新版GMP的主要变化与对策.doc

新版GMP的主要变化与对策 吴 军 2010.4 长春 1 主要内容 第一部分：新GMP修订的背景与过程 第二部分：新版GMP与98版之间的主要变化 第三部分：新版GMP实施的对策 2 第一部分：新GMP修订的背景与过程 3 从欣弗事件给我们的启示？ 药品生产的目标是什么？ 药品风险意识 有什么风险? 从哪儿来? 对什么有影响? 严重程度怎样? 我们如何应对? 药品生产风险控制技术是一项系统工程 药物开发 工艺开发 设施、设备 生产过程控制 QC检验 4 实施GMP的目的 保证药品质量 防止生产中的污染、混淆、交叉污染和 人为差错的产生。 污染、混淆和人为差错 5 GMP认证过程中遇到的问题？ 工艺实现不了 工艺参数不合理 生产与工艺要求不匹配 缺乏有效的工艺控制装 置 清洁与灭菌 缺乏SIP和CIP 清洁方法没有深入研究 检验方法与质量标准 生产操作 设备与工艺要求有差异 生产效率低 生产能力不平衡 劳动强度大 检验方法的专属性、检 出限、定量限、线性、 检测范围、稳定性、通 用性、粗放度、 方法验证 过程控制项目、范围 6 GMP认证过程中遇到的问题？ 工程 设备、设施需求不明确 盲目设计 遗留问题 文件/资料 缺乏 遗失 系统性差 7 目前我们在哪里？ 建立区域性的GMPs 制订ISO9000标准 FDA21实践计划 ICH质量远景（Q8、Q9、Q10） FDA质量体系指南 ICHQ10药品管理体系 1970s 1980s 2002s 2003s 2006s 2008? 8 GMP修订的准备 2005年国内外GMP标准对比调研 回顾了我国实施GMP的情况 详细阐述了世界主要国家和国际组织的 GMP现状与特点 对我国GMP修订的指导思想、参照标准、 GMP的框架和具体内容提出了建议 9 GMP修订的过程 2009年5月调研 吉林、陕西、四川和江苏 无菌制剂、生物制品、中药制剂 2009年7月部分省的企业讨论 2009年9月颁布征求意见稿 2009年11月讨论修订 2009年12月颁布征求意见稿 10 GMP修订的指导思想 在科学性上反映当代的药品生产科学技术水 平和监管经验； 在可行性上掌握企业可以执行，监管有据可 依； 在先进性上有助于药品的安全有效和质量可 控； 在系统性上体现内容相辅，完整严密； 在经济上考虑投资能够在药品质量和安全方 面获得收益。 11 GMP修订方法 注重法规的协调匹配 吸纳国际标准 汲取药害事件教训 注重科学性 12 GMP 基 本 要 求 新版GMP框架 无菌药品 原料药 生物制品 血液制品 中药制剂 中药饮片 放射性药品 医用气体 确认和验证 计算机系统 原辅料和包装 材料的取样 参数放行 药用辅料 13 新版GMP的主要特点 强调了指导性、可操作性和可检查性 ； 强调系统性和流程性 强调文件化的质量保证体系 各个关键环节的基本要求 强调验证是质量保证系统的基础 验证要求贯穿各个章节 强调风险控制是各个关键环节的控制目标 各章节的原则制定 14 与98版之间的变化 上报稿 第一章 总则 第二章 质量管理 第三章 机构与人员 第四章 厂房与设施 第五章 设备 第六章 物料与产品 第七章 确认与验证 第八章 文件管理 第九章 生产管理 第十章 质量控制与质量保证 第十一章 委托生产与委托检验 第十二章 产品发运与召回 第十三章 自检 第十四章 术语 统计 总条款 7 11 12 33 32 40 12 34 32 60 16 13 4 44 316 保留 条款 - - - - - - - - - - - - - - 完善 条款 3 2（1） 19（11） 19（20） 20（10） 15（10） 7（4） 14（7） 9（5） 9（5） - 5（3） 3（2） 9 125（78） 调整 条款 1（3） 1 2 （1） 1 5（4） 新增 条款 4 9 2 12 10 24 5 20 20 55 16 8 1 35 186 取消 条款 2 2 1 1 2 6 15 GMP执行水平 追求卓越 有效运行 持续改善 符合要求 GMP意识 正确的能力 正确的态度 正确的方法 16 第二部分：新版GMP与98版之间 的主要变化 17 第二章 质量管理 第一节 原则 第二节 质量保证 第三节 质量控制 第四节 风险管理 18 新增章节 作为GMP编写总的框架和纲领， 阐述质量保证、GMP、质量控制 的关系 提出质量风险管理的管理理念 19 第三章 机构与人员 第一节 原则 第二节 关键人员 第三节 培训 第四节 人员卫生 20 主要变化：人员与机构 设置关键人员： 企业负责人、生产负责人、质量负责人、 质量受权人（产品放行责任人） 企业负责人的职责 生产、质量负责人的职责 独立职责 共同质量职责 21 第四章 厂房与设施 第一节 原则 第二节 生产区 第三节 仓储区 第四节 质量控制区 22 主要变化：厂房与设施 增加厂房与设施的总的原则 防止污染、交叉污染、混淆和差错的发生 根据不同区域需求规定基本要求 生产厂房的共用厂房、设施、设备的评估 与非药用产品的生产厂房共用限制要求 关键的洁净设施的设计原则的变化 洁净等级的变化，采用ISO 14644标准 没有具体的洁净区域温湿度的数值的要求 不同洁净等级直接的压差为10Pa 扑尘装置硬性规定的取消 23 第五章 设备 第一节 原则 第二节 设计与安装 第三节 维护与维修 第四节 使用、清洁及状态标志 第五节 校准 第六节 制药用水 24 主要变化：设备 强化了设备的清洗和存放要求 强化了计量校验的管理 校准的概念提出 失效、失准的计量仪表的控制 制药用水的设计、安装与运行控制和监测 措施进行了具体要求 注射水贮存方式的变化 水系统的日常监测与趋势分析 25 第六章 物料与产品 第一节 原则 第二节 原辅料 第三节 中间产品与待包装产品 第四节 包装材料 第五节 成品 第六节 特殊管理的物料和产品 第七节 其它 26 27 主要变化：物料与产品 