设备清洁验证(固体制剂).pdf

GMP 管理文件管理文件 固体制剂设备固体制剂设备清洁消毒清洁消毒 验证方案验证方案 广西广西 药业药业集团集团有限公司有限公司 2011 验证方案审批验证方案审批 文件名称 编 制 者 编制日期 编 制 者 编制日期 审 核 者 审核日期 审 核 者 审核日期 批 准 者 批准日期 生效日期 目目 录录 一一 概述 二 目的 三 范围 四 验证小组成员及职责 五 验证计划与进度安排 六 清洁及结果的取样设定 1 清洁用溶剂 2 清洁方法及取样部位 七 残留限度标准的设定 八 取样和检测方法 1 取样方法 2 样品处理 3 检测方法 目测 理化检验 活性成份限度标准 4 微生物限度 5 清洁效果的重现性验证 6 清洁有效期的验证 九 验证实施 十 结论与评价 十一 验证报告 十二 验证证书 十三 附件 1 产品批生产记录 2 产品质量检验记录 一 一 概述概述 根据 GMP 要求 为评价该设备清洁规程的效果 需进行清洁再验证 固体 车间现生产品种有 配制 的 稠膏油性 粘性较大 是我公司最难清洁的品种之一 因此我们选择制作 做设备清洁验证的品种 二 二 验证验证目的目的 通过外观检查 目测 理化检验及微生物限度检查等方法来考查清洁后的 各设备的清洁效果 验证各设备清洁规程的可操作性 以表明各设备清洁方法能 够满足生产工艺的要求 不会对下一批次的产品造成污染或交叉污染 三 验证三 验证范围范围 本方案适用于固体车间五酯片生产所用设备的清洁和取样 所用的设备如下 序号 设备名称 型号 生产能力 1 万能粉碎机 30B 300kg h 2 摇摆式颗粒机 YK 160A 50 100kg 锅 3 高效沸腾干燥机 GFG 60 100 120kg 锅 4 多向运动混合机 HDG 400 50 300kg 锅 5 旋转式压片机 ZP35B 10 15 万 h 6 高效包衣机 BG 150D 100 120kg 锅 7 平板式自动泡罩包装机 DPP 250F 26次 分钟 四 四 验证小组成员及职责验证小组成员及职责 验证小组由相关部门领导 技术骨干或相关人员组成 负责本验证项目验 证方案的起草 实施 组织与协调 验证结果与评定以及完成验证报告 表 1 验证小组成员及其职责 姓 名 职 责 验证总负责人 负责验证工作的组织和管理 负责验证方案 验证报告及验证证书的审批 负责验证方案的审核 组织实施并完成验证报告 负责验证方案的审核 组织实施并完成验证报告 负责协助验证方案的起草 协调验证工作的实施 完成验证报告 负责验证方案的起草与实施 复核验证项目的试验数据 完成验证总结 负责协助验证方案的实施 完成验证项目的检验 并收集和整理数据 负责验证实施过程中微生物限度的检验和结果报告 五 五 验证验证计划和进度安排计划和进度安排 六 清洁方法及取样部位设定六 清洁方法及取样部位设定 1 清洁用溶剂 2 清洁方法及取样部位 按设备清洁规程进行清洁 清洁结束后 目视设备 内外应洁净 无可见残 留物及污迹 序号 文件名称 最难清洁部位 1 30B 万能粉碎机 筛片 2 YK 160A 摇摆式颗粒机 主轴搅拌浆下方 3 GFG 60 高效沸腾干燥机 底板筛孔 4 HDG 400 多向运动混合机 过滤口周围 5 ZP35B 旋转式压片机 粉盘 6 BG 150 高效包衣机 浆叶根部 7 DPP 250F 平板式自动泡罩包装机 上料器 七 活性成份限度标准七 活性成份限度标准 Ld 表面残留物限度 1 38 g