新生儿可产生明显影响 应予以注意 作用和用途 1 抗焦虑作用主要用于焦虑症 2 镇静催眠作用用于失眠症 术前镇静 麻醉前给药 特点 停药后少出现 反跳 多梦现象 耐受性 成瘾性较小 大剂量也不易出现麻醉和中枢麻痹 安全范围大 副作用小 3 抗惊厥 抗癫痫作用用于破伤风 小儿高热 子痫等引起的惊厥 癫痫持续状态首选安定 4 中枢性肌松作用用于肌肉痉挛 腰肌劳损及肌僵直 作用机理 1 脑内有苯二氮卓类相应的BDZ受体 其分布与 氨基丁酸 GABA 的亚型受体 GABAA受体分布基本一致 2 GABA是中枢神经系统内重要的抑制性递质 在其周围有GABA 苯二氮卓类 巴比妥类等化合物作用的结合点 当GABA激活GABAA受体后 使神经细胞兴奋性降低 引起中枢抑制作用3 当苯二氮卓类药物与BDZ受体结合后 可促进GABA与GABAA受体的结合 从而加强GABA的中枢抑制效应 产生镇静催眠作用 不良反应 1 安全范围大 发生严重后果少 2 治疗量连续用药可出现头昏 嗜睡 乏力等 长效类更易发生 大剂量偶致共济失调 3 长期用药产生耐受性 需增加剂量 久服可发生依赖性和成瘾 停药出现反跳和戒断症状 失眠 焦虑 激动 震颤 程度比巴比妥类轻 4 过量急性中毒可致昏迷和呼吸抑制 5 同时应用其它中枢抑制药 吗啡 乙醇等 可增强毒性 可透过胎盘屏障和随乳分泌 孕妇和哺乳妇女忌用 重症肌无力患者忌用 3 抗精神失常药p168 1 精神 指心理活动 它包括感觉 知觉 思维 情感 意志 行为和语言等基本过程 3 抗精神失常药 能够治疗精神失常的药物 根据临床用途 分四类 抗精神病药 抗躁狂症药 抗抑郁症药及抗焦虑症药 2 精神失常 是一类由多种原因引起的精神活动障碍的疾病 包括 B躁狂症 C抑郁症 D焦虑症 A精神分裂症 总称为情感性精神病 抗精神失常药 1 定义 在清醒状态下能消除精神病人幻觉 妄想 躁狂等症状的药物 2 分类 根据化学结构的不同 可将其分为 1 吩噻嗪类 如氯丙嗪 2 硫杂蒽类 如氯普噻吨 3 丁酰苯类 如氟哌啶醇 4 其他类药 如氯氮平 氯丙嗪又称冬眠灵 Wintermin 主要是阻断DA R 另外还阻断 R和 R 一 对中枢神经系统的作用 1 抗精神病作用 需长期服药 无耐受性 病因 与大脑内DA能神经功能过强有关 产生兴奋 作用 精神分裂症分为两型 型以阳性症状 幻觉 妄想 为主 型以阴性症状 情感淡漠 主动性缺乏 为主 传统的抗精神病药对 型疗效好 型疗效差或无效 3 黑质 纹状体通路 脑内存在四条多巴胺 DA 神经通路 1 中脑 边缘系统通路 2 中脑 皮质通路 4 下丘脑 垂体通路 机理 氯丙嗪能选择性阻断中脑 皮质和中脑 边缘系统通路中D2 而发挥抗精神病作用 3 镇吐作用 有强大的镇吐作用 作用点 1 小剂量能选择性抑制延脑催吐化学感受区 CTZ 的D2 R 2 大剂量直接抑制呕吐中枢 2 镇静 与抗精神病作用呈协同作用 易产生耐受性 5 加强中枢抑制药的作用 氯丙嗪可加强麻醉药 镇静催眠药 镇痛药及乙醇的作用 合用时 应适当减少后者的用量 4 影响体温调节 抑制下丘脑体温调节中枢 使体温调节失灵 体温随环境温度的变化而变化 特点 对正常或发热的体温均可降低 在低温环境 如冰敷 下 可使体温降至34 左右 二 对植物神经系统的影响 1 R阻断作用 主要表现为体位性低血压 3 直接扩张血管 1 阻断 R 翻转AD的升压效应 2 抑制血管运动中枢 机理 2 阻断M R作用 阿托品样作用 出现口干 便秘 扩瞳 心动过速及尿潴留 三 对内分泌系统的影响 抑制催乳素抑制因子 催乳素分泌增加 抑制促性腺激素释放 排卵延迟 抑制促皮质激素及生长激素的分泌 机理 氯丙嗪阻断下丘脑 垂体通路的D2 R 1 精神分裂症 特别是对以幻觉 妄想等阳性症状为主的 型精神分裂症 