布洛芬缓释片的研制.pdf

布洛芬缓释片的研制 布洛芬缓释片的研制 谢国祥 邱明丰 贾伟 上海交通大学药学院 200240 E mail xie26guo 摘摘 要 要 以介孔材料作为控释载体制备布洛芬缓释片 以外观 释放度 有关物质为指标 对布洛芬缓释片的处方进行筛选 释放度采用中国药典 2005 年版二部的桨法 紫外分光光 度计测定 结果自制缓释片与市售缓释胶囊 控释片比较有较好的缓释效果 缓释片累积释 放量 10h 大于 75 稳定性良好 该缓释片处方合理 工艺简单 有理想的缓释效果 关键词 关键词 布洛芬 缓释片 释放度 1 引引 言言 布洛芬 Ibuprofen Ib 为非甾体抗炎药物 主要用于风湿 类风湿性关节炎的治疗 据 报道 该药具有较好的解热 镇痛作用 可用于感冒 发烧等 临床应用广泛 1 Ib的主要 不良反应是对胃肠道有一定的刺激性 国外Boots及Upjohn公司等已开发了Ib的缓释剂型 既有效地提高了疗效 又减轻了胃肠道的副作用 2 Ib的缓释胶囊已收入中国药典1995年版 缓释胶囊里装的是Ib缓释微丸 微丸的生产设备要求较高 不利于大生产 介孔材料是孔径在2 50 nm范围内的多孔材料 它具有稳定的大的比表面积 将介孔材 料 尤其是MCM41 用作药物传送体系是近年来新兴的一个研究领域 介孔材料与传统的 用于药物输送的载体的明显不同之处在于它可以保证药物分子在整个基体中的均匀分布 这 是传统的包覆材料 主要是天然和合成高分子材料 所无法达到的 3 本文利用介孔材料 MCM41 作为布洛芬的控释载体 制备了 Ib 缓释片 符合中国药典 缓释胶囊的标准 2 仪器与试药仪器与试药 TDP 1 5T 单冲压片机 上海冠联制药装备有限公司 ZRS 8G 型智能溶出试验仪 天 津大学无线电厂 752 紫外可见分光光度计 上海精密科学仪器有限公司 布洛芬原料药 浙江省巨化集团公司制药厂 含量 98 布洛芬对照品 中国药品 生物制品检定所 批号 100179 200303 介孔材料MCM41 自制 乳糖 上海精析化工科 学有限公司 微晶纤维素 中国医药集团上海化学试剂公司 淀粉 上海浦力膜制剂辅 料科技合作公司 预胶化淀粉 上海浦力膜制剂辅料科技合作公司 聚乙烯吡咯烷酮K30 中 国医药集团上海化学试剂公司 硬脂酸镁 上海三浦化工有限公司 3 方法与结果方法与结果 作者简介 作者简介 谢国祥 男 上海交通大学药学院博士生 E mail xie26guo 1 3 1 介孔材料介孔材料 MCM 41 的合成与煅烧的合成与煅烧 以十六烷基三甲基溴化铵为表面活性剂 以摩尔比 四乙基原硅酸盐 TEOS 十六烷 基三甲基溴化铵 CTAB 氢氧化钠 NaOH 水 H2O pH 12 4 1 0 035 0 0175 692 5混合 混合物在353K下搅拌反应3h 反应完全后 白色沉淀物过滤 用去离子水洗涤 室温下干燥 过夜 在823K下煅烧5h以除去表面活性剂 然后再用去离子水洗涤以除去外表面的离子 再经过干燥得到MCM 41 3 2 布洛芬的吸附布洛芬的吸附 Ib溶解在乙醇中 浓度为60mg ml 将MCM 41加入其中 室温下搅拌24h 在此过程中 防止乙醇的挥发 吸附完成后 用少量乙醇冲洗 以除去外表面黏附的布洛芬 吸附的量通 过紫外分光光度计 考察吸附是否饱和 和热重测定仪测定 结果吸附量为31 31 3 3 缓释片的制备缓释片的制备 3 3 1 处方的筛选处方的筛选 已用载体介孔材料吸附的布洛芬原料药 并测定了其吸附量 0 45g g 我们主要考察了 乳糖 预胶化淀粉 微晶纤维素等辅料 考察了 5 CMC Na 10 CMC Na 10 PVP 醇 溶液 10 PVP 水溶液等作为粘合剂 以 1 硬脂酸镁为润滑剂 表 1 Ib 片处方设计 g 以 1000 片计 处方组成 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 