丙肝中文幻灯片.ppt

派罗欣新医药信息顾问培训 HCV 主要内容 慢性丙肝的流行病学和病毒学丙肝的诊断丙肝的治疗聚乙二醇化干扰素的药理学及药动学聚乙二醇化干扰素的疗效派罗欣的安全性 耐受性个体化治疗利巴韦林的重要作用依从性对疗效的影响特殊人群的治疗把丙肝病人找出来 名词解释 HCV 丙型肝炎病毒HCC 肝细胞癌RNA 核糖核酸HBV 乙型肝炎病毒HIV 人免疫缺陷病毒 艾滋病病毒 ALT 谷丙转氨酶PCR 聚合酶链式反应EIA 酶免疫测定HVL 高病毒载量LVL 低病毒载量 名词解释 IFN 干扰素PegIFN 聚乙二醇干扰素RBV 利巴韦林EOT 治疗结束时SVR 持续的病毒学应答RVR 快速病毒学应答EVR 早期病毒学应答cEVR 完全早期病毒学应答pEVR 部分早期病毒学应答 慢性丙肝的流行病学和病毒学 丙型肝炎病毒 病毒性肝炎的比较 1 PurcellR etal ProcNatlAcadSci1994 91 24012 RyderS322 1513 WHO HepatitisCFactSheetno 164 2000 HCV的特性 黄病毒科1有包膜2单股正链RNA 9 6kb 1 33000氨基酸组成的多聚蛋白36种基因型 超过80种亚型4RNA聚合酶缺乏校正功能4 准种4T 2 7小时2每日复制量 10兆 1012 病毒颗粒2 1 PurcellRH NIHConsensusConferenceonHepatitisC 1997 2 NeumannAUetal Science 1998 282 103 107 3 RosenbergS JMolBiol 2001 313 451 464 4 LauerGM WalkerBD NEnglJMed 2001 345 41 52 HCV结构 包膜 RNA基因组 核壳体 核心 蛋白 结合 囊泡融合与病毒释放 RNA复制 正链 负链 翻译与多肽链加工 脱壳 与膜融合 病毒装配与成熟 胞饮作用 DavisGLetal SeminLiverDis 1999 19 suppl1 103 112 HCV生活周期 HCV感染 全球流行 全球1 7亿人感染HCV WHO WklyEpidemiolRec2002 77 41 我国HCV流行情况 中国丙型肝炎防治指南 全国血清流行病学调查资料显示 我国一般人群抗 HCV阳性率为3 2 各地区间抗 HCV阳性率有一定差异 以长江为界 北方 3 6 高于南方 2 9 西南 华东 华北 西北 中南和东北分别为2 5 2 7 3 2 3 3 3 8 和4 6 基因型的地理分布 75 1a 1b 1a 1b 2 3 4 5 4 1a 1b 2 3 3 1a 1b 3 6 1a 1b 3 2 1b 1 HoofnagleJ Hepatology2002 36 S212 ZeinN ClinMicrobiolRev2000 13 2233 AlterM etal NEnglJMed1999 341 556 1992年前输血或血制品 未经筛查 静脉药瘾医疗设备未经严格消毒未经保护的性接触纹身 皮肤穿孔针灸 HCV感染 危险因素 丙型肝炎的疾病进展 正常的肝脏 急性感染 慢性感染 80 慢性肝炎 疾病自发缓解 20 肝硬化 20 肝细胞癌 1 4 每年 失代偿 20 缓慢进展 75 稳定的肝炎 80 疾病进展率 Fast Slow 感染后20年 饮酒 合并HIV或HBV感染 感染后30年 女性 年轻 LauerG345 41 HCC hepatocellularcarcinoma 慢性丙型肝炎进展的加速因素 以前有酗酒史或仍在酗酒者1感染时的年龄较大 40岁 1男性1其他重叠发病 HIV HCV同时感染2HBV HCV同时感染3肥胖症 1 PoynardTetal Lancet 1997 349 825 832 2 DiMartinoVetal Hepatology 2001 34 1193 1199 3 LanaRetal MedClin Barc 2001 117 607 610 AdaptedfromPoynardTetal JHepatol 2001 34 730 739 HCV感染时的年龄与发生肝硬化的概率 0 10 20 30 40 0 00 0 25 0 50 0 75 1 00 50 41 50 31 40 21 30 21 感染持续时间 年 概率 丙肝的诊断 丙型肝炎的诊断 急性丙型肝炎 1 输血史 HCV暴露史 2 临床 乏力 食欲减退 恶心和肝区疼痛等 3 检查 