物料管理的范围扩大 由原辅料、包装材料扩展到中间产品、成品 物料管理基础管理的强化 物料代码 物料标示 物料的贮存条件与物料的贮存要求的一致 物料的贮存管理 增加特殊物料的管理的细化要求 印字包装材料的管理 物料与产品的返工、重新加工、回收处理的控制 第七章 验证与确认 新概念的提出 确认、验证状态维护、验证主计划 验证寿命周期的控制 DQ-IQ-OQ-PQ 验证技术要求的提出 设备验证、工艺验证、清洁验证 28 第八章 文件 第一节 原则 第二节 质量标准 第三节 工艺规程 第四节 批生产记录 第五节 批包装记录 第六节 操作规程和记录 29 主要变化项目 文件管理的范围增加 增加记录和电子管理的要求 文件管理系统的严谨性控制 强调质量部对GMP文件管理的责任 文件和记录的保存时限规定 各类文件编写的具体内容的明确 30 第九章 生产管理 第一节 原则 第二节 防止生产过程的污染与交叉污染 第三节 生产操作 第四节 包装操作 31 主要变化项目 将原卫生管理的内容纳入生产管理 针对生产过程的质量风险提出控制要求 污染与交叉污染的预防 差错的预防 提出生产过程控制的要求 32 第十章 质量控制与质量包装 第一节 质量控制实验室管理 第二节 物料和产品放行 第三节 持续稳定性考察 第四节 变更控制 第五节 偏差处理 第六节 纠正和预防措施 第七节 供应商审计和批准 第八节 产品质量信息回顾 第九节 投诉 33 主要变化项目 引入质量保证、GMP与QC的概念 QAGMPQC的关系 强化实验室控制 规范实验室的流程 强调对实验室关键环节的控制 强调产品的稳定性考察的严谨性和系统性 建立动态的质量保证体系，强化质量保 证的参与力度 34 第十一章 委托生产和委托检验 第一节 原则 第二节 委托方 第三节 受托方 第四节 合同 35 主要变化项目 本规范仅规定技术层面的原则要求，具 体的实施方式、方法还需国家局在其他 办法中予以明确如：新修订的生产监 督管理办法等。 在GMP规定了委托方、受托方的责任 规范了委托生产、委托检验合同的内容 36 附录一：无菌产品 第一章 范围 第二章 原则 第三章 洁净级别及监测 第四章 隔离技术 第五章 吹罐封技术 第六章 人员 第七章 厂房 第八章 设备 第九章 消毒 第十章 生产管理 第十一章 灭菌 第十二章 最终灭菌方法 第十三章非最终灭菌产品 的过滤 第十四 无菌药品的最终 处理 第十五章 质量控制 37 主要变化项目 范围的变化 洁净等级划分与控制要求的变化 轧盖间的环境要求 环境控制的方式和监控手段的变化 无菌生产风险控制的手段的完善 灭菌前微生物负荷控制的手段 无菌模拟灌装要求的具体化 。 38 主要变化项目 第一节：范围 第一条 无菌药品是指法定药品标准中列 有无菌检查项目的制剂和原料药，包括 注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌 混悬剂等。 39 主要变化项目 第二节 洁净级别与监测 第九条 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个 级别： A级 高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口 安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作 的区域。通常用层流操作台（罩）来维持该区的环 境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风 速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明层流 的状态并须验证。 40 主要变化项目 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单 向流或较低的风速。 B级 指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的 背景区域。 C级和D级 指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净 操作区。 41 悬浮粒子最大允许数/立方米 静态 0.5mm 5mm(2) 3520 3520 352000 3520000 20 29 2900 29000 动态(3) 0.5mm 3520 352000 3520000 5mm 20 2900 29000 洁净度 级别 A级(1) B级 C级 D级 不作规定 不作规定 42 主要变化项目 第二节 洁净级别与监测 第十条 应对洁净区的悬浮粒子进行动态监测。 1.根据洁净度级别和空调净化系统验证中获 得的结果及风险评估，确定取样点的位置 并进行日常动态监控。 43 主要变化项目 2.在关键操作的全过程，包括设备组装、应对A级区进 行微粒监测。工艺的污染（如活生物、放射危害） 如可能损坏粒子计数仪时，应在设备调试操作和 模拟操作期间进行测试。A级区监测的频率及取样 量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任 何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产 生粒子或液滴，灌装点5mm粒子也许不能始终 如一地符合标准，这种状况是可以接受的。 