CRF发病机制与防治ppt课件.ppt

慢性肾衰竭的发病机制与防治 FMCESRDPatientsin2002AGlobalPerspective 涉及全球230多个国家 67亿人口 透析患者全球110万 以每年7 的速度增长 预计2010年透析人数可达250万 发达国家CKD发病率为6 5 10 全球CKD的概况 FMCESRDPatientsin2002AGlobalPerspective 美国CKD 2000万ESRD 1981年92 8 百万2002年333 2 百万 3 5倍 2000 2010年透析费用预计达1 1亿美金 2002年ESRD费用170亿美金 占美国医疗费的6 7 全球CKD的概况 我国CKD的现状 18 000 000CKD患者80 000 100 000透析患者1 100 000每年新增终末期肾病患者 全球CKD的概况 全球CKD的概况 CKD被视为一种静悄悄的 流行病 正在全球无情地蔓延 被称为沉默的 杀手型 疾病 已成为全球性公共卫生事件全世界透析人群呈明显增长趋势由透析所发生医疗费用日益增长 2000年 2002年 美国肾脏基金会 NKF 成立了 改善肾脏病预后的初步行动 K DOQI 的学术组织 颁布了CKD的定义和分类标准 提议每年3月份的第2星期四定为 世界肾脏日 全球CKD的概况 全球CKD的概况 干预不断进展的CKD能延缓CRF的病程措施包括合理的降血压彻底的减少蛋白尿 0 5g 24hr 低蛋白饮食降血脂抑制醛固酮PPAR r激动剂 阻断TGF 作用维甲酸合理纠正代酸中药 抑制氧化应急反应等 CRF与CKD的诊断与分期 K DOQI对CKD的定义肾损害 3个月 肾损害是指肾结构或功能异常 伴 不伴GFR降低 表现为下列之一病理异常 慢性改变 和 或有肾损害指标 包括血 尿成份异常或影像学检查异常2 有或无肾损害 GFR 60ml min 173m2 3个月 NatianalKidneyFoundation NKF 2002 CRF与CKD的诊断与分期 我国CRF分期与国际通用CKD分期的比较 CKD分期及发病率 分期12345 ESRD 15 肾衰 滤过严重降低 15 29 滤过中度降低 30 59 滤过轻度降低 60 89 肾脏损伤但滤过正常 90 发生率 64 31 4 3 0 2 0 2 RRT 发生率为 20岁的成年人的比值AJKD2002 39 Suppl1 S49 HD CAPD Stage3 47 000PMP 肾小球滤过率ml min 1 73m2 CKD分期的意义 NKF提出CKD定义和分期概念并进行规范化 首次在国际上建立了共同的诊断标准 已被临床工作者广乏接受和认可 至今已引用了8年在肾脏病的早期诊断 预防和指导临床治疗方面做出很大贡献对延缓CKD的进展 降低ESRD的发生率 统一观察疗效和提高患者的生存质量起到重要的推动作用 CKD分期存在的争论 对K DOQI推荐的Cockcroft Galt CG 公式和简化MDRD公式进行GFR估算准确性的质疑芬兰人群研究 按CG公式老年人群CKD发病率58 5 按MDRD公式相同人群发病率35 8 东南亚6项研究 年龄相近的人群用CG公式得出的发病率高于MDRD公式的结果不同民族CKD发病率也不同高加索人和非洲美国人的发病率高于拉丁美洲人群公式是否适合体表面特殊人群尚未可知根据肌酐水平测算的GFR 分析方法的标准化可引起误差肌酐本身代谢可受多种因素影响 CKD分期存在的争论 分期的影响因素根据指南分期CKD的发病率过高CKD1 