有效率达70 以上 不能根治 2 躁狂症 可用于治疗躁狂症及其他精神病伴有的兴奋 紧张 妄想 幻觉等症状 3 神经官能症 小剂量可治疗神经官能症 消除焦虑 紧张等症状 4 各种疾病及药物 除晕动症外 引起的呕吐和顽固性呃逆 5 人工冬眠及低温麻醉氯丙嗪与异丙嗪 哌替啶组成冬眠合剂 具有镇静 催眠 降温 抗休克作用 用于高热惊厥 感染性休克及严重感染辅助治疗 临床上以物理降温配合氯丙嗪用于低温麻醉 临床用途 不良反应 1 一般反应 2 锥体外系反应 长期大量使用氯丙嗪时最常见的副作用 主要表现为 帕金森氏综合症 急性肌张力障碍 静坐不能 迟发性运动障碍等 机理 氯丙嗪阻断黑质一纹状体通路的D2 R 4 钙通道阻滞药p177 离子通道 ionchannels 是细胞膜中的跨膜蛋白质分子 在脂质双分子层膜上构成具有高度选择性的亲水性孔道 对某些离子能选择通透 其功能是细胞生物电活动的基础 一 钠通道钠通道是选择性允许Na 跨膜通过的离子通道 目前对钠通道特征 门控动力学及生理意义研究得比较清楚 钠通道主要是电压门控离子通道 其功能是维持细胞膜兴奋性及其传导 在心脏 神经和肌肉细胞 动作电位始于快钠通道的激活 钠离子内流引起动作电位的0期去极化 现已克隆出9种人类钠通道基因 二 钙通道钙通道在正常情况下为细胞外Ca2 内流的离子通道 膜上存在两大类钙离子通道 即电压门控钙通道和受体激活的钙通道 心肌动作电位2相平台期形成的主要离子流 三 钾通道钾通道是选择性允许K 跨膜通过的离子通道 钾通道按其电生理特性不同分为 1 电压依赖性钾通道 包括外向延迟整流钾通道IK 瞬时外向钾通道 起博电流 2 钙依赖性钾通道 包括高 中和低电导钙依赖性钾通道3个亚型 3 内向整流钾通道 包括内向整流钾通道 ATP敏感的钾通道及乙酰胆碱激活的钾通道 四 离子通道的生理功能 一 决定细胞的兴奋性 不应性和传导性 二 介导兴奋 收缩耦联和兴奋分泌耦联 三 调节血管平滑肌的舒缩活动 四 参与细胞跨膜信号转导过程 五 维持细胞正常形态和功能完整性 一 作用于钠通道的药物 作用于钠通道的药物主要是钠通道阻滞药 临床常用的有局部麻醉药 抗癫痫药和I类抗心律失常药 临床上使用的I类抗心律失常药为一类重要的作用于钠通道的抗心律失常药 钙通道阻滞药 称钙拮抗药是一类选择性阻滞钙通道 抑制细胞外Ca2 内流 降低细胞内Ca2 浓度的药物 一 钙通道阻滞药分类1 二氢吡啶类 DHPs 硝苯地平 尼卡地平 尼群地平 氨氯地平 尼莫地平等 2 苯并噻氮卓类 BTZs 地尔硫zhuo 克仑硫zhuo 二氯呋利等 3 苯烷胺类 PAAs 维拉帕米 加洛帕米 噻帕米等 钙通道阻滞药的作用机制 L 型钙通道 1亚基至少含有三种不同类的钙通道阻滞药的结合受体 这些结合受体是不同的 其中苯烷胺类 如维拉帕米 及硫氮艹卓类结合点在细胞膜内侧 二氢吡啶类 如硝苯地平 的结合位点在细胞膜外侧 钙通道阻滞药与通道上的受体结合后 通过降低通道的开放概率 p 来减少外Ca2 内流量 钙通道阻滞药的药理及临床应用 药理作用 1 对心肌的作用 1 负性肌力作用 2 负性频率和负性传导作用2 对平滑肌的作用 血管平滑肌 该类药物能明显舒张血管 主要舒张动脉 对静脉影响较小 动脉中又以冠状血管较为敏感 脑血管也较敏感 钙通道阻滞药也舒张外周血管 解除其痉挛 可用于治疗外周血管痉挛性疾病 其他平滑肌 钙通道阻滞药对支气管平滑肌的松弛作用较为明显 较剂量也能松弛胃肠道 输尿管及子宫平滑肌 3 抗动脉粥样硬化作用 临床应用 钙通道阻滞药的临床应用主要是防治心血管系统疾病 1 高血压2 心绞痛3 心律失常4 脑血管疾病尼莫地平 氟桂嗪等可预防由蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛及脑栓塞 