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第十二章 药动学研究中的统计矩分析 学习要求 掌握零阶矩 一阶矩的定义和计算掌握应用统计矩方法求算半衰期 清除率 表观分布容积 生物利用度 平均稳态血药浓度的方法熟悉MRT的原理了解二阶矩的一般表述形式 经典的药物动力学研究 是以房室模型理论为基础的分析方法 这种方法的计算公式复杂 而且模型的确定受实验设计和药物浓度测定方法的影响 有时一种药物以不同途径给药 或药物浓度测定方法不同时 会出现不同的房室模型 一旦模型选择有误时 得到的药动学参数相差极大 故选择最佳模型并非易事 以统计矩理论为基础的新的分析方法在估算药物动力学参数时不依赖于隔室模型 而是以药一时曲线下面积为主要计算依据 适用于任何隔室 故又被称为非隔室分析法 该方法计算简便 很有实用价值 虽然统计矩的公式推导依旧复杂 已经有专家完成了这些工作 但是公式的使用和经典房室模型相比简单得多 目前的体内数据解析中非房室模型已经成为主流处理的方法 各国药品审评当局均推荐采用 需要指明的是 统计矩方法和房室模型各有优缺点 并不互相排斥 其实我们在前面的章节中已经不指明地使用了统计矩方法 但由于统计矩方法目前逐渐成了主流 我们特辟一章专门阐述其内容 第一节统计矩的基本概念 统计矩原理 statisticalmomenttheory 又称矩量法 是研究随机现象的一种数学方法 药物在体内的过程只要符合线性动力学过程 都可采用统计矩法 统计矩应用于药物动力学研究是基于药物体内过程的随机变量总体效应考虑的 机体可认为是一个系统 给药后所有药物分子在最终离开机体前都将在体内残留一段时间 就不同分子来说 残留的时间有长有短 各药物分子的滞留时间属随机变量 因此 药物体内过程便是这些随机变量的总体效应 药时曲线就可视为一种统计分布曲线 在药动学研究中 不管何种给药途径或何种房室模型 从统计学上都可定义为三个统计矩 零阶矩 一阶矩 二阶矩 体现平均值 标准差等概念 反映了随机变量的数字特征 零阶矩为AUC 和给药剂量成正比 是一个反映量的函数 一阶矩为MRT 反映药物分子在体内的平均停留时间 是一反映速度的函数 二阶矩为VRT 反映药物分子在体内的平均停留时间的差异大小 一 零阶矩zeromoment 给药以后 血药浓度的经时过程可以看成随机分布曲线 不管何种给药途径或何种房室模型 血药浓度 时间曲线下的面积定义为药 时曲线的零阶矩 zeromoment 通常血药浓度只观察到某一时间t 于是计算0 时间内的血药浓度 时间曲线下面积AUC时可划分为两个阶段 从0 t 时间曲线下的面积可用梯形法计算 再把t 时间内曲线下面积与这块面积相加起来 故间t 至 时曲线下的面积应用外延方程C k进行计算 所以 时间由0到t 曲线下的面积 可用梯形法求出由于药时曲线的尾端一般符合指数消除 则 不论以何种途径给药以及给药后体内药物是否存在非线性过程 在药物消除的后期 都可以按线性动力学的规律进行描述 若最后测出的末端浓度为C 对应的时刻为t 则t 时刻后体内药物浓度可以通过末端直线外推法描述估计 外延部分k为一级消除速率常数 其中k为血药浓度 时间曲线末端直线部分求得的速率常数 lnC t 一般采用最后两点直接计算斜率或末端多点直线回归求斜率两种方法 k值的计算 二 一阶矩firstmoment 一阶矩MRT为药物在体内的平均滞留时间 meanresidencetime MRT AUMC为一阶矩曲线下的面积 即 tC t作图 所得曲线下面积 同样 可用梯形法求出 则可用外推法求出 三 二阶矩secondmoment VRT 平均滞留时间的方差 varianceofmeanresidencetime 表示药物在体内滞留时间的变异程度 零阶矩和一阶矩用于药动学分析 较高阶的矩 由于误差大 结果难以肯定 无应用价值 案例一 某药物的体内过程符合线性动力学 当静脉注射1 0g该药时 测得不同时间的血药浓度见下表 计算本药物体内过程的零阶矩 一阶矩 此例中 c 4 2ug ml t 10h 通过梯形面积估算以及末端外推计算出药物的零阶矩和一阶矩 得 k 0 3152h 1 306 61ug ml h 13 32ug ml hAUC 319 93ug ml hAUMC 804 77 175 52 980 29ug ml h2 3 06h 第二节平均滞留时间的原理 将药物进行iv 剂量X0 药物分子大部分全身分布 这些药物分子将在体内滞留一定时间 有些药物分子进入体内以后立即从体内消除 而其他药物分子将在其后的时间逐渐自身体消除 平均滞留时间 