3期高达10 CKD4期以上 70岁老人居多 GFR的下降是年龄因素还是CKD并不明确指南要求以尿试纸条进行蛋白尿检测筛选CKD患者的方法是否严谨对现行分期的新认识有学者建议取消1 2期 将3 5期改为轻 中度肾损害及终未期肾衰竭3期改进或重新选用合适的方法评估肾功能美国国家健康和营养调查 NHANEC 对慢性肾病流行合作研究采用的公式 theChronicKidneyDiseaseEpidemiologyCollaborationEquation CKD EPI 重视年龄 性别 种族等因素 避免肌酐值的干扰评价误差小于MDRD 准确性更高 CRF的病因 慢性肾实质病变原发性或继发性的肾小球疾病慢性肾小管间质疾病肾血管疾病梗阻性肾病先天性和遗传性肾病国外 糖尿病肾病 高血压肾病 慢性肾炎 多囊肾等我国 慢性肾炎 糖尿病肾病 高血压肾病 多囊肾等 慢性肾炎糖尿病肾病高血压肾病 CRF进行性恶化的共同机制 基础疾病的活动 健存 肾单位学说矫枉失衡学说肾小球高滤过学说 高灌注 高压力引起高滤过 肾小球上皮细胞足突融合 系膜细胞和基质显著增生 肾小球肥大 继而发生硬化 肾小球内皮细胞损伤 诱发血小板聚集 导致微血栓形成 损害肾小球而促进硬化 GBM通透性增加 蛋白尿增加而损伤肾小管 间质 CRF进行恶化的共同机制 尿毒症毒素学说殘余肾单位不能充分排泄代谢废物和不能降解 包括数百种小 中 大分子物质内分泌激素积蓄引起毒性作用和内分泌功能障碍 EPO 活性VitD肾小管萎缩和间质纤维化蛋白尿学说脂质代谢紊乱上述过程形成恶性循环 肾功能不断恶化 是一切CKD发展至尿毒症的共同途径 ACEI 心血管系统 血管收缩心肌肥厚重塑肾脏 肾素水钠潴留肾上腺素 醛固酮儿茶酚胺脑 交感兴奋ADH 血管紧张素原 乳糜酶 组织蛋白酶 血管紧张素 血管紧张素 AT 1AT 2AT 4 血管收缩PAI 1内皮素氧应切力 无活性肽 缓激肽 血管舒张NO前列环素氧应切力 ACE TabibiazarR 2001 CRF进行恶化的共同机制 AT 在肾衰竭中的作用 靶器官 CRF进行性恶化的共同机制 炎症介质和细胞因子学说NO 扩张血管 增加肾血流量抑制系膜细胞的增殖和收缩调节肾素的释放及全身血压抑制血栓的形成Ang 血管收缩TGF 促进肾间质缺血 纤维化血小板源性生长因子 PDGF 血管加压素 糖皮质激素 CKD进行性肾损害的危险因素 日本医学介绍2007年第28卷第6期 高血压引起肾损害的机制 直接促进肾硬化增加肾小球内压和系膜细胞机械应激 促进肾纤维化增加黏附分子ICAM1等的表达 促进炎症细胞浸润 控制CKD患者血压是保护肾功能的首要方法严格控制达到降压目标 尤其伴有蛋白尿者 蛋白尿引起肾损害的机制 肾小球足突上皮细胞损害 肾小球硬化进展蛋白尿中各种成分通过补体活化的途径 通过膜攻击复合物沉积损害肾小管和间质脂蛋白与肾小管上皮细胞反应 诱导趋化因子的表达补体活化活性氧引起肾小管上皮细胞损伤甚至凋亡 诱导炎症细胞活化 产生炎性细胞因子和血管活性肽 诱导内皮素 ET 21 转化生长因子 TGF 2 表达 促进肾间质缺血 纤维化 蛋白尿引起肾损害的机制 MDRD和REIN研究的结果表明 蛋白尿 1g 日的CKD GFR 3 4ml min 年 蛋白尿 3g 日的CKD GFR 达7 14ml min 年大量蛋白尿未合并高血压的CKD患者 尽管每年GFR下降速度为7ml min 若不及时处理 由于大量蛋白尿的高滤过 约7年内可进展至ESRD 