抗菌药物临床应用管理办法契合与落实要点与难点

抗菌药物临床应用管理办法契合与落实要点与难点 黄仲义2012年5月天津演讲稿 我国抗菌药物应用现状 覆盖广 不仅一至三级医院在应用 甚至连乡村卫生室都在应用静脉给药抗菌药物数量大 上世纪80年代抗菌药物消费量 在金额上约占总药费35 40 左右 虽进入新世纪后有所下降 仍占总药费20 25 左右 且地区差异大品种多 据不完全统计 目前正在医院应用品种多达100 150种之多 我国抗菌药物临床应用管理状况 一 从上世纪90年代起 国家就大力规范与加强抗菌药物临床应用管理 先后出台了多个相关文件 由中华医学会 中华医院管理协会药事管理专业委员会及中国药学会医院药学专业委员会三学会于2004年发布了 抗菌药物临床应用指导原则 上海市于2005年颁布了上海市 抗菌药物临床应用指导原则 于同年3月1日起实行 2008年4月卫生部发布卫办医发 2008 48号文 关于进一步加强抗菌药物临床应用管理 通知 旨在加强抗菌药物应用管理 特别是加强喹诺酮类应用管理 48号文 问世后各方反响热烈 但分歧较多 卫生部在倾听各方意见后又于2009年发布了卫办医改发 2009 38号文 旨在进一步加强喹诺酮合理应用 建立预警制度 严格执行抗菌药物分级管理制度及进一步规范围手术期抗菌药物应用 我国抗菌药物临床应用管理状况 二 从04年至09年国家大力规范与加强抗菌药物管理 虽取得一定成绩 表现在数量上各地均有一定程度下降 但问题仍较多 可概括为六个无 无边无际无规无距无法无天六无在各级医院表现为多样性 我国抗菌药物临床应用管理状况 三 从2004年至2009年短短五年中 虽卫生部多次关注我国抗菌药物合理应用事项 但近年随着全世界细菌耐药发展多重耐药 泛耐药以及超级细菌等问题提出 故进一步加强抗菌药物管理已是抗菌药物临床应用中重大问题 卫生部为此于2011年4月又发布了卫医改革便函 2011 75号文 提出了由卫生部及各级相应卫生行政部分负责本行政区域内的医疗机构的抗菌药物临床应用监督管理 75号文第三条 由此文开始 抗菌药物合理应用已不再是一个医疗技术问题 而由此开始纳入了由行政监督管理新的地位 我国抗菌药物临床应用管理状况 四 75号文问世征求意见后 由于本文重要性引起各方重视关注且反响热烈 卫生部为此于2011年8月4日再次公布了新版 抗菌药物临床应用管理办法 征求意见稿 以及卫办医政发 2011 103号对临床应用抗菌药物管理以 质量好 要求作了一些具体规定 我国抗菌药物临床应用管理状况 五 在2011 8 4版及2011 103号文问世后 卫生部广泛征求各方意见 又于2012年公布了又一版 抗菌药物临床应用管理办法 据闻即将以84号令正式颁布 我国抗菌药物临床应用管理状况 六 从75号文至即将颁布的84号文 历时半年余 抗菌药物临床应用管理办法 反复修改 其与2004年颁布指导原则及其后颁布一些法规 规章相比 具有下列一些根本性改变 首先 2004年原则是以 技术性 精神问世 而从75号文起将抗菌药物临床应用管理从单纯 技术性 管理 转为 行政性干预加技术性管理 综合管理其次 从75号文起在管理上突出了 综合 与 前移 二个新概念首先是 管理 的 前移 采取了以 处方集 形式规定了各个医院抗菌药物品种及品规 即 50 与 35 二项指标其次将管理分为三个阶段 使用前管理 即制定处方集品种 品规及限定总数使用中管理 例如分级使用原则 授权制度等使用后监督检查 例如各种应用百分比及DDD等项目 以及处罚制度 抗菌药物临床应用管理方法落实中难点与要点 一 如何选好处方集品种与品规使用中技术性各项措施建立与落实建立一支强有力的检查监督队伍 抗菌药物临床应用管理方法落实中难点与要点 二 明确医院定位及就诊人群组成覆盖本院院内外感染常见致病菌所致相关感染及抗菌药物敏感性在同类药物中应具有较好PK PD特性在同类药物中应具有相对较佳安全性在同类药物中应具有较佳性价比对相同 似 病原体尽量选用不同作用机制药物无可替代性 抗菌药物遴选基本原则 抗菌药物临床应用管理方法落实中难点与要点 三 1 统计与分析本院门诊与住院病员总人数 人群组成及病种组成分析 按病种及人群组成进行分析与遴选2 统计与分析本院近三年抗菌药物应用品种及数量 并与1项内容进行对比分析 评价已应用品种合理性3 品种剔除法 按三年统计分析结果对本院已应用品种进行剔除遴选4 逆向筛选法 按8 4号文件规定各类抗菌药物品种数及大类药物品种数进行对已上市品种排队分析及遴选 原则如下 遴选抗菌药物作用机制 抗菌谱及临床效率遴选抗菌药物PK PD优点遴选抗菌药物不良反应发生率及危害程度遴选抗菌药物性价比 抗菌药物遴选具体操作方法与步骤 卫生部相关政策及行动 