cm 2 棉签取样可接受标准 g 支 Ld 表面残留物限度 1 支棉签的取 样面积 计划 时间进度 30B 万能粉碎机 YK 160A 摇摆式颗粒机 GFG 60 高效沸腾干燥机 HDG 400 多向运动混合机 ZP35B 旋转式压片机 BG 150 高效包衣机 DPP 250F 平板式自动泡罩包装机 清洁剂 产品标准 饮用水 符合国家饮用水 GB5749 85 生活饮用水卫生标准 标准 纯化水 符合中国药典 2005 版二部纯化水项下标准 即 每 100 cm 2 直接接触药品的设备表面所含活性成份 五味子酯甲 应 1 38 g cm 2 100 cm2 138 g 八 取样和检测方法八 取样和检测方法 1 取样方法 五酯片生产后 经按照相关清洁 SOP 清洁完成后 与经确定 之相关设备的最难清洁处用棉签 1 支 用 70 乙醇溶液湿润 若棉签供做微生物 限度试验用 则用无菌生理盐水湿润 并将其靠在溶剂瓶上以除去多余的溶剂 将棉签头按在取样表面上 用力使其弯曲 平稳而缓慢地擦拭取样表面 在向前 移动的同时将其从一边移动到另一边 擦拭过程应覆盖整个表面 翻转棉签 让 棉签的另一面也进行擦拭 但与前次擦拭移动方向垂直见 棉签擦拭取样示意图 棉签擦拭取样示意图 取样位置 确定之相关设备的最难清洁 取样工具 普通棉签 15cm 锥形瓶 10ml 100ml 取样面积 100cm 2 2 样品处理 擦拭完成后 将棉签放入 10ml 锥形瓶 若棉签供做微生物 限度试验用 则用 100ml 无菌锥形瓶 中 具塞密封 及时贴上标签 表明取样 日期 取样位置号 产品名称与批号 送至化验室检验 3 检测方法 3 1 在按照设备清洁规程进行清洁后 立即进行目测检视 设备内表面光洁 干净 无可见污物 无前批生产遗留物 用干净湿润棉签擦拭设备各个部位 棉签应无污迹 3 2 洗涤擦拭棉签的水的颜色 pH 值及电导率的测定 颜色 分别取洗涤擦拭棉签及空白棉签后的水 10ml 置 25ml 纳氏 比色管中 两管同置白色背景上 自上向下透视 洗涤擦拭棉签及空 白棉签后的水的颜色应基本一致 pH 值 分别取洗涤擦拭棉签及空白棉签后的水适量 照 pH 值测定 法 中国药典 2010 年版二部附录 H 测定 pH 值应为 6 8 且与 纯化水 pH 值基本一致 电导率 分别取洗涤擦拭棉签及空白棉签后的水适量 测定其电导率 两者应基本一致 3 3 3 活性成份限度标准 参见 清洁验证取样和检验方法学验证报告 照高效液相色谱法 中国药典 2005 年版一部附录 D 测定 色谱条件与系统适用性试验色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 以四氢呋 喃 水 35 65 为流动相 检测波长为 254nm 理论塔板数按五味子酯甲计算 应不低于 2500 对照品溶液的制备对照品溶液的制备 取五味子酯甲对照品适量 精密称定 加 70 乙醇制成 每 1ml 中含 0 03mg 的溶液 即得 供试品溶液的制备供试品溶液的制备 取 1 擦拭棉签 置具试管中 精密加入 70 乙醇 5ml 称定重量 超声处理 40 分钟 放冷 再称定重量 用 70 乙醇补足减失的重量 摇匀 滤过 取续滤液 即得 测定法测定法 分别精密吸取供试品溶液与对照品溶液各 5 l 注入液相色谱仪 测定 即得 4 微生物限度 将擦拭后的棉签放入无菌锥形瓶中 密封 移至微生物限度检查室 加入无 菌生理盐水 100ml 振摇 10 分钟 经无菌除菌过滤薄膜过滤 