肾小球毛细血管高压 肾小球对大分子物质通透性 蛋白质在近端曲管被浓缩 大量蛋白质被肾小管重吸收 内溶酶体与内浆网蛋白堆积 刺激炎症和血管活性基因 成纤维细胞增殖 间质炎症反应 合成细胞外基质 肾疤痕化 蛋白尿促进肾损害的机理 全身和肾小球血压 肾小球肥大 ECM合成 FSGS 生长因子 炎症因子 TGF2 1 PDGF IL26 PAF TXA2 肾小管损害间质炎症纤维化肾小球硬化 Ang 蛋白尿 小管间质损伤 前炎症分子激活 小管损害间质炎症 Ang CKD进行性肾损害的危险因子 临床表现 水 电解质和酸碱平衡失调 水中毒 高钾血症 代酸 高磷和低钙尿毒症毒素潴留 BUN CR PTH 各系统症状心血管和肺并发症 高血压和左心室肥大 心衰 心包炎 动脉硬化胃肠道症状血液系统表现 贫血 出血倾向 白细胞功能异常内分泌失调 肾素 1 25 VitD3 EPO 胰岛素 胰长血糖素 PTH等半衰期延长代谢失调 碳水化合物代谢异常 高尿酸血症 脂代谢异常神经肌肉系统症状 不宁腿综合征皮肤症状 皮肤瘙痒肾性骨营养不良 慢性肾衰竭的防治 原发疾病的早期治疗纠正加重肾脏疾病进展的可逆因素饮食疗法必需氨基酸的应用 LPD EAA 控制全身性和肾小球内高压 早期ACEI ARB等降压药 纠正贫血肾性骨病的处理纠正水 电解质平衡紊乱调脂治疗中医中药肾脏替代治疗 慢性肾衰竭的防治原则 慢性肾衰竭的三级预防 一级预防 Primaryprevention 对已有的肾脏疾病 如CGN LN等 或可能引起肾脏损害的疾病 如糖尿病 高血压病等 进行有效治疗 防止CRF的发生二级预防 Secondaryprevention 是指对早 中期的CKD进行治疗 延缓或防止尿毒症的发生三级预防 Teritaryprevention 对尿毒症患者进行有效的治疗 防止并发症的发生 提高生活质量和尽可能恢复其劳动能力 慢性肾衰竭的饮食疗法 低盐优质低蛋白 低磷 800mg 饮食高热量30 35kCal kg 碳水化合物 葡萄糖100g 高维生素和部分微量元素 如补钙等 必需氨基酸多不饱和脂肪酸监测病人的营养状态 包括体重 精神状态 血浆白蛋白 转铁蛋白 胆因醇等 保证血浆白蛋白 40g L 转铁蛋白 2g L 降低患者死亡率或延迟透析降低蛋白尿 是CKD治疗的一个重要目标 与ACEI有协同的降蛋白尿作用减轻肾单位负荷改善胰岛素抵抗降低氧化应激降低血清甲状旁腺激素水平改善脂质代谢 JAmSocNephrol 20073 7 383 392 LPD的肾脏保护益处 营养效应 达到氮平衡和良好的营养状态增加食物种类改善依从性肾脏效应 减少表观尿素氮减轻高滤过减少蛋白尿延缓CKD进展任何一个中度或重度CKD患者应该从限制蛋白质饮食合并酮酸 氨基酸治疗中获益 LPD的肾脏保护益处 LPD延缓肾病进展 JAmSocNephrol 1999 10 2426 2439 补充必需氨基酸 治疗蛋白质代谢紊乱配合低蛋白饮食 延缓肾衰进展含氮低 降低尿素氮 纠正氮质血症含钙 改善钙磷代谢 防治甲旁亢和肾性骨病纠正代谢性酸中毒 酮酸在CKD中应用 酮酸在CKD中应用 CRF分期 Ccrml min 每日 酮酸用量每日蛋白摄入量代偿期 50 80 不需补充1 0g kgBW失代偿期 20 50 3x4片0 3 0 6g kgBW衰竭期 10 20 3x4 6片0 3 0 4g kgBW尿毒症期 10 3x4 8片0 3g 0 4 kgBW 专家共识透析前非糖尿病CKD患者的酮酸疗法 2006年 