全国抗菌药物联合整治工作方案 卫医政发 2010 111号 2011年 医疗质量万里行 活动方案 卫医政发 2011 28号 卫生部关于在全国医疗卫生系统开展 三好一满意 活动的通知 卫医政发 2011 30号 2011年抗菌药物临床应用专项整治活动方案 2011 56号 2011 5 16北京部属医院抗菌药物检查 确定检查细则2011 8 3 抗菌药物临床应用管理办法 征求意见稿 2011 9 6全国22省市抗菌药物飞行检查2011 9至2013年全国二级以上医院 地毯式 检查 抗菌药物临床应用管理方法落实中难点与要点 四 卫生部抗菌药物管理的核心 降低抗菌药物使用率 降低抗菌药物使用强度 如何契合卫生部抗菌药物管理的核心 选对药物正确区分感染和定植了解细菌及耐药 MDR 细菌流行病学的提示从DDD角度看抗菌药物的选择细菌产生耐药的危险因素抗生素本身的危害 内毒素的释放 仿制品杂质单用还是联合适应症的范围用好药物合理剂量和输注方法 PK PD原理指导 避免不必要的处方 提高经验性用药的正确率 相同疗效下 选择DDD数较低的药物 改善院内耐药环境 避免治疗不当引起的DDD增加 降低抗菌药物使用率 选择适应症广的药物 避免特殊采购 降低抗菌药物使用强度 抗菌药物定位中的几个关键问题 选对药物正确区分感染和定植了解细菌及耐药 MDR 细菌流行病学的提示从DDD角度看抗菌药物的选择细菌产生耐药的危险因素抗生素本身的危害 内毒素的释放 仿制品杂质单用还是联合适应症的范围合理剂量合理剂量 PK PD原理指导 避免不必要的处方 对呼吸道标本临床意义的判断感染 定植 寄植 污染 鲍曼不动杆菌感染与定植比例为1 3 5 12在ICU中院感控制的意义大于治疗本身ICU环境 无处不在 无时不有 很少有单独ABA在HAP感染的病例有统计 ABA相关的HAP与其它病原感染死亡率并无显著差异 CLINICALMICROBIOLOGYREVIEWS July2008 p 538 582 鲍曼不动杆菌在人体的定植率高于感染发生率 DijkshoornL等在Nature发表的一篇综述中指出 鲍曼不动杆菌在人体定植比感染更为常见 在鲍曼不动杆菌易感人群也如此 NaturePublishingGroup naturereviews 2007 5 939 951 血培养排名前10位的临床致病菌 抗菌药物定位中的几个关键问题 选对药物正确区分感染和定植了解细菌及耐药 MDR 细菌流行病学的提示从DDD角度看抗菌药物的选择细菌产生耐药的危险因素抗生素本身的危害 内毒素的释放 仿制品杂质单用还是联合适应症的范围合理剂量合理剂量 PK PD原理指导 提高经验性用药的正确率 中国是全球耐药最严重的国家之一 中国是世界细菌耐药最严重的国家之一中国是世界细菌耐药率增长最快的国家年平均增长率为22 LANCET2009VOL373 我国 ESKAPE 耐药菌株检出率高 ESBL为最常见的MDR致病菌 检出率 产ESBL大肠埃希菌 MRSA 产ESBL肺炎克雷伯菌属 不动杆菌属 铜绿假单胞菌 耐万古霉素屎肠球菌 在G 菌中的检出率 朱德妹等 中国感染与化疗杂志 2011 11 5 321 329 产ESBLs肠杆菌的检出率居高不下 检出率 2005年 我国大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌产ESBLs菌株的检出率分别为38 9 和39 1 至2010年 其检出率分别上升至56 2 和43 6 1 汪复 等 中国感染与化疗杂志 2006 6 5 289 295 2 汪复 等 中国感染与化疗杂志 2008 8 1 1 9 3 汪复 等 中国感染与化疗杂志 2008 8 5 325 333 4 汪复 等 中国感染与化疗杂志 2009 9 5 321 329 5 汪复 等 中国感染与化疗杂志 2010 10 5 325 334 6 朱德妹 等 中国感染与化疗杂志 2011 11 5 321 329 大肠埃希菌和克雷伯菌属的检出率最高 N 47850 2010年CHINET耐药监测结果显示 大肠埃希菌和克雷伯菌属是最常见细菌 检出率分别达19 3 和11 6 肠杆菌科细菌在G 菌中的检出率高达56 0 N 47850 百分比 检出率 朱德妹 等 中国感染与化疗杂志 2011 11 5 321 329 2010年CHINET细菌耐药监测结果 2010年中国CHINET大肠埃希菌对碳青霉烯类药物的敏感率最高 敏感率 大肠埃希菌 9225株 2010年中国CHINET克雷伯菌属对碳青霉烯类药物敏感率最高 敏感率 克雷伯菌属 5529株 2010年中国CHINET不动杆菌属菌对常用抗菌药物的敏感率均 50 临床治疗需要联合用药 