2(5H)呋喃酮的合成.doc

2(5H)-呋喃酮的合成 陈安会 化学化工学院科学教育专业2007级 指导教师:刘全忠 摘要：2(5H)-呋喃酮是许多重要天然产物的基本结构单元，同时也是有机合成中的一类重要中间体。由于其内酯环的结构片段曾出现在一些抗病毒药物或其前体结构中，因此它的合成具有十分重要的价值。杂环化合物的研究也是当今药物研究中最具活力的领域之一，由于其衍生物具有广泛的生物活性，因而在医药和农药中有着广泛的应用。本文主要对其性质和合成方法进行研究。 关键词：2-（5H）-呋喃酮；性质； 合成 The synthetic of 2 (5H) furanone Chen Anhui Grade 2007, Science Education specialty,College of Chemistry and chemical engineering, Directed by: Liu Quan-ZhongAbstract: 2(5H)-furanone widely present in a variety of biologically active natural products are utilized as valuable synthetic intermediates, and the compound is very important for that the lactone motif is present in natural products as well as organic synthetic intermediates. Many lactones also exhibit bioactivities and pharmarcutical activities. Herein the synthesis of 2 (5H)-furanone from furalehyde was described. Key words: 2 (5H) furanones; Properties; Synthesis1 前 言2(5H)-呋喃酮是五元杂环类化合物，又名-羟丁烯酸内酯，其3，4，5位都可以存在取代基，而且还能形成稠环，尤其3 ，4位易于同苯环稠和。 含有2(5H)-呋喃酮结构的化合物广泛存在于天然产物中，研究发现此类化合物有广泛的生物活性，如抗菌、抗真菌、抗炎、抗病毒、抗癌等活性,近年来又发现其具有抑制细菌群体感应（quorum sensing；QS）的活性。随着研究的深入，2（5H）-呋喃酮类化合物表现出了潜在的药用价值和其它工业价值，因此此类化合物的合成方法受到重视和关注。近年来，2（5H）-呋喃酮类化合成新方法的报道较多。根据合成策略不同主要可以分为两大类：一类是先引入取代基,最后一步发生成环反应合成2（5H）呋喃酮环；另一类则先合成五元内酯环，然后在五元内酯环上引入各种取代基，合成一系列衍生物。现在最新研究的合成呋喃酮环的方法有以下几种：1 先引入取代基再成环法1.1由金属催化剂介导的合成方法 由于金属催化剂的迅速发展,应用金属催化剂合成2（5H）-呋喃酮类化合物的文献报道较多，不同的研究小组不仅在金属催化剂的选择上各有特色，而且在起始原料的选择上都有所不同，显现出此类方法的优势。从而高效率、高产率地合成2(5H)-呋喃酮类化合物，其中把催化的合成方法最为常用。麻生明等用二氯化钯作为催化剂，2，3-联烯酸和烯基卤代物的偶联环化反应，反应经过了二价钯催化的氧钯化-碳钯化,重复地去氢化/钯氢化及-脱卤钯化反应生成2（5H）-呋喃酮类化物。如： 麻生明等发明一种合成2(5H)-呋喃酮化合物的新方法，即2,3-联烯酸在碘或卤化铜作用下经关环反应和羟基化反应合成一系列2（5H）-呋喃酮化合物。此方法具有以下优点：（1） 原料易得，操作简单，后处理方便；(2) 反应收率较高；(3) 易于工业化生产。 在I2 的催化下，将联烯酸酯氧化成呋喃酮类化合物时，溶剂的选择非常重要。经过不断的摸索与改进，发现 以V(乙腈)/V(水)=1:5为溶剂，室温下反应,能使产率大幅提高，最高达到94%。(表1) Ma等发明了一种 “一锅法 ”合成 5-烷基-2(5H)-呋喃酮的方法。 起始原料为醛和 3-硝基丙酸甲酯，反应在乙酸乙酯中进行,以Amberlyst A-21为催化剂，先发生Henry 反应,后经环合、消去得到5-取代2(5H)-呋喃酮 ，产率达到60%90%。 