国际专家顾问委员会共识 CKD中CAD的发病率与死亡率 CKD4 5期患者有症状的CAD的发生率为22 39 以后每年增加3 6 12 CVD为CKD患者死亡的主要原因 约50 而AMI为总死亡的20 发生AMI后第一年死亡率为62 第二年为74 5年为89 9 CKD中CAD的危险因素 传统的危险因素高血压高脂血症糖尿病肥胖吸烟体力活动减少老年 尿毒症相关危险因素慢性炎症血液动力学高负荷贫血主动脉硬化及冠脉钙化内皮损伤氧化应激低蛋白血症透析不充分代谢性酸中毒 低钾 高钾高凝倾向高同型半胱氨酸血症钙磷代谢紊乱及甲旁亢胰岛素抵抗 治疗CKD的CAD的慢性病变或ACS 治疗原则同一般人群药物应根据GFR进行剂量调整 体现及时充分 CKD中CAD的治疗原则 CKD中CAD的一般治疗 一般治疗药物及透析方式的选择控制血压降低PTH降低血脂治疗糖尿病控制肥胖及健康生活方式纠正贫血 HCT33 36 之间药物抗凝及抗血小板药物 受体阻滞剂 CCB 硝酸制剂阿司匹林 抵克力得 氯吡格雷合理选择透析方式 严格控制两次透析间期体重增长 ROD防治措施 ROD防治措施 控制高血压 CKD高血压的控制要求125 100 75 77mmHg 60岁 MDRD建议尿蛋白 1 0g d125 75mmHg尿蛋白0 25 1 0 d130 80mmHg 常用的抗高血压药物 ACE抑制剂AT 受体 拮抗剂钙通道阻滞剂 受体阻滞剂 受体阻滞剂利尿剂抑制醛固酮药物为了达到良好的降压效果常需联合应用3 4种抗高血压药物 ValentinoVAetal ArchInternMed1991 151 2367 2372 主要扩张出球小动脉 肾小球 肾小球囊 入球小动脉 出球小动脉 肾小球囊内压 白蛋白排出率 ACEI对肾小球出 入球小动脉的扩张 1 改善肾小球滤过膜选择通透性A 能改变肾小球滤过膜孔径屏障 增加大孔物质通透性ACEI阻断A 生成 减少尿蛋白和大分子蛋白滤过2 减少肾小球内细胞外基质 ECM 蓄积A 刺激肾小球系膜细胞增生ECM产生过多A 刺激纤溶酶原激活剂抑制物 PAI 生成纤溶酶原激活剂tPA被抑制纤溶酶及基质金属蛋白酶 MMP 产生减少ECM降解减少3ACEI阻断了A 的上述作用 减少ECM蓄积 ACEI肾保护作用 CRF患者应用ACEI的策略 Scr133 309 mol L的CRF 应用ACEI对改善肾脏病的进展是有益的 控制血压的目标值为130 80 85mmHg 2 应用ACEI中 若Scr不升高或升高309 mol L 3 5mg dL 时应用ACEI应谨慎 干咳 3 20 含巯基 血管神经性水肿类过敏反应低血压急性肾功能衰竭高血钾10 贫血 ACEI的副作用 CKD与肾性骨病 2005年第二届肾脏疾病 改善全球预后指导委员会 KDIGO 提出了肾性骨病新定义 包括两种概念对其定义肾性骨营养不良慢性肾脏病的骨矿化和骨异常指由慢性肾脏病所致的骨代谢和矿化异常的系统性疾病 表现为下面一种或几种表现 Ca P iPTH或VitD代谢异常 骨转化 矿化 骨量 线性增长或强度上的异常 血管或其它软组织的钙化 KidneyInt 2006 69 1945 1953 肾性骨病组织学分类 肾性骨病Renalosteodystrophy 高转化骨病 纤维性骨炎 Highturnoverbonedisease 低转化骨病Lowturnoverbonedisease 骨软化osteomalacia 动力缺陷性骨病adynamicbonedisease 