甲苯磺酸妥舒沙星滴眼液项目介绍.doc

甲苯磺酸妥舒沙星片、胶囊、滴眼液项目介绍甲苯磺酸妥舒沙星滴眼液是一种喹诺酮类广谱抗菌药，经国外临床应用表明，甲苯磺酸妥舒沙星滴眼液在治疗眼睑炎、泪囊炎、结膜炎、角膜炎等眼科感染性疾病时，疗效显著，抗菌谱广，杀菌力强，是日本新开发的眼科临床抗感染的药物。目前本品国内还没有申报。【剂型】滴眼液 【类别】化药3.3类【规格】0.3%(5ml:15mg)【适应症】眼睑炎、泪囊炎、结膜炎、角膜炎等。【用法用量】点眼。每日3次，每次1滴。【性状及参数】本品为无色澄明的无菌滴眼用液体。实验室研究表明，本品pH值为4.95.5，渗透压比0.91.1。【药理毒理】本品为喹诺酮类广谱抗菌药。体外对下列细菌有抗菌作用：革兰阳性菌：肺炎球菌、化脓性链球菌、溶血性链球菌、肠球菌、葡萄球菌属细菌等。革兰阴性菌：肠杆菌科细菌如不动杆菌属、变形杆菌属、柠檬酸菌属、沙门菌属（伤寒和副伤寒沙门菌除外）、沙雷菌属细菌及大肠埃希菌等。其他革兰阴性菌包括铜绿假单 胞菌、淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌等。厌氧菌：消化链球菌、痤疮丙酸杆菌等。本品是通过抑制细菌DNA旋转酶而达到抑菌或杀菌作用。【国内外上市信息】 甲苯磺酸妥舒沙星是日本富山化学工业株式会社开发的氟喹诺酮类抗菌药，1990年在日本获得批准。2006年4月，日本富山化学工业株式会社的甲苯磺酸妥舒沙星滴眼液获得批准上市，商品名OZEX,日本标准商品分类番号为871319，售价为154.7日元/支。目前国内有珠海经济特区生物化学制药厂、赤峰万泽制药有限公司和浙江海正公司生产本品原料药，但不对外销售。甲苯磺酸妥舒沙星滴眼液国内没有厂家申报。【日本临床研究结果】在日本对本品进行了一项临床试验， 304例眼外部感染患者（包括眼睑炎、泪囊炎、麦粒肿、结膜炎、睑板腺炎、角膜炎等症状）使用本品进行了临床比较试验，各症状应用本品的临床表现见下表：疾病名称有效率临床试验全体小儿临床试验眼睑炎90.0%（9/10）-泪囊炎93.8%（15/16）100%（5/5）麦粒肿97.8%（45/46）100%（6/6）结膜炎94.4%（187/198）97.6%（40/41）睑板腺炎87.0%（20/23）100%（1/1）角膜炎100%（11/11）-临床试验结果表明，本品对眼睑炎、泪囊炎、麦粒肿、结膜炎、角膜炎等症状的临床有效率均在90.0%以上，对睑板腺炎有效率在85%以上。本品对小儿的各种眼科症状有效率更高。【开发本品展望】目前国内眼科市场容量巨大，滴眼液的开发已成为新药研究开发的重点。目前本品国内尚无申报，如获批将成国内独家品种，新药享受单独定价权。药品注册进度查询结果受理号JXHL0600309国企业名称深圳市瑞霖医药有限公司办理状态制证完毕已发批件 已领取，领取人：王琳状态开始时间2008-10-21通知时间无通知内容无收费情况已交费用收到日2006-12-6检验报告收到日未提交日本富山委托深圳市瑞霖医药有限公司进口该产品，20081021取得临床批件，目前应该安排进行临床试验。如果等该品获得正式进口注册证后，再行申报，可按6类申报，可减少不菲的临床费用。国内目前片、胶囊共有3家生产，原料均不对外出售，合成工艺正在小试。原料标准已转正，片、胶囊已过保护期，但尚未转正。妥舒沙星滴眼液的制剂工艺中溶解有相当难度，目前公司通过大量细致的试验，解决了原料的溶解问题。日本文献中应用硫酸铝钾做助溶剂，但用量被涂黑，无法参考，但其申报资料中对硫酸铝钾进行了药理毒理实验，并申报了大量的试验数据，妥舒沙星(TFLX)与铝离子生成配合物的稳定常数(K1，K2，K3)与配合物的解离常数(Km1,Km2,Km)与下表所示，TFLX与铝离子生成配合物的稳定常数与喹诺酮类其它药物基本相似。根据计算可知，本品的PH在4.95.5之间时，TFLX主要以原型存在，PH为7.0时，大约有93%以上以配合物形式存在。各种喹诺酮类药物与铝离子形成配合物的稳定常数和解离常数配合物稳定常数配合物解离常数LogK1LogK2LogK3pKm1pKm2pKm3TFLX6.946.135.304.405.055.41洛美沙星7.125.474.714.975.41-氧氟沙星7.135.405.34-诺氟沙星7.035.445.45-硫酸铝钾的毒性实验资料概括（日本富山化学的申报资料翻译）试验分类动物种属给药方式给药量(mg/kg)结果单次给药毒性试验B6C3F1小鼠Wista大鼠，雌性犬猫口服口服口服口服250，500,1000，2000LD50：雄，3672.5mg/kg 雌，4400.9 mg/kgLD50：2000 mg/kgLD：30-50gLD：5-10g连续给药毒性试验13周Wistar大鼠混入鼠粮中3.0%体重增加轻度抑制(雄)磷脂、总胆固醇减少(雌)脾脏重量减少(雌雄)遗传毒性试验突变恢复试验染色体变异试验S.typhimuriumCHL细胞体外体外最高用量：1mg/plate最高用量：1mg/mL阴性阴性致癌性B6C3F1小鼠混入鼠粮中1,25,5,10%无致癌性生殖毒性试验对亲代和子代的影响对新生儿的影响Wistar大鼠Wistar大鼠混入鼠粮中混入鼠粮中0.32,2.5,10%0.32,10%亲代体重增加抑制(2.5,10%)亲代的进食量减少，随之胎儿体重下降(0.32,2.5,10%)胎儿的侧脑室扩大，肾盂扩张增加(2.5,10%)体重增加抑制(10%)日本滴眼液的用法用量：点眼，每次1滴，每日3次，可根据病情酌情增减。国内硫酸铝钾应用方面的内容：地标升国标中有硫酸铝钾鞣酸注射液，局部注射用于痔疮治疗；湖南正清制药集团有个明矾利多卡因注射液，也用于局部治疗；卫生部标准中有明矾的标准，但通过检索未见原料生产厂家，可以想象生产上述两个品种的厂家很有可能是采购化工产品，参考卫标，制定自己的内控标准，用于制剂生产，因此我考虑可以采用以上思路，同时21号资料中的试验可以说明应用硫酸铝钾后的安全性