用 10ml 无菌水洗 脱 同时以空白棉签做空白对照 排除棉签的微生物的污染 照微生物限度检 查法 中国药典 2005 年版二部附录 J 测定 细菌 霉菌和酵母菌总数不 得过 100CFU 100cm 2 5 清洁效果的重现性验证 验证过程重复试验三次 6 有效期的验证 每次清洁干燥后 盖上盖板 在车间每日正常空气净化情况 下 连续四天目测及擦拭设备内壁做外观检查 取样检测 且每次擦拭更换不同 位置 以保证取样的代表性 九 验证方案的实施九 验证方案的实施 取样点 如下表 每个取样点分别取 3 个棉签擦拭样品 分别进行微生物限度检定和残留量测定取样点明细表 表 1 设备名称 取样点 样品编号 30B 万能粉碎机 筛片 A1 A2 A3 SL 250A 高效湿法混合制粒机 主轴搅拌浆下方 B1 B2 B3 FL 120 沸腾制粒机 底板筛孔 C1 C2 C3 SYH 1000 三维运动混合机 过滤口周围 D1 D2 D3 GZPK132A 高速旋转式压片机 粉盘 E1 E2 E3 BG 150E 高效智能包衣机 浆叶根部 F1 F2 F3 DPP 250D 自动泡罩包装机 上料器 G1 G2 G3 三批验证记录表格 表 2 第 1 批取样记录 产品名称 五酯片 产品批号 生产日期 样品序号 取样位置 取样方法 介质名称 取样面积 1 A1 擦拭法 2 A2 擦拭法 3 A3 擦拭法 4 B1 擦拭法 5 B2 擦拭法 6 B3 擦拭法 7 C1 擦拭法 8 C2 擦拭法 9 C3 擦拭法 10 D1 擦拭法 11 D2 擦拭法 12 D3 擦拭法 13 E1 擦拭法 14 E2 擦拭法 15 E3 擦拭法 16 F1 擦拭法 17 F2 擦拭法 18 F3 擦拭法 19 G1 擦拭法 20 G2 擦拭法 21 G3 擦拭法 记录人 日期 复核人 日期 表 3 第 2 批取样记录 产品名称 五酯片 产品批号 生产日期 样品序号 取样位置 取样方法 介质名称 取样面积 1 A1 擦拭法 2 A2 擦拭法 3 A3 擦拭法 4 B1 擦拭法 5 B2 擦拭法 6 B3 擦拭法 7 C1 擦拭法 8 C2 擦拭法 9 C3 擦拭法 10 D1 擦拭法 11 D2 擦拭法 12 D3 擦拭法 13 E1 擦拭法 14 E2 擦拭法 15 E3 擦拭法 16 F1 擦拭法 17 F2 擦拭法 18 F3 擦拭法 19 G1 擦拭法 20 G2 擦拭法 21 G3 擦拭法 记录人 日期 复核人 日期 表 4 第 3 批取样记录 产品名称 五酯片 产品批号 生产日期 样品序号 取样位置 取样方法 介质名称 取样面积 1 A1 擦拭法 2 A2 擦拭法 3 A3 擦拭法 4 B1 擦拭法 5 B2 擦拭法 6 B3 擦拭法 7 C1 擦拭法 8 C2 擦拭法 9 C3 擦拭法 10 D1 擦拭法 11 D2 擦拭法 12 D3 擦拭法 13 E1 擦拭法 14 E2 擦拭法 15 E3 擦拭法 16 F1 擦拭法 17 F2 擦拭法 18 F3 擦拭法 19 G1 擦拭法 20 G2 擦拭法 21 G3 擦拭法 记录人 日期 复核人 日期 表 5 第 1 批擦拭棉签检测结果记录表 检测项目 判断标准 检测结果 空白对照 供试品 颜 色 应与空白棉签基本一致 A1 A2 A3 pH 值 应与空白棉签基本一致 pH6 0 8 0 A1 A2 A3 电导率 应与空白棉签基本一致 A1 A2 A3 活性成份限度 含五味子酯甲不得过 138 