MCM41 Ib 320 320 320 320 320 320 320 320 乳糖 180 120 130 淀粉 60 预胶化淀粉 180 80 微晶纤维素 50 180 100 180 180 硬脂酸镁 5 5 5 5 5 5 5 5 10 CMC Na 适量 适量 适量 适量 适量 10 PVP 醇溶液 适量 10 PVP 水溶液 适量 结果制剂处方 R1 R2 R3 R5 R6 颗粒可压性差 不易成型 而制剂处方 R4 R7 R8 可压性好 硬度符合要求 崩解时限符合规定 优于其他配比的片剂 再比较处方 R4 R7 R8 用 10 PVP 醇溶液 10 PVP 水溶液 10 CMC Na 作为粘合剂时效果相当 但操 作时 10 PVP 醇溶液相对较易 因此选用 10 PVP 醇溶液作为粘合剂 故确定制剂处方为 R7 即 Ib 微晶纤维素 硬脂酸镁 320 180 5 2 3 3 2 片剂制备工艺片剂制备工艺 将 Ib 微晶纤维素 硬脂酸镁 320 180 5 采用等量递加稀释法混合均匀 以 10 PVP 醇溶液作粘合剂制成软材 过 10 目筛制粒 50 60 干燥 整粒 加入颗粒质量 1 的硬脂 酸镁混匀 以 12mm 冲模压片 3 4 缓释片释放度的测定缓释片释放度的测定 3 4 1 对照品溶液的配制对照品溶液的配制 取减压干燥至恒重的布洛芬对照品约 10mg 精密称定 置于 250mL 容量瓶中 用 pH7 2 的磷酸盐缓冲液溶解 加 pH7 2 的磷酸盐缓冲溶液至刻度 摇匀 作为标准储备液 3 4 2 供试品溶液的配置供试品溶液的配置 取布洛芬原料药约 10mg 精密称定 置于 250mL 容量瓶中 用 pH7 2 的磷酸盐缓冲液 溶解 加 pH7 2 的磷酸盐缓冲溶液至刻度 摇匀 作为供试品溶液 3 4 3 最大波长扫描最大波长扫描 将布洛芬标准溶液 布洛芬供试品溶液用溶出介质制成适当浓度的溶液 在紫外分光光 度计上用 1cm 比色皿 溶出介质作参比 在波长 200 400nm 扫描 结果均在约 222nm 处 有较大吸收峰 因此 选择 222nm 作为测定波长 3 4 4 标准曲线制备标准曲线制备 精密吸取标准储备液 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0mL 至 10mL 容量瓶中 以 相应的溶出介质定容 于测定波长处测定吸收度值 以浓度 C 为横坐标 吸光度 A 为纵坐 标 线性回归 得回归方程 A 0 00417C 0 08 r 0 9998 在 4 04 32 32 g mL 均有良 好的线性关系 3 4 5 精密度实验精密度实验 分别精密吸取标准储备液 供试品溶液 4 0mL 至 10mL 容量瓶中 以相应的溶出介质定 容 于测定波长处测定吸收度值 重复取样测定 5 次 得标准储备液 RSD 分别为 0 19 供试品溶液 RSD 分别为 0 22 3 4 6 重现性实验重现性实验 同法分别制得上述两种溶液 5 份 分别于测定波长处测定吸收度值 得标准储备液 RSD 分别为 0 34 供试品溶液 RSD 分别为 0 60 3 4 7 稳定性实验稳定性实验 同法分别制得上述两种溶液 在 10 20 30 40 50 60h 时 于测定波长处测定吸 收度值 得标准储备液 RSD 分别为 0 69 供试品溶液 RSD 分别为 0 75 上述结果表明 标准液与供试品溶液都具有良好的精密度和重现性 且在时间 60h 内基 本稳定 3 4 8 回收率实验回收率实验 精密吸取供试品溶液适量于 10mL 容量瓶中 分别加入对照品溶液 1 1 5 2 2 5 3mL 溶出介质定容 于测定波长处测定吸收度值 得回收率为 100 24 RSD 2 44 n 5 表 2 回收率计算结果 3 加入量 g 测定量 g 回收率 平均回收率 RSD 40 4 42 0 103 96 60 6 61 5 101 