5 其他钙通道阻滞药用于外周血管痉挛性疾病 还用于预防动脉粥样硬化的发生 此外 可用于支气管哮喘 偏头痛等 不良反应 钙通道阻滞药相对比较安全 但由于这类药物的作用广泛 选择性相对较低 不良反应与其钙通道阻滞 血管扩张以及心肌抑制等作用有关 其一般不良反应有 颜面潮红 头痛 眩晕 恶心 便秘等 维拉帕米及地尔硫卓严重不良反应有低血压及心功能抑制等 5 抗心律失常药p151 心肌细胞电活动异常时可出现心率变化 发生缓慢型或快速型心率失常 抗心率失常药直接作用在心肌的离子通道 影响心肌细胞膜的通透性 或者改变心肌的自律性 传导性 而恢复心脏的正常节律 一 细胞的生物电现象及其产生的机制二 心肌细胞的电生理现象三 心率失常发生电生理学机制 一 细胞的生物电现象及其产生的机制 组织细胞在安静或活动时 都有生物电现象 医学上记录到的心电图 脑电图 肌电图等就是心脏 大脑皮层 骨骼肌等活动时生物电的表现 一 细胞的静息电位 二 细胞的动作电位 1 静息电位现象 静息电位是指细胞未受到刺激时 存在于细胞膜内外两侧的电位差 由于这一电位差存在于安静细胞膜两侧 故也称为跨膜静息电位 简称静息电位或膜电位 静息电位都表现为膜内比膜外电位低 即膜内带负电而膜外带正电 这种内负外正的状态 称为极化状态 静息电位为一种稳定的直流电位 但各种细胞的数值不同 哺乳动物的神经细胞的静息电位为 70mV 骨骼肌细胞为 90mV 人的红细胞为 10mV A A A A A A A A A A A K K K K K K K K K K K K Na Na Na Na Na Na Na Na Na Na Na Na Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl K K K K A A A Na Na Cl A K 外 内 1 动作电位现象 当肌细胞或神经细胞在安静情况下受到一次刺激时 膜内原有的 70 90mV的负电位将迅速消失 转而变成 20 40mV的正电位 即由原来静息时的内负外正转变为内正外负状态 其电位变化的幅度为90 130mV 这一过程称为去极化 去极化是暂时的 膜两侧的电位很快又恢复到静息时的内负外正状态和水平 这一过程称为复极化 在神经纤维 动作电位一般只持续0 5 2 0ms 在心肌细胞 动作电位的持续时间可达数百毫秒 2 动作电位产生的机制 这是因为Na 通道开放的时间很短 膜电位的过度去极化使Na 通道由激活状态转化为失活状态 这时膜对的Na 通透性又变小 与此同时膜对K 通道逐渐开放 膜对K 的通透性增大并逐渐超过对的Na 通透性 于是膜内K 在浓度差和电位差的作用下向膜外扩散 使膜内电位由正向负发展 直至恢复到静息电位水平 形成了动作电位的复极化 动作电位过后 膜对K 的通透性恢复正常 Na 通道的失活状态解除 并恢复到备用状态 可激活状态 于是细胞又能接受新的刺激 二 心肌细胞的生物电现象 1 心肌细胞分类2 心肌细胞的膜电位静息电位动作电位快反应细胞动作电位及其形成机制慢反应细胞动作电位及其形成机制3 心肌的自动节律性4 膜反应性5 有效不应期 心肌细胞的分类 普通细胞 工作细胞属于非自律性细胞 包括心房肌和心室肌 分化的心肌细胞 自率细胞 包括窦房结 房室交界 房室束和末梢浦肯野纤维 窦房结是主导整个心脏兴奋的部位 称为正常起搏点 心率失常发生的机制 心率失常的发病机制主要是由于心肌兴奋冲动形成的异常或冲动传导的异常 或两者兼而有之 窦房结 心房传导 房室结 浦肯野纤维均为自率细胞 窦房结功能降低或潜在起搏点的自律性增强 均会导致冲动形成的异常 因而出现心率失常 多种理化因素都可以影响心肌的生理特性 如温度升高可引起心率加快 温度下降可引起心率减慢 pH偏低可引起心肌收缩力减弱 pH偏高则心肌收