不动杆菌属菌 5523株 敏感率 2010年中国CHINET常用抗菌药物对于铜绿假单胞菌的敏感率均 80 临床治疗需要联合用药 铜绿假单胞菌 5080株 敏感率 小结 我国MDR耐药形势严峻 主要为ESBL 耐药鲍曼 耐药铜绿肠杆菌科细菌是临床最常见检出的G 菌 其中产ESBLs菌株的检出率在各主要临床科室中都较高肠杆菌科细菌中以大肠埃希菌和克雷伯菌属菌最常见 无论是否产ESBLs 其对碳青霉烯类药物的敏感率最高铜绿假单胞菌和不动杆菌属是临床最为常见的G 非发酵杆菌 常用抗菌药物对于非发酵G 杆菌的敏感率小于80 50 临床治疗需要联合用药 抗菌药物定位中的几个关键问题 选对药物正确区分感染和定植了解细菌及耐药 MDR 细菌流行病学的提示从DDD角度看抗菌药物的选择细菌产生耐药的危险因素抗生素本身的危害 内毒素的释放 仿制品杂质单用还是联合适应症的范围合理剂量合理剂量 PK PD原理指导 相同疗效下 选择DDD数较低的药物 2012年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案中华人民共和国卫生部2012 03 06 明确抗菌药物临床应用管理责任制 医疗机构主要负责人是抗菌药物临床应用管理第一责任人 把抗菌药物合理应用情况作为院长 科室主任综合目标考核以及晋升 评先评优的重要指标 卫生部和省级卫生行政部门将抗菌药物临床应用情况纳入医院评审 评价和临床重点专科建设指标体系 开展抗菌药物临床应用基本情况调查 建立完善抗菌药物临床应用技术支撑体系二级以上医院设置感染性疾病科 可根据需要设置临床微生物室 配备感染专业医师 微生物检验专业技术人员和临床药师 并在抗菌药物临床应用中发挥重要作用严格落实抗菌药物分级管理制度建立抗菌药物遴选和定期评估制度 加强抗菌药物购用管理头霉素类 2个品规 三代及四代头孢菌素类抗菌药物口服剂型5个品规 注射剂型不超过8个品规 碳青霉烯类抗菌药物注射剂型 不超过3个品规 氟喹诺酮类抗菌药物口服剂型和注射剂型各不超过4个品规 深部抗真菌类抗菌药物不超过5个品种 2011年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案 2012年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案中华人民共和国卫生部2012 03 06 加大抗菌药物临床应用相关指标控制力度 综合医院住院患者抗菌药物使用率不超过60 门诊患者抗菌药物处方比例不超过20 急诊患者抗菌药物处方比例不超过40 抗菌药物使用强度力争控制在每百人天40DDDs以下 建立抗菌药物临床应用情况通报和诫勉谈话制度 落实抗菌药物处方点评制度 完善抗菌药物管理奖惩制度 严肃查处抗菌药物不合理使用情况 2011年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案 控制抗菌药物使用率和使用强度 综合医院住院患者抗菌药物使用率不超过60 门诊患者抗菌药物处方比例不超过20 急诊患者抗菌药物处方比例不超过40 抗菌药物使用强度力争控制在每百人天40DDDs以下 I类切口手术患者预防使用抗菌药物比例不超过30 住院患者外科手术预防使用抗菌药物时间控制在术前30分钟至2小时 I类切口手术患者预防使用抗菌药物时间不超过24小时 抗菌药物使用强度的计算 抗菌药物消耗量 累计DDD数 所有抗菌药物DDD数的总和某个抗菌药物的DDD数 该抗菌药物消耗量 DDD值 克 DDD值 DDD值 WHO推荐的日处方限定剂量 defineddailydoses DDD 同期收治患者人天数 同期收治患者人数 同期患者平均住院天数 阿莫西林1克 头孢他啶4克 庆大霉素1DDD 青霉素1DDD 头孢他啶1DDD 3DDD 庆大霉素24万单位 DDD DefinedDailyDoses DDD 常见抗感染治疗方案的DDD数比较 计算方法 剂量 次数 DDD值 DDD数 抗菌药物定位中的几个关键问题 选对药物正确区分感染和定植了解细菌及耐药 MDR 细菌流行病学的提示从DDD角度看抗菌药物的选择细菌产生耐药的危险因素抗生素本身的危害 内毒素的释放 仿制品杂质单用还是联合适应症的范围合理剂量合理剂量 PK PD原理指导 改善院内耐药环境 Urb nekK Kol rM Loveckov Y etal Influenceofthird generationcephalosporinutilizationontheoccurrenceofESBL positiveKlebsiellapneumoniaestrains JClinPharmTher 2007 32 