49 80 8 80 0 99 01 101 0 99 2 98 22 121 2 119 4 98 51 100 24 2 44 3 4 9 释放度测定释放度测定 4 量取经脱气处理的pH7 2的磷酸盐缓冲液900mL 注入每个1000mL的溶出杯中 加温使 其温度保持在37 0 5 调整转速至50r min 1并使其稳定 取布洛芬片用桨法进行测试 于一定时间点时即时取样5mL 并补加等量相同溶剂 过滤 精密吸取滤液1mL 加pH7 2 的磷酸盐缓冲液稀释至10mL 再波长222nm处测定A 按标准曲线计算药物浓度 并与购买 的布洛芬缓释胶囊 300mg 中美天津史克制药有限公司 布洛芬控释片 300mg 广东 省惠州制药厂 比较 结果见图2 0 20 40 60 80 100 120 01020304050607 时间 h 累积释放率 0 自制缓释片市售缓释胶囊市售控释片 图 1 溶出曲线图 n 6 由上图可以得到释放曲线显示在初期有一个明显的释放 60 在 2 5 小时以下 然后 经过一个非常缓慢的释放过程 保证了药物在体内的最大吸收 布洛芬缓释胶囊释放较快 在 1h 基本释放了 80 在 6 小时左右释放完全 而控释片剂溶出速度慢 溶出药量少 4 讨讨 论论 4 1 本文采用均匀设计法 筛选出布洛芬缓释片的最佳处方组成和工艺 并以市售缓释胶囊 为对照进行体外释放度的测定 释放曲线显示 本文制得缓释片在 2 5 小时以内释放约 60 然后经过一个缓慢的释放过程 这保证了药物在体内的最大限度的吸收 4 2 本文采用新型介孔材料 MCM41 作为控释载体制备布洛芬缓释片 与传统的缓释材料相 比具有一定的优越性 它可以保证药物分子在整个基体中的均匀分布 这是传统的包覆材料 4 主要是天然和合成高分子材料 所无法达到的 参考文献参考文献 1 Kantor TG Summary Ibuprofen past present and future Am J Med 1984 77 1A 121 2 王柏 屠锡德 陆振达 布洛芬缓释微丸的制备及其药物动力学研究 中国药科大学学报 1989 20 5 266 3 R MILA A M UNOZ B P EREZ PARIENTE J VALLET REG I M Mesoporous MCM 41 as Drug Host System Journal of Sol Gel Science and Technology 2003 26 1199 1202 4 中国药典 二部 2005 附录 77 Study on ibuprofen sustained release tablets Xie Guoxiang Qiu Mingfeng Jia Wei School of Pharmacy Shanghai Jiao Tong University Shanghai 200240 China Abstract Ibuprofen Sustained release tablets were prepared with mesoporous material The formulation of the sustained release tablets of ibuprofen was optimized using appearance dissolution and related substance as index The dissolution of sustained release tablets of ibuprofen was determined in vitro according to CP 2005 with UV The results showed that sustained release tablets of ibuprofen has better dissolution effect according