meanresidencetime MRT 描述所有药物分子在体内滞留的平均时间 MRT内也称为平均转运时间 meantransittime 或平均逗留时间 meansojourntime 对一个剂量的药物分子可以按照他们的滞留时间分为若干组i i 1 2 3 m 则总的滞留时间是每个组i的分子数ni乘以每个组滞留时间ti的总和 每个组的分子数ni的总和就是全部分子数N 因此MRT就是体内所有分子总的滞留时间除以体内的总分子数 ni是第i个组分子数ti是第i个组的滞留时间 因 X0 C0V上式右边用C0V代替X0消去V得 该式分子分母同除以k得到统计矩方程 因AUC C0 k C C0e kt 因此 此两式就是一阶矩的表达式 第三节矩量法估算药动学参数 平均滞留时间 中的 平均 是统计学上的含义 理论上 正态分布的累积曲线 平均发生在样本总体的50 处 对于正态分布 对数正态分布的累积曲线 平均发生在样本总体的63 2 处 对于对数正态分布 因线性药物动力学方程符合指数函数衰减 其 平均 实际上遵从 对数 正态分布 一 生物半衰期 对数正态分布的累积曲线则在63 2 处 iv后的MRT就表示消除所给药量的63 2 所需要的时间MRT t0 632 当t 0 C 100 t MRT C 100 63 2 36 8不管某药的分布特征如何 MRT总是代表静注剂量中消除掉63 2 所需的时间t1 2 0 693 kt1 2 0 693MRT 生物半衰期为平均滞留时间的69 3 平均滞留时间与给药方法有关 非瞬时给药的MRT值总是大于静注的MRTMRTinf MRTiv T 2T为输液时间由此可见MRTinf总大于MRTiv对于多剂量给药 因为有前面给药的残留 所以不能计算MRT 由于AUC和MRT的计算都要用到k值 所以药物的消除必须符合线性药物动力学特征 二 生物利用度 生物利用度通常是指某口服剂量实际到达血液循环的分数 F 用于指药物经血管外给药后 药物被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度 是评价制剂吸收程度的重要指标 由于通常静脉注射剂量的生物利用度等于1 故绝对生物利用度计算公式为 相对生物利用度计算公式为 三 清除率 清除率是指单位时间内多少表观分布容积内的药物被清除掉 总清除率Cl等于总消除速率常数dx dt对全血或血浆药物浓度C的比值 将上式右端从0 时间积分 可得 对于非静脉给药 则 对于静脉给药 则 对于静脉注射给药 则 四 表观分布容积 表观分布容积是清除率与平均滞留时间的乘积 仅适用于静注 静滴 k0为滴注速度 T为滴注时间 X0为滴注剂量 血管外给药 研究药物动力学吸收时 一般以ka值或Tmax表示吸收快慢 通过统计矩分析可以估计血管外给药的平均吸收时间MATMRTni为血管外给药的平均滞留时间 故MRTni包括吸收与消除的整个过程 例题 某药以50mg h静脉滴注 7 5h后停止滴注 测得血药浓度如下 求算各药动学参数 以后3点进行回归得斜率为 0 118k 0 272h 1AUC0 t 57 17 AUMC0 t 389 19AUC AUC0 t Cn k 60 48AUMC AUMC0 t Cntn k Cn k2 450 98MRTinf 7 46h MRTiv MRTinf T 2 3 71hk 1 MRTiv 0 270h 1Cl X0 AUC 6 20L h 五 稳态血药浓度 当药物以某一剂量 用相等的间隔时间作多剂量给药后 在稳态时一个剂量间期内血药浓度 时间曲线下的面积等于单剂量给药时曲线下的总面积 稳态 坪 浓度C可用下式计算 这里AUC是单剂量给药后曲线下的总面积 为给药间期 第四节矩量法研究体内过程 不同剂型在体内的吸收途径 一 释放动力学 药物以固体剂型 片剂 胶囊剂 应用时 在吸收前还有崩解 溶出等过程 二 吸收动力学 在研究吸收动力学时 常以ka值或达峰时间表示吸收快慢 MAT MRTni MRTivMAT 平均吸收时间MRTni 非瞬间方式给药后的平均滞留时间MRTiv 静脉注射后的平均滞留时间 静滴时 非静脉给药时 ka 例题 某药口服给药的血药浓度数据如下 用统计矩方法求ka C单位ng ml 以后三点数据进行lgC t回归 得k 0 01607h 1AUC 25 19 0 08 0 1607 25 68 ng ml hAUMC 166 93 ng ml h2 ka 3 60h 1 第五节非房室模型和房室模型的优缺点比较 缺点 房室模型的计算公式较为复杂 常需要借助于电子计算机 而且模型的确定受实验设计和药物浓度测定方法的影响 优点 房室模型能提供药时曲线的细节