ALT 抗HCV HCVRNA 慢性丙型肝炎 1 HCV感染超过6个月 2 肝病理 符合慢性肝炎根据症状 体征 实验室及影像学检查结果综合分析 持续性应答方法筛选确诊疗程疗效的评估的预测HCV抗体检测X EIA HCVRNA定性检测XXXHCVRNA定量检测XXXHCV基因分型X StraderD etal Hepatology2004 39 1147 诊断方法 EIA EnzymeImmuneAssay HCV抗体检测是筛选病人的有效工具 经济1在有免疫活性的个体中灵敏度及特异性很高 99 检测2 95 慢性感染50 70 of急性感染结果呈阳性必须经定量PCR确定 RocheCOBASAMPLICOR HCVMONITORTest v2 0RocheAMPLICORHCVMONITOR Test v2 0RocheCOBASTaqMan HCVTestBayerVERSANT HCVTest TMA 1 NIH Hepatology2002 36 S32 WHO HepatitisCfactsheetno 164 2000 EIA EnzymeImmuneAssay PCR PolymeraseChainReaction TMA TranscriptionMediatedAmplification 对HCV感染患者行肝组织活检的意义 临床诊断的确认 评价纤维化与炎症坏死严重程度1 2 评价可能伴随的疾病过程 例 酒精性肝病 NASH 1 2 疗效的评估1 1 NIHConsensusStatementOnline ManagementofhepatitisC 2 BritishLiverTrustInformationService Aguidetoliverfunctiontests 慢性丙型肝炎肝外表现 类风湿性关节炎干燥性结膜角膜炎扁平苔藓肾小球肾炎混合型冷球蛋白血症B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症 丙肝的治疗 丙肝治疗的主要目标是病毒的清除 主要目标 治愈病毒的清除 SVR阻止疾病进展 坏死 纤维化 次要目标 延缓 预防减少肝脏纤维化的进展1减少延缓肝硬化的发生2防止失代偿的发生防止肝细胞癌的发生2 SVR sustainedvirologicalresponseHCC hepatocellularcarcinoma 治疗的应答 快速的病毒学应答 RVR 4周时HCVRNA不可检测早期病毒学应答 EVR 完全EVR cEVR 12周时HCVRNA不可检测部分EVR pEVR 12周时HCVRNA可检测 但下降 2log无应答 12周时HCVRNA可检测 但下降 2log治疗结束时的应答 EOT 治疗结束时HCVRNA不可检测持续的病毒学应答 SVR 随访期结束时HCVRNA不可检测 治疗后24周 1 JensenD etal Hepatology2006 43 9542 StraderD etal Hepatology2004 39 11473 MarcellinP etal 58thAASLD2007 Abstract1308 治疗的失败 无应答治疗结束时或随访结束时HCVRNA可检测突破治疗中HCVRNA不可检测 但在随后的治疗中又出现复发治疗结束时HCVRNA转阴 但是随访期又转阳 1 StraderD etal Hepatology2004 39 11472 FarciP etal PNAS2002 99 3081 病毒应答的类型 持续应答 SVR 无应答 基线 治疗中 时间 复发 部分应答 HCVRNA不可检测 HCVRNA 突破 检测限 6个月 1 StraderD etal Hepatology2004 39 11472 FarciP etal PNAS2002 99 3081 生化与组织学应答 定义 生化应答血清ALT恢复正常1组织学应答在随访期 治疗结束后24周 结束时整个组织学活性指数 HAI 评分 Knodell评分系统2 改善 2分 1 PerryCM JarvisB Drugs 2001 61 2263 2288 2 HeathcoteEJetal NEnglJMed 2000 343 1673 1680 丙肝治疗的发展 发现HCV基因组 干扰素与利巴韦林联合治疗 疗效改善 聚乙二醇干扰素与利巴韦林联合治疗成为治疗金标准 干扰素治疗 每周3次 疗效一般 聚乙二醇干扰素单药治疗 每周1次 2008 1989 出现个体化治疗 新的抗病毒药物正在研发中 