2 先成环再引入取代基法张熊禄等发现一种将糠醛转化为2（5H）-呋喃酮的新方法,即利用微波辐射的方法,在通入氧气的条件下：将糠醛( ) 氧化成5-羟基-2（5H）-呋喃酮 ，并用手性助剂天然薄荷醇与之反应，合成5-（1-氧基）-2（5H）-呋喃酮，反应条件温和，产率60%。用此方法可以合成2（5H）-呋喃酮环后可以进行取代生成各种呋喃酮类化合物。2 2（5H）-呋喃酮的性质 2.1 2（5H）-呋喃酮的物理性质CAS：497-23-4分子式：C4H4O2分子质量：84.07结构式： 中文名称：2(5H)-呋喃酮；-巴豆酰内酯;英文名称：2(5H)-Furanone2-Butenoic acid, 4-hydroxy-, .gamma.-lactone,2-Butenoic acid. Gamma. lactone delta., .alpha. beta. -Butenolide2-Buten-4-olide.gamma.-Crotolactone宏观物理性质熔点 4-5 C(lit.) 沸点 86-87 C12 mm Hg(lit.) 密度 1.185 g/mL at 25 C(lit.)药理作用食欲抑制剂-用来降低食欲。免疫抑制剂，抑制免疫机制的行动功能化。2.2 2（5H）-呋喃酮的化学性质 2（5H）-呋喃酮类化合物(a，b不饱和-g-丁内酯)广泛存在于有生理活性的天然产物中，组成了一系列重要的含氧杂环的天然产物。这一类化合物很多具有很强的生理活性，在药物化学和日用化工方面有着广阔的应用前景。同时，2（5H）-呋喃酮化合物分子结构中有多个活化官能团反应位点，有的还有一个不对称碳原子，其潜在的反应性能使它们在有机合成及各种不对称研究中也有很高的利用价值，因此，2（5H）-呋喃酮类化合物的合成研究近年来已成为有机化学的一个研究热点。 作为含，不饱和环丁内酯结构的多官能团化合物，2(5H)-呋喃酮类化合物可以通过多种反应得到五元环-取代、-取代、-取代和-取代产物，其中2（5H）-呋喃酮与含氮亲核试剂的反应近年来尤其引人注目。2.2.1 环上-取代产物 自从Feringa等于1988年首次合成了手性源(R)-(-)-(1R)-孟氧基2(5H-呋喃酮(1a)以来，更多的2(5H)-呋喃酮手性源(如2a，3a，3b等)相继被开发(Scheme 1)-孟氧基是一种良好的手性辅助基，亲核试剂与光学纯)-(1R)-孟氧基-2(5H)-呋喃酮Michael加成时，总是从空间位阻小的方向，即孟氧基的背面加成。体现出很强的立体控制性，加成产物表现出很好的光学收率(一般de98)。由于酸性条件下光学纯2-(5H)-呋喃酮会部分外消旋化，故碱性体系是该加成反应的先决条件，但具体的反应条件随着亲核试剂的不同而有。 2(5H)-呋喃酮的Michael加成反应。手性源(R)-(-)-(1R)-孟氧基-2(5H)-呋喃酮(1a)与含氮亲核试剂发生Michael加成反应，由此生成具有新手性中心的-胺基-2(5H)-呋喃酮的衍生物。例如，早在1 989年，Feringa等研究la与一级、二级胺的Michael加成反应时发现，当溶剂为CH2C12或DMF时，反应效果更佳，反应仅需052 h，收率较高。但当亲核试剂上有较大的取代基时，反应时问需延长至8 h。另外，胺基取代基中含有氧原子时，产物的分离产率明显降低。 2.2.2 环上,-取代产物Michael加成一分子内取代反应位卤代的2(5H)-呋喃酮也可与胺发生加成一消除反应，得到-胺代-2(5H)-呋喃酮。但是，改变原料的投料比，特别是当原料呋喃酮与胺的比例为2：l时，却发生了串联的氮亲核试剂加成一碳亲核试剂加成-分子内亲核取代反应，最终高效率地得到含有螺环结构的,-取代双丁内酯环衍生物。3+2偶极环加成硝酮是常见的双亲核中心的含氮亲核试剂，可与2(5H)-呋喃酮进行l，3-偶极环加成，生成呋喃酮环上，取代的产物。例如，1a与硝酮在甲苯中回流16 h，到endo与exo两种产物，其中以exo产物13a为主(Eq.9)。但是，当2(5H)-呋喃酮)位空间位阻减小或无时，其与硝酮反应的选择性有降低的趋势。与硝酮的结构类似，重氮甲烷、腈氧化物也有双亲核中心，因此都可与1a进行3+2环加成反应。除重氮甲烷的反应外，其他环加成产物都是立体专一性的endo构型。 由于活性不同，与位，位相比，2(5H)-呋喃酮的位一般不易与含氮亲核试剂作用。