g 100cm2 A1 A2 A3 微生物限度 细菌 霉菌和酵母菌总数不得 过 100CFU 100cm2 A1 A2 A3 表 6 第 1 批擦拭棉签检测结果记录表 检测项目 判断标准 检测结果 空白对照 供试品 颜 色 应与空白棉签基本一致 B1 B2 B3 pH 值 应与空白棉签基本一致 pH6 0 8 0 B1 B2 B3 电导率 应与空白棉签基本一致 B1 B2 B3 活性成份限度 含五味子酯甲不得过 138 g 100cm2 B1 B2 B3 微生物限度 细菌 霉菌和酵母菌总数不得 过 100CFU 100cm2 B1 B2 B3 表 7 第 1 批擦拭棉签检测结果记录表 检测项目 判断标准 检测结果 空白对照 供试品 颜 色 应与空白棉签基本一致 C1 C2 C3 pH 值 应与空白棉签基本一致 pH6 0 8 0 C1 C2 C3 电导率 应与空白棉签基本一致 C1 C2 C3 活性成份限度 含五味子酯甲不得过 138 g 100cm2 C1 C2 C3 微生物限度 细菌 霉菌和酵母菌总数不得 过 100CFU 100cm2 C1 C2 C3 表 8 第 1 批擦拭棉签检测结果记录表 检测项目 判断标准 检测结果 空白对照 供试品 颜 色 应与空白棉签基本一致 D1 D2 D3 pH 值 应与空白棉签基本一致 pH6 0 8 0 D1 D2 D3 电导率 应与空白棉签基本一致 D1 D2 D3 活性成份限度 含五味子酯甲不得过 138 g 100cm2 D1 D2 D3 微生物限度 细菌 霉菌和酵母菌总数不得 过 100CFU 100cm2 D1 D2 D3 表 9 第 1 批擦拭棉签检测结果记录表 检测项目 判断标准 检测结果 空白对照 供试品 颜 色 应与空白棉签基本一致 E1 E2 E3 pH 值 应与空白棉签基本一致 pH6 0 8 0 E1 E2 E3 电导率 应与空白棉签基本一致 E1 E2 E3 活性成份限度 含五味子酯甲不得过 138 g 100cm2 E1 E2 E3 微生物限度 细菌 霉菌和酵母菌总数不得 过 100CFU 100cm2 E1 E2 E3 表 10 第 1 批擦拭棉签检测结果记录表 检测项目 判断标准 检测结果 空白对照 供试品 颜 色 应与空白棉签基本一致 F1 F2 F3 pH 值 应与空白棉签基本一致 pH6 0 8 0 F1 F2 F3 电导率 应与空白棉签基本一致 F1 F2 F3 活性成份限度 含五味子酯甲不得过 138 g 100cm2 F1 F2 F3 微生物限度 细菌 霉菌和酵母菌总数不得 过 100CFU 100cm2 F1 F2 F3 表 11 第 1 批擦拭棉签检测结果记录表 检测项目 判断标准 检测结果 空白对照 供试品 颜 色 应与空白棉签基本一致 G1 G2 G3 pH 值 应与空白棉签基本一致 pH6 0 8 0 G1 G2 G3 电导率 应与空白棉签基本一致 G1 G2 G3 活性成份限度 含五味子酯甲不得过 138 g 100cm2 G1 G2 G3 微生物限度 细菌 霉菌和酵母菌总数不得 过 100CFU 100cm2 G1 G2 G3 表 12 第 1 批目测检查结果记录表 检查部位 A1 A2 A3 B1 B2 B3 判 断 标 准 目 测 干净 无可见污 物 无前批生产 遗留物 光洁 干净 无 可见污物 无前 批生产遗留物 光洁 干净 无 可见污物 无前 批生产遗留物 光洁 干净 无 可见污物 无前 批生产遗留物 干净 无可见 