4 403 8 199719981999200020012002200320042005 产ESBL克雷伯菌发生率的增加与三代头孢菌素使用率增加相关 每100个床位抗生素的DDDs 3 02 52 01 51 00 50 0 201612840 耐药率 3代头孢的使用量产ESBL肺炎克雷伯杆菌的耐药性 既往使用头孢菌素尤其是第三代头孢治疗的患者 产ESBL肠杆菌感染的风险增加 BinDu etal IntensiveCareMed 2002 28 1718 1723 采用第三代头孢菌素治疗 是产ESBL肠杆菌感染的独立风险因素 DuB等2001年发表的一项回顾性研究显示 之前使用第三代头孢菌素治疗是导致患者产ESBL肠杆菌感染的独立风险因素研究者认为 慎用第三代头孢菌素有助于预防产ESBL肠杆菌感染 PitoutJDD Drugs2010 70 3 313 333 头孢菌素对细菌的选择性压力是肠杆菌出现耐药菌株的主要原因 敏感菌株被杀灭 仅存活耐药菌株 第三代头孢菌素是目前最常用的抗菌药物 因此也成为对耐药菌株产生选择性压力的主要药物本研究证实 头孢菌素的过度使用导致产ESBL菌株出现 因此 为了减少细菌耐药 应限制头孢菌素的应用 BinDu etal IntensiveCareMed 2002 28 1718 1723 采用第三代头孢菌素治疗肠杆菌感染 患者死亡风险增加 BinDu etal IntensiveCareMed 2002 28 1718 1723 死亡的患者中 采用第三代头孢菌素治疗的患者占66 7 而采用亚胺培南治疗的患者仅占4 8 数据还显示 采用第三代头孢菌素治疗的40例患者 其中14例 35 死亡 而采用亚胺培南治疗的19患者 仅1例 5 3 患者死亡 采用第四代头孢菌素治疗 增加产ESBL肠杆菌感染患者治疗失败率 采用第四代头孢菌素治疗 近1 3的产ESBL肠杆菌感染患者治疗失败 治疗失败率 数据来自ZanettiG等2003年发表的一项随机 对照研究 N 23 4 13 0 10 PitoutJDD Drugs2010 70 3 313 333 产ESBL肠杆菌对 内酰胺类 内酰胺酶抑制剂中介或耐药率高 接种物效应即在高接种菌量时药物对细菌的MIC值比标准接种菌量时明显升高的现象 产ESBL肠杆菌对 内酰胺类 内酰胺酶抑制剂的中介或耐药率高即使产ESBL肠杆菌对 内酰胺类 内酰胺酶抑制敏感 由于存在接种物效应 其临床疗效也可能不佳虽然部分小样本研究显示 内酰胺类 内酰胺酶抑制能用于产ESBL肠杆菌感染的治疗 但研究者认为其临床疗效还待大型研究进一步证实 PitoutJDD Drugs2010 70 3 313 333 GoldsteinEetal 44thIDSAAnnualMeeting Toronto October12 15 2006 Abstract280 厄他培南使用的增加与亚胺培南 左氧氟沙星和头孢吡肟对铜绿假单胞菌的敏感率提高相关 厄他培南有助于保护其他抗生素的敏感性 亚胺培南头孢吡肟左氧氟沙星 厄他培南有助于保护其他碳青霉烯的敏感性 CrankCetal 44thIDSAAnnualmeeting Toronto October12 15 2006 Abstract285 厄他培南使用的增加与亚胺培南对铜绿假单胞菌的敏感率提高相关 过度应用喹诺酮类抗生素与耐药的铜绿假单胞菌及耐药的革兰氏阴性杆菌的出现密切相关 引自Neuhauseretal JAMA 2003 289 7 885 888 氟喹诺酮类药物的应用 耐药率 铜绿假单胞菌 革兰氏阴性杆菌 年 年 对环丙沙星耐药的菌株 应用氟喹诺酮类药物kg 103 氟喹诺酮类药物的应用增多 铜绿假单胞菌和革兰氏阴性杆菌的耐药性相应增高 外排泵是铜绿假单胞菌的主要耐药机制之一 外排泵在铜绿假单胞菌多重耐药中发挥非常重要的作用 对150株铜绿假单胞菌外排表型检测结果显示 其中84株 56 外排泵表型试验阳性铜绿假单胞菌存在多种外排泵 如MexAB OprM MexCD OprJ MexXY OprM 其中 MexAB OprM是铜绿假单胞菌最为常见的外排泵研究显示 亚胺培南不是以上三种外排泵的作用底物 表达外排泵的菌株不影响其抗菌活性 但表达外排泵的菌株可对美罗培南耐药 27 ZhouMingmingetal ChinJNosocomiol 2009 19 40 1786 178928 LivermoreDM ClinicalInfectiousDiseases2002 34 634 4029 OkamotoKetal JInfectChemother 2002 8 371 373 抗菌药物定位中的几个关键问题 选对药物正确区分感染和定植了解细菌及耐药 