混合性骨病mixedosteodystrophy CKD肾性骨病现状 JManagCarePharm 2007 13 5 397 411 尽早关注肾性骨病防治 骨转换异常在慢性肾病的早期即已开始 因此 应该在慢性肾病的3和4期 儿童应更早 开始治疗 而不是到了患者透析时才开始治疗 CoenG etal Nephron 2002 91 103 111MartinK eral AJKD 2004 43 3 558 65 CKD磷代谢紊乱及甲状旁腺功能 磷代谢紊乱 GFR mL min 1 73m2 90 60 89 30 5915 29 15 可能出现磷潴留 磷潴留 高磷血症 继发性甲旁亢 可能存在PTH升高 PTH升高 异常代谢 K DOQI Guideline 1 25 OH 2D3 钙代谢紊乱 开始降低 可能存在低钙血症 低钙血症 肾性骨病的主要发生机制 高磷血症 PTH分泌增加 甲状旁腺增生 磷储留升高 肾功能下降 继发性甲状旁腺功能亢进 活性维生素D合成降低 肠钙吸收降低 血钙下降 肾性骨病 MoeSM etal AmJNephrology 2003 23 369 79 国际KDIGO肾性骨病指南 2009 骨活检指征 对于CKD3 5D期患者 进行骨活检的合理指征包括 病因不明的骨折持续性骨痛病因不明的高钙血症病因不明的低磷血症可能的铝中毒以及使用双膦酸盐治疗CKD MBD之前进行骨活检的指征不局限于以上情况 肾性骨病的临床表现 骨痛与骨折肌病皮肤瘙痒钙化防御关节炎和关节周炎自发性腱破裂骨骼畸形和生长迟缓 肾性骨病治疗原则 维持血钙磷水平尽可能正常防止甲状旁腺功能亢进的发展避免接触铝和氟化物等物质恢复正常骨矿化防止和逆转骨外钙化避免治疗带来的风险 肾性骨病防治措施 控制低钙 高磷和高PTH高磷血症的控制 限制磷的摄入 应用磷结合剂 增加磷的清除 补充钙剂 纠正低血钙 降低PTH和AKP应用活性维生素D制剂甲状旁腺手术治疗 临床药物治疗失败 CaR激动剂血液净化治疗 肾性骨病防治措施 限制磷的摄入 蛋白营养治疗 磷的摄入 800 1000mg d低蛋白或极低蛋白饮食 复方 酮酸制剂低蛋白饮食 0 6g kgBW day 或极低蛋白饮食 0 4g kgBW day 其中应有一半的蛋白质为含磷较少的植物蛋白质 肾性骨病防治措施 增加磷的排出 磷结合剂治疗 目前常用的磷结合剂 碳酸钙和醋酸钙非钙非铝的磷结合剂 盐酸斯维拉莫 SevelamerHydrochloride 肾凝胶 RenalGel 等 主要成分为多聚盐酸丙烯胺 通过离子交换结合磷与胆酸 不被胃肠道吸收 降低血清磷酸盐水平上与含钙的磷结合剂一样有效碳酸镧 lanthanumcarborate 和聚苯乙烯磺酸镧 可在胃肠道内与磷结合 疗效要优于斯维拉莫 肾性骨病防治措施 钙剂应用 磷结合剂 有效减少肠道磷吸收 治疗高磷血症钙补充剂 有效纠正低钙血症 降低血PTH水平 同时纠正酸中毒碳酸钙具有较好的疗效和安全性 可予3 10g d应保持钙磷乘积 55mg2 dl2 CKD不同时期VitD的使用 若iPTH在靶目标之下 停用VitD 避免iPTH过度抑制CKD3期iPTH 70CKD4期iPTH 110 Ca2 37mmol L 停用VitD 血Ca恢复后 剂量减半P 1 49mmol L 停用VitD 使用或加量磷结合剂 血磷恢复后 恢复治疗血Ca和 或血P超出目标范围时 可使用VitD类似物 paricalcitol doxercalciferol CaR激动剂 拟钙剂 盐酸西那卡塞