44 级别 浮游菌 cfu/m3 沉降菌 （ f90mm） cfu /4小时(2) 表面微生物 接触碟 （ f55mm） cfu /碟 1 5 25 50 5指手套 cfu /手套 1 5 A级 B级 C级 D级 1 10 100 200 1 5 50 100 45 洁净度 级别 C级背景 最终灭菌产品生产操作示例 下的局 高污染风险 (1)的产品灌装（或灌封） 部A级 产品灌装（或灌封） 高污染风险 (2)产品的配制和过滤 C级 D级 眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌 装（或灌封） 直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理 轧盖 灌装前物料的准备 产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配） 直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗 46 洁净度 级别 非最终灭菌产品的无菌生产示例 B级背 景下 A级 B级 C级 D级 处于未完全密封 (1)状态下产品的操作和转运，如产品灌装 (2) （或灌封）、分装、压塞、轧盖 等 灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完 全密封状态下的转运和存放 无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装 处于未完全密封 (1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于完全密封容器内 的转运和存放 灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制 产品的过滤 直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、 灭菌 47 主要变化项目 关于扎盖工序： 1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。 2）轧盖也可在C级背景下的A级送风环境中操作。A 级送风环境应至少符合A级区的静态要求。 第三十七条由于轧盖会产生大量的微粒，应设置单 独的轧盖区域并设置适当的抽风装置。 48 49 主要变化 第六章 人员 第二十六条 工作服及其质量应与生产操作的要求及操作区的洁 净度级别相适应，其式样和穿着方式应能满足保护产品和人 员的要求。各洁净区的着装要求规定如下： D级区：应将头发、胡须等相关部位遮盖。应穿合适的工作服 和鞋子或鞋套。应采取适当措施，以避免带入洁净区外的污 染物。 C级区：应将头发、胡须等相关部位遮盖，应戴口罩。应穿手 腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋子 或鞋套。工作服应不脱落纤维或微粒。 A/B级区：应用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮 盖，头罩应塞进衣领内，应戴口罩以防散发飞沫，必要时戴 防护目镜。应戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶 或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应塞进脚套内， 袖口应塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落 纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。 主要变化项目 第七章 厂房 第三十二条 更衣室应按照气锁方式设计使更衣的不同阶段分 开，以尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室 应有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应与其相 应洁净区的级别相同。必要时，可将进入和离开洁净区 的更衣间分开设置。一般情况下，洗手设施只能安装在 更衣的第一阶段。 第三十五条 应能证明所用气流方式不会导致污染风险并记录 （如烟雾试验的录像）。 第三十六条 应设送风机组故障的报警系统。应在压差十分重 要的相邻级别区之间安装压差表。压差数据应定期记录 或者归入有关文挡中。 50 主要变化项目 第九章 消毒 第四十条应按照操作规程对洁净区进行必要的清洁 和消毒。所采用消毒剂的种类应多于一种。为 及时发现是否出现耐受菌株及其蔓延情况，应 定期进行环境监测。紫外线杀菌效力有限，不 能用以替代化学消毒剂。 第四十五条应监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状 况，配制后的消毒剂和清洁剂应存放在事先清 洁过的容器内，存放期不得超过规定时限。 A/B级区应使用经除菌过滤的消毒剂和清洁剂。 51 主要变化项目 第十章 生产管理 第四十七条 生产的每个阶段（包括灭菌前的各 阶段）应采取措施降低污染。 第四十八条 无菌生产工艺的验证应当包括培养 基的模拟试验。 52 培养基灌装容器的数量应足以保证评 价的有效性。对批量比较小的产品而 言，培养基灌装的数量应至少等于产品 的批量。培养基模拟试验的目标是不出 现长菌，且遵循以下原则： 53 1.灌装少于5000支时，不应检出污染品； 2.灌装在5000至10000时： （1）有1支污染需进行调查，并考虑重复培养基灌装 试验 （2）2支污染需进行调查，并可即视作再验证的理由 3.灌装超过10000支时： (1)1支污染需进行调查 (2)2支污染需进行调查，并可即视作再验证的理由 4.发生任何微生物污染时，均应进行调查。 54 第三部分：新版GMP实施的对策 55 GMP(征求意见稿）对制药生产企业的影响 系统 设施 现状 工艺布局 辅助生产区域的缺陷 洁净等级 缺乏SIP和CIP装置 密闭性设计 设备可靠性 验证的深度不够 计量管理技术缺乏 风险意识和手段缺乏 系统意识缺乏 设备 人员 对策 改造与扩建的决策 概念设计 提前决策 工艺与物流搬运的分析 URS的编制 验证的组织（