MDR 细菌流行病学的提示从DDD角度看抗菌药物的选择细菌产生耐药的危险因素抗生素本身的危害 内毒素的释放 仿制品杂质单用还是联合适应症的范围合理剂量合理剂量 PK PD原理指导 避免治疗不当引起的DDD增加 亚胺培南与美罗培南PBP结合特点存在差异 亚胺培南与细菌PBP结合后 使细胞破裂后形成球状体 而不是丝状体 从而减少内毒素的释放而主要与PBP3结合的抗菌药物则使细胞破裂后形成丝状体 释放较多内毒素 2 汪复等 实用抗感染治疗学 人民卫生出版社 2005年第一版 5 RodloffACetal JournalofAntimicrobialChemotherapy 2006 58 916 9296 司文秀等 中国抗菌药物杂志 2007 32 8 454 480 内毒素是G 菌细胞壁外膜上的脂多糖 LPS 成分 是G 菌的主要致病成分之一 内毒素可引起内皮细胞的损伤和屏障功能的改变 导致全身性炎症反应综合征 SIRS 和脓毒症发生 严重者可导致多器官功能衰竭 MOF 甚至死亡大量研究表明 抗菌药物在治疗G 菌感染时由于杀 抑菌作用会诱导大量内毒素释放 增加了疾病治疗的难度 美罗培南增加细菌内毒素的释放 6 司文秀等 中国抗菌药物杂志 2007 32 8 454 4807 王进等 中国临床药理学与治疗学 2009 14 12 1356 1360 低浓度美罗培南使细菌呈纺锤形变化 而亚胺培南使细菌呈球形改变 A 细菌正常生长图 B 铜绿假单胞菌与亚胺培南作用2h后图片 C 铜绿假单胞菌与美罗培南作用2h后图片 形态学变化提示 亚胺培南与铜绿假单胞菌PBP1和PBP2具有较高亲和力 美罗培南在低浓度时主要与PBP3相结合PBP2和PBP3与维持细菌形态有关 作用于PBP2的抗菌药物使细菌细胞壁的合成受抑制 使细菌形成易破裂的原生质球 而作用于PBP3的抗菌药物只能抑制细菌赖以分裂的中隔的合成 而不能抑制细胞壁的合成 因此细菌变成丝状体 细丝状细菌较原生质细菌能释放更多的内毒素 所以 作用于PBP3的抗菌药物诱导释放的内毒素相对较多细菌形态学变化差异 除体现抗菌机制不同 杀菌作用是否迅速与彻底外 临床还可能导致细菌释放内毒素差异 而内毒素的释放会导致感染加重 影响感染预后 采用纸片法和标准琼脂稀释法测定临床分离的50株铜绿假单胞菌对不同碳青霉烯类药物的敏感性 比较不同碳青霉烯类药物对铜绿假单胞菌体外抗菌行为的差异 亚胺培南减少细菌内毒素的释放 8 NaritaKetal Jpn J Med Sci Biol 1997 50 233 239 铜绿假单胞菌与受试药物在37 条件下培养2h 测定细菌内毒素的释放量并将2ml培养过滤液与20mgD 氨基半乳糖 D GalN 经腹膜注射入D GalN敏感小鼠体内 测定过滤液对小鼠的诱导死亡率 内毒素的释放会导致感染加重 增加治疗困难 亚胺培南能减少内毒素释放 从而快速控制感染 改善患者预后 两种仿制品微粒污染情况1 1 LehrJBetal AmJRespirCritCareMedVol165 pp514 520 2002 污染微粒影响受损微循环功能1 污染微粒对于正常组织无影响 左污染微粒对于的损伤微循环可造成FCD的减少 右微循环损伤在重症患者经常出现 A 原研药B 仿制1C 仿制2左 正常横纹肌组织右 损伤后横纹肌组织 1 LehrJBetal AmJRespirCritCareMedVol165 pp514 520 2002 微循环损伤后仿制药浓度显著降低 B仿制品在损伤较小时与原研无差别 在较大损伤时即产生差别C仿制品在两种情况均有影响 A 原研药B 仿制1C 仿制2左 损伤后横纹肌组织右 给予药物后组织 1 LehrJBetal AmJRespirCritCareMedVol165 pp514 520 2002 微循环损伤 30 微循环损伤 30 污染微粒越大对微循环的影响越大1 静脉注射聚苯乙烯微球 1 5 m 3 m 4 5 m 6 m 10 m 15 m 20 m 聚苯乙烯微球 m 功能性毛细血管密度 大于10 m的微球造成正常组织微循环的FCD损失 P10 m 对于已有毛细血管床损失的微循环影响大于正常组织 P 0 05 1 LehrJBetal AmJRespirCritCareMedVol165 pp514 520 2002 组织学依据1 毛细血管中可见微粒阻塞 1 LehrJBetal AmJRespirCritCareMedVol165 pp514 520 2002 污染微粒对正常动物的影响较小 对受损微循环可显著加重功能性毛细血管减少 使微循环的损伤更加严重提示 关注仿制品中的污染微粒对于重症患者的影响 1 LehrJBetal