丙肝的标准治疗 聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林 目前批准用于治疗丙肝的药物聚乙二醇化干扰素聚乙二醇化干扰素alfa 2a 40KD 派罗欣 聚乙二醇化干扰素alfa 2b 12KD 普通干扰素利巴韦林目前的标准治疗是聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林 聚乙二醇化干扰素疗效更好 6 13 41 66 0 10 20 30 40 50 60 70 普通干扰素24周1 普通干扰素48周1 普通干扰素 利巴韦林48周1 2 派罗欣 利巴韦林48周3 SVR 1 McHutchisonJ etal NEnglJMed1998 339 14852 PoynardT etal Lancet1998 352 14263 ZeuzemS etal JHepatol2005 43 250 1998 2004 1 MannsM etal Lancet2001 358 9582 FriedM etal NEnglJMed2002 347 9753 HadziyannisS etal AnnInternMed2004 140 3464 ZeuzemS etal JHepatol2005 43 250 派罗欣联合利巴韦林治疗SVR可达66 聚乙二醇化干扰素 2b 利巴韦林 派罗欣 利巴韦林 治疗48周 511 54 2001 Manns1 n 0 10 20 30 40 50 60 70 80 SVR 2002 2004 2005 453436134 Fried2 Hadziyannis3 Zeuzem4 56 63 66 n 20 0 10 30 40 50 60 70 80 SVR 干扰素治疗应答及预后的基线因素 病毒因素基因型 1及4versus2及3 病毒载量 高versus低病毒载量 患者个体因素年龄肝组织学 肝硬化versus无肝硬化 种族体重饮酒 吸毒性别 1 TrepoC JViralHepat2000 7 2502 DavisG26 128S 聚乙二醇化干扰素的药理学及药动学 100 0 首剂 14 28天 HCVRNA 维持期 检测限 慢性丙型肝炎患者对干扰素治疗的病毒学应答过程 对病毒复制的抑制 免疫系统清除受感染的细胞 诱导期 FerenciP ViralHepRev 1999 5 229 245 淋巴细胞 普通 干扰素治疗的局限性 全身分布广泛肾脏清除率高血清半衰期短 2至5小时 血清浓度波动大过高峰浓度导致可能较重的不良反应 过低的谷浓度导致病毒重新复制和突破易被免疫系统识别 产生中和抗体临床疗效不理想 ROFERON A PDR 56thed 2002 INTRON A PDR 56thed 2002 PerryCM JarvisB Drugs 2001 61 2263 2288 聚乙二醇化改善了干扰素的药理学特性 聚乙二醇化 PEG 的蛋白1 延长血浆半衰期降低清除率降低免疫原性聚乙二醇化蛋白的特征依赖1 2 PEG部分的结构 例 大小 分支 结合键的强度 结合位点 1 DelgadoCetal ClinRevTherDrugCarrierSyst 1992 9 249 304 2 Hoffmann LaRoche RocheFacets 派罗欣 对普通干扰素的显著改善 1 KozlowskiA etal BioDrugs2001 15 4192 PerryC JarvisB Drugs2001 61 22633 GlueP etal ClinPharmacolTher2000 68 556 时间 血清水平 U mL 一周 更高剂量的普通干扰素 派罗欣 聚乙二醇化干扰素alfa 2a 40KD 普通干扰素 两种聚乙二醇化干扰素的区别 1 BailonP etal BioconjugateChem2001 12 1952 KozlowskiA etal BioDrugs2001 15 4193 WangY S etal Biochemistry2000 39 106344 YoungsterS etal CurrPharmDes2002 8 21395 GraceM etal JInterferonCytokineRes2001 21 1103 聚乙二醇化干扰素alfa 2b 12KD WangY S etal Biochemistry2000 39 10634 H3C OCH2CH2 n O