污物 无前批 生产遗留物 干净 无可见 污物 无前批 生产遗留物 棉 签 应无污迹 应无污迹 应无污迹 应无污迹 应无污迹 应无污迹 检 查 结 果 第 一 天 目 测 棉 签 第 二 天 目 测 棉 签 第 三 天 目 测 棉 签 第 四 天 目 测 棉 签 记录人 日期 复核人 日期 表 13 第 2 批擦拭棉签检测结果记录表 检测项目 判断标准 检测结果 空白对照 供试品 颜 色 应与空白棉签基本一致 A1 A2 A3 pH 值 应与空白棉签基本一致 pH6 0 8 0 A1 A2 A3 电导率 应与空白棉签基本一致 A1 A2 A3 活性成份限度 含五味子酯甲不得过 138 g 100cm2 A1 A2 A3 微生物限度 细菌 霉菌和酵母菌总数不得 过 100CFU 100cm2 A1 A2 A3 表 14 第 2 批擦拭棉签检测结果记录表 检测项目 判断标准 检测结果 空白对照 供试品 颜 色 应与空白棉签基本一致 B1 B2 B3 pH 值 应与空白棉签基本一致 pH6 0 8 0 B1 B2 B3 电导率 应与空白棉签基本一致 B1 B2 B3 活性成份限度 含五味子酯甲不得过 138 g 100cm2 B1 B2 B3 微生物限度 细菌 霉菌和酵母菌总数不得 过 100CFU 100cm2 B1 B2 B3 表 15 第 2 批擦拭棉签检测结果记录表 检测项目 判断标准 检测结果 空白对照 供试品 颜 色 应与空白棉签基本一致 C1 C2 C3 pH 值 应与空白棉签基本一致 pH6 0 8 0 C1 C2 C3 电导率 应与空白棉签基本一致 C1 C2 C3 活性成份限度 含五味子酯甲不得过 138 g 100cm2 C1 C2 C3 微生物限度 细菌 霉菌和酵母菌总数不得 过 100CFU 100cm2 C1 C2 C3 表 16 第 2 批擦拭棉签检测结果记录表 检测项目 判断标准 检测结果 空白对照 供试品 颜 色 应与空白棉签基本一致 D1 D2 D3 pH 值 应与空白棉签基本一致 pH6 0 8 0 D1 D2 D3 电导率 应与空白棉签基本一致 D1 D2 D3 活性成份限度 含五味子酯甲不得过 138 g 100cm2 D1 D2 D3 微生物限度 细菌 霉菌和酵母菌总数不得 过 100CFU 100cm2 D1 D2 D3 表 17 第 2 批擦拭棉签检测结果记录表 检测项目 判断标准 检测结果 空白对照 供试品 颜 色 应与空白棉签基本一致 E1 E2 E3 pH 值 应与空白棉签基本一致 pH6 0 8 0 E1 E2 E3 电导率 应与空白棉签基本一致 E1 E2 E3 活性成份限度 含五味子酯甲不得过 138 g 100cm2 E1 E2 E3 微生物限度 细菌 霉菌和酵母菌总数不得 过 100CFU 100cm2 E1 E2 E3 表 18 第 2 批擦拭棉签检测结果记录表 检测项目 判断标准 检测结果 空白对照 供试品 颜 色 应与空白棉签基本一致 F1 F2 F3 pH 值 应与空白棉签基本一致 pH6 0 8 0 F1 F2 F3 电导率 应与空白棉签基本一致 F1 F2 F3 活性成份限度 含五味子酯甲不得过 138 g 100cm2 F1 F2 F3 微生物限度 细菌 霉菌和酵母菌总数不得 过 100CFU 100cm2 F1 F2 F3 表 19 第 2 批擦拭棉签检测结果记录表 检测项目 判断标准 检测结果 空白对照 供试品 颜 色 应与空白棉签基本一致 G1 