AmJRespirCritCareMedVol165 pp514 520 2002 cjkirkpatrick 对全球亚胺培南及其仿制品的盲测研究 仿制品来自于Thailand China Taiwan Korea India 5种亚胺培南制剂的体内研究 膜滤过法 小鼠皮片窗模型 活体镜检法 发表中 manuscriptinpreparation 盲测 cjkirkpatrick Imipenem Cilastatin inhibitorofrenalenzyme dehydropeptidase I cjkirkpatrick controlfilter filter24 filter34 filter44 RamzanRangoonwalaPhD Tienam 空白 cjkirkpatrick 盲检试验 compromisedmicrocirculation 体内模型 CD 1wild typemouse preparationofimipenemsolutionsforinjection亚胺培南溶液配制 将1g亚胺培南溶解在100毫升0 9 氯化钠生理盐水中zentrifugationandresuspensionin100 l0 9 sterileNaCl 统计分析每组测4 6个样本statisticalanalysiswithn 4 6pergroup one wayANOVA cjkirkpatrick 功能性毛细血管密度 FCD 缺血后 再灌注组织 I R 功能性毛细血管密度 of基线值 ABCDEF cjkirkpatrick p 0 001 p 0 01 仿制品在缺血后再灌注组织中达不到应有浓度 ABCDEF 功能性毛细血管密度 缺血再灌注 小结 重症感染患者微循环障碍的基础状况 造成抗感染治疗必须考虑两大因素 药物杂质颗粒对于组织的再损伤和器官功能损害风险药物能否按照治疗所需求的浓度到达靶组织 从而尽快控制感染仿制品的大量使用会增加DDD因纯度和工艺问题 仿制品的药效学低于原研品 导致用更大的剂量才能达到相同的疗效仿制品治疗失败后 往往升级治疗或换用原研品 无形之中增加DDD 抗菌药物定位中的几个关键问题 选对药物正确区分感染和定植了解细菌及耐药 MDR 细菌流行病学的提示从DDD角度看抗菌药物的选择细菌产生耐药的危险因素抗生素本身的危害 内毒素的释放 仿制品杂质单用还是联合适应症的范围合理剂量合理剂量 PK PD原理指导 降低抗菌药物使用率 单药vs联合 能单药的就单药 单药无法解决问题的 选择有协同作用的药物联合治疗联合用药的理由补充单一用药的抗菌谱不足 协同作用 铜绿假单孢菌 鲍曼不动杆菌 广谱抗菌药物抗菌谱比较 碳青霉烯类广覆盖 一般无需联合用药 有临床医生使用泰能联合甲硝唑 根本无此必要性 碳青霉烯是治疗产ESBL肠杆菌感染的单药首选 碳青霉烯类被推荐为治疗产ESBL肠杆菌感染的首选药物 2010年在Drugs发表的一篇关于产ESBL肠杆菌感染治疗综述指出 肺炎 菌血症 腹腔感染 复杂尿路感染 PitoutJDD Drugs2010 70 3 313 333 鲍曼不动杆菌感染 如果碳青霉烯敏感 则首选碳青霉烯 1 39版热病 桑福德抗微生物治疗指南2 40版热病 桑福德抗微生物治疗指南3 41版热病 桑福德抗微生物治疗指南4 Garnacho MonteroJetal CurrOpinInfectDis 2010 23 332 339 39 41版热病 桑福德抗微生物治疗指南 HAP培养结果回报后的特异性治疗 若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感 首选亚胺培南 若亚胺培南耐药 可用多粘菌素E 一线 或替加环素 二线 HAP 医院获得性肺炎 热病 桑福德抗微生物指南 一线治疗 碳青霉烯二线治疗 舒巴坦 对鲍曼不动杆菌 亚胺培南与舒巴坦联合作用最强 对25株MDR或泛耐药 PDR 鲍曼不动杆菌的体外研究显示 亚胺培南与头孢哌酮 舒巴坦的协同作用最好 头孢哌酮 舒巴坦 多西环素 利福平 奈替米星 莫西沙星 百分比 亚胺培南 1 KiratisinPetal InternationalJournalofAntimicrobialAgents 2010 36 243 2462 汪复等 实用抗感染治疗学 人民卫生出版社 2005年第一版 24 FICIs 部分抑菌浓度指数之和 联合时甲药的MIC 甲药的MIC 联合时乙药的MIC 乙药的MIC文献中FICIs的判断 FICIs 0 5协同作用 0 5 FICIs 4 0相加作用 4 0 FICIs拮抗作用国内FICIs的判断 FICIs 0 5协同作用 0 5 FICIs 1 0相加作用 1 0 