3-5儿科喘息性疾病治疗新思考.ppt

儿科喘息性疾病治疗新思考 1 目录 2 哮喘发病机制 内科学叶任高人民卫生出版社2006年6月第6版 3 哮喘发病机制 续 4 胆碱能神经亢进导致M受体兴奋是引起支气管收缩的主要原因 BarnesPJ EurRespirRev 1996 5 异丙托溴铵通过阻断乙酰胆碱和M受体结合 有效控制气道痉挛和粘液过度分泌 使哮喘急性发作得到缓解 LeeAM etal CurrentOpinioninPharmacology2001 1 223 9 6 哮喘发病机制 内科学叶任高人民卫生出版社2006年6月第6版 7 哮喘的炎性细胞和介质 GINAReport 2009 8 哮喘炎性介质的评判标准 重复哮喘的主要特征哮喘的相应炎性细胞合成释放能检测在哮喘患者的体液中生理和病理浓度与疾病活动有关相应的合成抑制剂 受体拮抗剂改善哮喘的症状 ProstaglandinThromboxaneLeukotrRes1990 20 209 216 9 炎性介质的作用 支气管收缩腺体分泌亢进粘膜充血水肿 微血管渗漏炎性细胞的趋化气道高反应性细胞因子的相互调控 10 SEMINARSINRESPIRATORYANDCRITICALCAREMEDICINE 2010 31 321 333 11 乙酰胆碱与气道炎症 乙酰胆碱通过M3受体介导 可刺激肺泡巨噬细胞释放炎症细胞趋化物质 通过对牛支气管肺泡灌洗液中巨噬细胞进行培养研究 研究者发现乙酰胆碱可刺激巨噬细胞释放中性粒细胞 嗜酸性粒细胞和单核细胞趋化活性物质 乙酰胆碱还可刺激人气道上皮细胞释放羟基花生四烯酸 加重气道炎症 12 抗胆碱能类药 Chest 1995 107 2 401 405 Allergy 2005 60 1361 1369 13 初步研究显示 抗胆碱能药物具有潜在的抗炎作用 14 目录 15 儿童喘息应早期干预 儿童喘息的早期干预有利于疾病的控制 尽管存在过度治疗的可能性 但与使用抗生素相比 抗哮喘药物治疗能明显减轻儿童哮喘发作的严重程度和缩短喘息时间 中华儿科杂志 2008 46 10 745 753 16 抗胆碱能药更适用于儿童喘息性疾病的气道高反应性 研究发现健康的儿童气道反应性高于成人 年龄相关的气道反应性差异可能是婴幼儿易发生气道阻塞的原因与 受体通路相比较 年幼儿童的喘息可能更多的是通过胆碱能机制介导1幼年个体气道平滑肌M受体高表达 可使其对胆碱能刺激的反应更敏感2婴幼儿 受体发育不成熟且稀少 反复使用 受体激动剂后气道内 受体数量和敏感性均下降 产生耐受性3 1 LifeSciences2007 81 204 92 MedJAust2002 177 S64 6 3 MedJQilu2008 23 542 3 17 异丙托溴铵有效治疗婴幼儿喘息 Cochrane荟萃分析结果显示 共有6项研究的321例患儿纳入研究与单用 2受体激动剂相比 异丙托溴铵与 2受体激动剂联合治疗有效减少额外治疗的需求与安慰剂相比 异丙托溴铵与 2受体激动剂联合治疗显著改善24小时临床评分与安慰剂相比 家长更喜欢使用雾化吸入异丙托溴铵缓解患儿症状 CochraneDatabaseSystRev 2005Jul20 3 CD001279 18 爱全乐有效治疗儿童喘息 CochraneDatabaseSystRev 2005 20 3 CD001279 19 夜间哮喘的危险 约75 的哮喘患者会出现夜间哮喘哮喘死亡的患者中接近70 发生在夜间睡眠时夜间哮喘不仅常见 而且具有潜在的危险性 现代中西医结合杂志 2001 10 4 381 20 夜间哮喘的诊断 夜间哮喘是指支气管哮喘的夜间发作 症状加重 若夜间峰值呼气流速下降大于15 至少每周有1次夜间因哮喘醒来即可诊断为夜间哮喘 现代中西医结合杂志 2001 10 4 381 21 睡眠时哮喘易发作或加重的主要原因 Morrison等研究认为胆碱能神经张力的亢进是引起夜间哮喘的主要因素 BrMedJ ClinResEd 1988May21 296 6634 1427 1429 22 睡眠时哮喘易发作或加重的主要原因 夜间哮喘患者气道内炎症活性在清晨增加 23 睡眠时哮喘易发作或加重的主要原因 激素和儿茶酚胺水平的变化正常人和哮喘患者均有皮质醇和儿茶酚胺的日夜节律变化 夜间哮喘并不能完全归于此 24 痰液的形成 炎症发生时 呼吸道的粘膜充血 水肿 粘膜层的杯状细胞和粘膜下层的腺体增生肥大 粘液分泌大量增多 在细菌及其毒素的作用下 产生一些变性坏死组织细胞 潴留在支气管内 粘液和这些变性坏死的组织细胞就构成了痰 25 肺部毒蕈碱受体 LeeAM etal CurrentOpinioninPharmacology2001 1 223 