G2 G3 pH 值 应与空白棉签基本一致 pH6 0 8 0 G1 G2 G3 电导率 应与空白棉签基本一致 G1 G2 G3 活性成份限度 含五味子酯甲不得过 138 g 100cm2 G1 G2 G3 微生物限度 细菌 霉菌和酵母菌总数不得 过 100CFU 100cm2 G1 G2 G3 表 20 第 2 批目测检查结果记录表 检查部位 A1 A2 A3 B1 B2 B3 判 断 标 准 目 测 干净 无可见污 物 无前批生产 遗留物 光洁 干净 无 可见污物 无前 批生产遗留物 光洁 干净 无 可见污物 无前 批生产遗留物 光洁 干净 无 可见污物 无前 批生产遗留物 干净 无可见 污物 无前批 生产遗留物 干净 无可见 污物 无前批 生产遗留物 棉 签 应无污迹 应无污迹 应无污迹 应无污迹 应无污迹 应无污迹 检 查 结 果 第 一 天 目 测 棉 签 第 二 天 目 测 棉 签 第 三 天 目 测 棉 签 第 四 天 目 测 棉 签 记录人 日期 复核人 日期 表 21 第 3 批擦拭棉签检测结果记录表 检测项目 判断标准 检测结果 空白对照 供试品 颜 色 应与空白棉签基本一致 A1 A2 A3 pH 值 应与空白棉签基本一致 pH6 0 8 0 A1 A2 A3 电导率 应与空白棉签基本一致 A1 A2 A3 活性成份限度 含五味子酯甲不得过 138 g 100cm2 A1 A2 A3 微生物限度 细菌 霉菌和酵母菌总数不得 过 100CFU 100cm2 A1 A2 A3 表 22 第 3 批擦拭棉签检测结果记录表 检测项目 判断标准 检测结果 空白对照 供试品 颜 色 应与空白棉签基本一致 B1 B2 B3 pH 值 应与空白棉签基本一致 pH6 0 8 0 B1 B2 B3 电导率 应与空白棉签基本一致 B1 B2 B3 活性成份限度 含五味子酯甲不得过 138 g 100cm2 B1 B2 B3 微生物限度 细菌 霉菌和酵母菌总数不得 过 100CFU 100cm2 B1 B2 B3 表 23 第 3 批擦拭棉签检测结果记录表 检测项目 判断标准 检测结果 空白对照 供试品 颜 色 应与空白棉签基本一致 C1 C2 C3 pH 值 应与空白棉签基本一致 pH6 0 8 0 C1 C2 C3 电导率 应与空白棉签基本一致 C1 C2 C3 活性成份限度 含五味子酯甲不得过 138 g 100cm2 C1 C2 C3 微生物限度 细菌 霉菌和酵母菌总数不得 过 100CFU 100cm2 C1 C2 C3 表 24 第 3 批擦拭棉签检测结果记录表 检测项目 判断标准 检测结果 空白对照 供试品 颜 色 应与空白棉签基本一致 D1 D2 D3 pH 值 应与空白棉签基本一致 pH6 0 8 0 D1 D2 D3 电导率 应与空白棉签基本一致 D1 D2 D3 活性成份限度 含五味子酯甲不得过 138 g 100cm2 D1 D2 D3 微生物限度 细菌 霉菌和酵母菌总数不得 过 100CFU 100cm2 D1 D2 D3 表 25 第 3 批擦拭棉签检测结果记录表 检测项目 判断标准 检测结果 空白对照 供试品 颜 色 应与空白棉签基本一致 E1 E2 E3 pH 值 应与空白棉签基本一致 pH6 0 8 0 E1 E2 E3 电导率 应与空白棉签基本一致 E1 E2 E3 活性成份限度 含五味子酯甲不得过 138 g 100cm2 E1 E2 E3 微生物限度 细菌 霉菌和酵母菌总数不得 过