另外，2(5H)-呋喃酮的l-位上的氧还可被氮原子所取代，如粘氯酸和伯胺以NaBH(OAc)3为还原剂，通过“一锅煮”可合成系列吡咯酮衍生物，产率最高可达92。后来，Sato等以-甲基吡啶-硼烷为还原剂，水为溶剂，对其进行了绿色化学方面的改进。3 实验部分3.1 实验试剂名称 规格 生产厂家呋喃甲醛 分析纯AR 国药集团化学试剂有限公司二氯甲烷 分析纯AR 成都科龙化工试剂厂甲酸 分析纯 成都市科龙化工试剂厂N,N-二甲基乙醇胺 分析纯 成都市克隆化工试剂厂无水硫酸钠 分析纯 成都市克隆化工试剂厂偏重亚硫酸钠 分析纯 天津市塘沽鹏达化工厂双氧水 分析纯 重庆市茂业化学试剂有限公司3.2 实验操作步骤3.2.1 重蒸甲酸 取20ML的甲酸与蒸馏烧瓶中，在小于-0.1MPa的条件下对其进行蒸馏，收集20-220C时的馏分。3.2.2 重蒸甲醛取25ML的甲醛于蒸馏烧瓶中，在小于-0.1MPa的条件下对其进行蒸馏，收集60-610C时的馏分。3.2.3 重蒸N,N-二甲基乙醇胺取10ML N,N-二甲基乙醇胺于蒸馏烧瓶中，在小于-0.1MPa的条件下对其进行蒸馏，收集41-420C时的馏分。3.2.4 2（5H）-呋喃酮的合成 实验器材的准备：实验需一个500 mL的三颈圆底烧瓶，两个冷凝管，一个滴液漏斗，一个搅拌子。首先在500 mL的圆底烧瓶中加入20.7 mL的呋喃甲醛，再向其中加入100 mL的二氯甲烷，并向其中加入10 g的硫酸钠和8.5 mL的N，N-二甲基乙醇胺，并用离子搅拌器进行搅拌，分批滴入18.7 mL的甲酸，可发现反应器中有白烟生成，溶液变为黄色。在两分钟后加入5 mL30%的双氧水，进行剧烈搅拌，回流5分钟。将40 mL 30%的双氧水用滴液漏斗在9 h内滴入反应器中，反应试剂颜色由浅黄色变为深黄色，经过不断的搅拌，回流和过夜后，将有机相进行分离，并将水相用二氯甲烷萃取，洗液。将二氯甲烷相用100 mL的饱和偏重亚硫酸钠水洗，再用硫酸镁和硫酸钠烘干，干燥，经过双氧水还原后，将粗产品通过维格罗分馏柱进行分馏。在85摄氏度的时候收集产物，并加入10 g的丁烯酸内酯，溶液变为黄色。将产物继续用维格罗分馏柱重蒸，并收集100-1020C，95-970C，89-910C或者79-810C的产物。在实验中，我们收集的是79-810C的产物，并在PE:EA=1:1条件下，用I2 板滴定检测，发现能让I2显色，最后收集到7.8 mL的2(5H)-呋喃酮，产率38%。反应历程如下： 4 结果与讨论 2(5)-呋喃酮的制备是按比例增大的，那些细小的改良过程都是基于Badovskaya的报告：通过过甲酸使糠醛氧化来得到的呋喃酮是一个混合的产物。在我们实验的制备过程中，由于N,N-二甲基乙醇胺的使用使产物得到了改进，因为在最后生成的是2（3H）-呋喃酮或者2（5H）-呋喃酮为主要产物时，N，N-二甲基乙醇胺是一个很好的异构化催化剂。间于氨基醇酒精和甲酸之间的复杂体是不会进入整个有机相表面的，并且这个产物很容易分离通过蒸发溶剂的方法。迄今最优先的制备丁烯酸内酯的方法是有很高的研究意义和值得探讨的，并且是可以进行改良(用二氯甲烷萃取六甲氧基吲哚-2-羧酸，再用三乙胺消除溴化物溴化氢或者在70C的时候加入二异丙基乙胺和甲苯）通常得到有60%产率的产物，或者更多的总收率在6-mol规模。然而大量的氢有时却是一个讨厌的产物，他别是对没有经验的工作者。该方法报道的是快速和独立的量表(0.1-6mol都经过实验的)，这个反应的原始材料都是很便宜的,并且产物很容易分离。特定的b-金属取代来y键过多的五个碳的杂环化合物并不是一个新奇的反应。恶唑啉8 9 10 11，嘧啶12和羧酸盐13，甲酰胺14取代杂环物一样的被锂化。 从综合实用的角度来说，噻吩被证明是一个很有用的基质经过一系列最佳化的反应条件，呋喃就会体现出更少的使用性。5 结论2（5H）-呋喃酮在生活中的用途很大，比如在医学，食品，农业方面应用都很广泛。综上所述，对于2（5H）-呋喃酮类化合物的合成研究近年来有很大进展。其中有些是对己有方法的改进，而有些是全新的合成方法，随着对其生物活性研究的不断深入，应用将越来越广泛，所以如何能够找到适合工业化生产的合成方法将成为新的研究热点。参考文献1 Hentzer, M; Riedel, K; Thomas, B. 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