9 肺部毒蕈碱受体 从脑部发出的迷走副交感神经纤维至肺部外周神经节 释放乙酰胆碱作用于节后神经的M1受体 无髓鞘的传出神经支配粘膜下腺体和气道平滑肌 神经元突触前的M2受体是节后神经的抑制性调整受体 乙酰胆碱释放至气道平滑肌 通过M3受体引起支气管收缩 通过M1和M3受体引起黏液分泌 26 抗胆碱能类药可以阻断M受体 抑制气道粘膜分泌过多 且不增加痰液的粘度 NEnglJMed1984 311 421 425 27 异丙托溴铵对气道粘液纤毛清除功能无影响 TaylorRG etal Thorax1986 41 4 295 300 安慰剂组异丙托溴铵组 0123456 100806040200 放射性气溶胶滞留率 时间 小时 28 GINA2009指出 异丙托溴铵对粘液的分泌没有不良影响8 临床研究已经证实1 8 异丙托溴铵对气道粘膜分泌 粘液性状无影响异丙托溴铵对纤毛的粘液清除功能无影响 1 Thorax 1986 41 4 295 300 2 EurJRespirDisSuppl 1983 128 Pt2 554 557 3 EurJRespirDis 1980 61 5 245 253 4 Thorax 1979 34 501 507 5 BrJDisChest 1977 71 3 173 178 6 PostgraduateMedicalJournal 1975 51 suppl7 108 7 PostgraduateMedicalJournal 1975 51 suppl7 110 8 GINA2009 29 目录 30 成功的哮喘治疗 争取 维持控制症状预防发作保持正常的肺功能防止不可逆的气流受限维持正常的活动水平 包括运动 避免药物副作用减少死亡率 GINA2009 31 激素治疗儿童喘息性疾病的反思 ICSs影响儿童的生长发育儿童中使用氟地松影响患者身高动物学研究显示 早期给予激素会引起肺的组织结构发生变化长期吸入糖皮质激素能使气道上皮基底膜变厚 平滑肌增生 不可逆地增加气道反应性 CurrentOpinioninPulmonaryMedicine2006 12 34 41 32 激素治疗易出现激素抵抗 激素对多数哮喘患者是有效的 但有部分患者激素治疗无效 这部分病人称做激素抵抗型哮喘 steroidresistantasthma SRA 这种情况与激素受体关系密切 33 激素抵抗型哮喘 1996年Woolcock将激素抵抗型哮喘分为 I型为获得性部分激素抵抗型外周血中GCR 糖皮质激素受体 数量明显增高 GCR a与DNA的结合明显减少 说明GCR 可干扰GCR a与DNA的结合I型SRA需要长期大剂量使用激素才能控制症状II型为完全激素抵抗型原发性的结合缺陷II型SRA对激素治疗完全无效多数学者主张应尽早停用激素 34 激素在学龄前儿童中存在 NEnglJMed2009 360 409 410 滥用 35 吸入激素治疗哮喘的局限 吸入糖皮质激素有一相对平坦的剂量反应曲线 所以加倍剂量在个体患者中可能导致很小改善或无改善1最近研究显示添加抗胆碱能药比吸入糖皮质激素剂量加倍更能改善PEF和FEV1和控制哮喘症状2 1ClinTher2002 24 1 20 2NEJM 2010 363 1764 65 36 指南未推荐ICS治疗哮喘急性发作 2010年GINA指南推荐的哮喘急性发作治疗吸入适当剂量的短效 2受体激动剂是哮喘急性发作治疗的基础抗胆碱能药物联合 2受体激动剂治疗可有效降低住院率并更有效改善PEF及FEV1对于中重度患者早期口服激素可缓解炎症并加速患者恢复 GINA2010未推荐吸入激素用于哮喘急性发作的治疗 GINA2010 37 目录 38 异丙托溴铵 非脂溶性的抗胆碱能药 异丙托溴铵 非脂溶性 阿托品 脂溶性 异丙托溴铵是季铵结构 为非脂溶性 难以从粘膜吸收 不通过血脑屏障 其被吸入后的作用是局部的 全身不良反应轻微 39 异丙托溴铵治疗儿童喘息的用量 在多数临床研究中 异丙托溴铵雾化吸入治疗的最低剂量为250ug没有证据或理由显示使用更低剂量的异丙托溴铵可有效治疗儿童喘息 ArchDisChild2002 87 546 547 40 中国指南推荐 中国儿童哮喘诊断和防治指南指出 抗胆碱药物是儿童危重哮喘联合治疗的组成部分 其临床安全性和有效性已确立推荐剂量 异丙托溴铵每次250 500ug 加入 受体激动剂溶液作雾化吸入 第1小时可每20分钟1次 以后根据病情每1 4小时重复吸入治疗 中华儿科杂志 2008 46 10 745 753 41 PRACTALL共识推荐 异丙托溴铵与 受体激动剂联合雾化吸入治疗儿童哮喘急性发作时 异丙托溴铵的剂量为250ug 每20 30分钟1次 Allergy 2008 6