FICIs 2 0无关作用 2 0 FICIs拮抗作用 亚胺培南与舒巴坦联合显著降低MDR鲍曼不动杆菌感染病死率 病死率 OR 0 58P 0 496 OR 0 27P 0 204 OR 0 23P 0 012 含碳青霉烯类 含氨苄西林 舒巴坦 碳青霉烯类 氨苄西林 舒巴坦 是 n 12 是 n 5 是 n 26 否 n 29 否 n 24 否 n 17 KuoLCetal ClinMicrobiolInfect2007 13 196 198 一项对2003 2005年55例MDR不动杆菌菌血症患者的回顾性分析 亚胺培南和舒巴坦联合抗耐亚胺培南鲍曼不动杆菌活性体外协同作用研究 4例 LeeNY KoWC etal Pharmacotherapy2007 27 1506 11 FIC 部分抑菌浓度指数 a琼脂稀释法b舒巴坦为固定浓度8 g mL 舒巴坦 亚胺培南 亚胺培南 舒巴坦b 亚胺培南 舒巴坦 部分协同 部分协同 部分协同 部分协同 棋盘法设计 FIC 抗菌药物定位中的几个关键问题 选对药物正确区分感染和定植了解细菌及耐药 MDR 细菌流行病学的提示从DDD角度看抗菌药物的选择细菌产生耐药的危险因素抗生素本身的危害 内毒素的释放 仿制品杂质单用还是联合适应症的范围合理剂量合理剂量 PK PD原理指导 选择适应症广的药物 避免特殊采购 适应症FDA 1 CANCIDAS SummaryofProductCharacteristics2 Micafungin SummaryofProductCharacteristics 米卡芬净 使用时的特殊警告及注意事项 若想获取更多信息 请参阅产品说明书s 3 Micafungin SummaryofProductCharacteristics 抗菌药物定位中的几个关键问题 选对药物正确区分感染和定植了解细菌及耐药 MDR 细菌流行病学的提示从DDD角度看抗菌药物的选择细菌产生耐药的危险因素抗生素本身的危害 内毒素的释放 仿制品杂质单用还是联合适应症的范围合理剂量合理剂量 PK PD原理指导 降低抗菌药物使用强度 PKPD临床应用的思维 1 NicolauDP AmJManagCare 2000 6 suppl S1202 S1210 2 DelacherS DerendorfH HollensteinU etal JAntimicrobChemother 2000 46 733 739 疾病 抗菌药物PK PD研究意义 给药方案的制定与优化 合适剂量和疗程 提供最快的细菌学清除 避免细菌发生耐药性避免不必要的过度治疗 降低DDD最大程度的减少不良反应发生 药代动力学 PK Cmax 血药峰浓度 Cmin 血药谷浓度 AUC24h 药时曲线下面积 T1 2 半衰期 V 分布容积 CL 清除率 PK PD参数 药效学 PD MIC 最低抑菌浓度 MBC 最低杀菌浓度 PAE 抗生素后效应 MPC 防耐药突变浓度 PK PDCmax MIC90AUC24h MIC90 T MIC90 0 Concentration Time hours 时间依赖性T MIC给药间隔 抗菌药物杀菌模式和PK PD参数 AUC 药时曲线下面积 Cmax 高峰血药浓度 浓度依赖性 100 T MIC 抗菌药物按PK PD分类 AmbrosePGetal ClinInfectDis 2007 44 79 86 根据PK PD参数制定给药方案 时间依赖性抗菌药物如 内酰胺类等半衰期短者 多次给药 T MIC时间延长 达到最佳疗效浓度依赖性抗菌药物如氨基糖苷类 氟喹诺酮类 减少给药次数或单次给药 AUC24h MIC和Cmax MIC值达较高水平 达到最大杀菌作用 PK PD参数与治疗目标 15 NovelliA etal ClinPharmacokinet2005 44 5 539 549 30 DreetzMetal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 1996 40 1 105 109 Cmax 最高血药浓度 AUC8 药时曲线下面积 亚胺培南与美罗培南药代动学的差异导致了两者PK PD的不同 亚胺培南的药代动力学特性优于美罗培南 内酰胺类PK PD特性与给药方案制定和优化 合理制定时间依赖性半衰期短抗菌药物给药方案的策略 PK PD靶值 疗效最大化所需要的 T MIC青霉素类50 头孢菌素类60 70 碳青霉烯类40 40 50 临床疗效 85 以上60 70 最佳细菌学疗效 DrusanoGL ClinInfectDis 2003 36 suppl1 S42 优化给药方案 不增加剂量情况下 增加给药次数 延长静脉滴注时间 T MIC是评估亚胺培南PK PD的重要参数 亚胺培南对致病菌的杀菌活性呈时间依赖性 T MIC是评估此类药物PK PD的重要参数 动物研究显示 当碳青霉烯类药物T MIC达给药间隔的40 时 具有较好的杀菌活性另一项对重症感染患者的研究显示 当血药浓度达4 MIC时 具有最佳杀菌活性 JaruraTanasirikulSeTal JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009 63 560 563 合理给药方案基本要求 最大杀菌率与药物浓度相关 应达到MIC的4 6倍游离药物浓度超过MIC时间 T MIC 即在每一给药间隔期中药物暴露量是 内酰胺类抗生素杀死引起感染目标细菌 特别是阴性菌 最重要的标准药物暴露量与下列三因素有关 剂量 给药方案 滴速 输注时间 药物稳定性头孢他啶与复方氧哌嗪青霉素临床研究实例已充分显示上市要求的价值 不同剂量亚胺培南给药30min获得 100T MIC的患者百分比 患者百分比 GFR mL min 1000mgq6h 750mgq6h 500mgq6h 250mgq6h 53 不同剂量亚胺培南给药30min在粒缺伴发热血液恶性肿瘤患者体内获得 100T MIC MIC 1mg L 的患者百分比 当GFR 100mL min时 亚胺培南常用给药方案 500mgq6h给药30min 获得100 T MIC的患者仅53 LamothFetal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2009 53 2 785 787 亚胺培南 3g 天 不同给药方案获得 100T MIC的患者百分比 患者百分比 GFR mL min 500mgq4h 750mgq6h 1000mgq8h 90 亚胺培南 3g 天 按不同给药方案给药30min在粒缺伴发热血液恶性肿瘤患者体内获得 100T MIC MIC 1mg L 的患者百分比 当GFR 100mL min时 增加亚胺培南给药间隔 500mgq4h给药30min 获得100 T MIC时间的患者 90 LamothFetal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2009 53 2 785 787 亚胺培南不同给药时间获得 100T MIC的患者百分比 患者百分比 GFR mL min 120min 60min 30min 90 亚胺培南750mgq6h不同给药时间在粒缺伴发热血液恶性肿瘤患者体内获得 100T MIC MIC 1mg L 的患者百分比 当GFR 100mL min时 延长亚胺培南给药时间 750mgq6h给药120min 获得100 T MIC的患者达90 LamothFetal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2009 53 2 785 787 亚胺培南不同给药方案获得 100T MIC的患者百分比 患者百分比 亚胺培南 500mgq4h给药30min及750mgq6h给药120min 获得100 T MIC MIC 1mg L 的患者可达90 给药30min 60min120min LamothFetal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2009 53 2 785 787 专家认为 内酰胺类药物治疗粒缺伴发热时 应维持T MIC时间达66 100 部分研究显示 对于耐药菌感染 当 内酰胺类药物T MIC时间达90 100 时可获得杀菌效应本研究显示 当粒缺伴发热血液恶性肿瘤患者的GFR 100mL min时 亚胺培南常用给药方案 500mgq6h给药30min 获得100 T MIC的患者是53 而增加亚胺培南给药次数 500mgq4h给药30min 或延长给药时间 750mgq6h给药120min 获得100 T MIC的患者均可达90 LamothFetal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2009 53 2 785 787 增加亚胺培南给药次数可提高获得 100T MIC MIC 1mg L 的患者百分比 患者百分比 亚胺培南 500mgq4h给药30min 获得100 T MIC MIC 1mg L 的患者 90 LamothFetal ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY 2009 53 2 785 787 增加亚胺培南给药次数可提高获得 100T MIC MIC 2