C NN O 干扰素34位的组氨酸 H H 不稳定的氨基甲酸乙酯键 小分子线性PEG 派罗欣 聚乙二醇化干扰素alfa 2a 40KD 稳定的酰胺键 大分子分枝状PEG CHOCHCH OCHCH 3 2 2 2 n O C NH O NH C CH CH O O O C NH 2 4 n mPEG 干扰素的赖氨酸 2 CHOCHCH OCHCH 3 2 2 2 mPEG 2 两代聚乙二醇干扰素 派罗欣 vs聚乙二醇化干扰素alfa 2b 线性聚乙二醇分子 分枝状聚乙二醇分子 普通干扰素和两代聚乙二醇化干扰素 药物动力学特征 根据患者体重而改变 不随患者体重改变 PerryCM JarvisB Drugs 2001 61 2263 2288 2 GluePetal ClinPharmacolTher 2000 68 556 567 3 PEG Intron PDR 56thed 2002 4 ROFERON A PDR 56thed 2002 5 ReddyKRAnnPharmacother 2000 34 915 923 6 Hoffmann LaRoche PEGASYS Monograph 7 INTRON A PDR 56thed 2002 浓度 pg mL 多次注射平均浓度 时间曲线 派罗欣 180mgqw ModiMW AASLDAnnualMeeting 2000 浓度 ng mL 聚乙二醇化干扰素alfa 2b 时间 小时 时间 小时 0 5 10 15 20 25 30 0 24 48 72 96 120 144 168 周二 周三 周四 周五 周六 周日 周一 0 200 400 600 800 1000 1200 0 24 48 72 96 120 144 168 0 5mg kgqw1 0mg kgqw1 5mg kgqw AdaptedfromGluePetal ClinPharmacolTher 2000 68 556 567 0 1 2 3 4 7 8 9 10 11 14 21 28 0 HCVRNA IU mL 100000 200000 300000 400000 500000 600000 1 g kgonceweekly PEGIFN 2b 12KD 一周一次给药 无法在一周内持续抑制HCVRNA 时间 天 FormannE etal JViralHep2003 10 271 PEGASYS 聚乙二醇化 2a干扰素 40KD 无需因体重而改变剂量 PEG IFNa 2a 40KD 的分布容积随患者体重不同变化很小 180mg 180mg 180mg LambMW MartinNE AnnPharmacother 2002 36 933 935 根据体重确定剂量 聚乙二醇化干扰素alfa 2b 1 派罗欣 2 固定剂量 为冻干制剂每次注射前需要溶解 为稳定的水溶液制剂可供直接注射 聚乙二醇化干扰素 剂量与给药 1 PEG Intron PDR 56thed 2002 2 PerryCM JarvisB Drugs 2001 61 2263 2288 PEG附着与降解 吸收 BLOOD 通过肽酶快速降解 PEGASYS 稳定结合 聚乙二醇化干扰素alfa 2b IFN PEG PEG IFN PEG 通过肽酶缓慢降解 胆道排泄 CourtesyofPeterFerenci 蛋白酶 PEGASYS 聚乙二醇化 2a干扰素 40KD 的代谢 经尿和胆汁排泄 PEG IFN 2a 40KD 与干扰素片段结合的PEG 尿 胆汁 PEG IFN 2a 40KD 在肝脏和其他器官中通过非特异性蛋白酶代谢 代谢产物经由尿与胆汁迅速排泄1 2PEG部分是无活性的 存在于机体50 60天后可排泄12 1 ModiMWetal Hepatology 2000 32 suppl 394A 2 AlgranatiNEetal AASLDAnnualMeeting 1999 小结 派罗欣结构设计的优越性决定了派罗欣药代动力学和药效学的优势派罗欣体内分布容积小 清除慢 无需按体重给药 一周一次给药即能维持高而稳定的血药浓度 抗病毒效能明显优于聚乙二醇化干扰素alfa 2b聚乙二醇化干扰素alfa 2b体内分布容积大 清除快 必须按体重给药 一周一次给药不能维持稳定的血药浓度 聚乙二醇化干扰素的疗效 聚乙二醇化干扰素 单药治疗 PEGASYS 聚乙二醇化干扰素 2a 40KD 单一治疗的总SVR 0 10 20 30 40 19 ZeuzemSetal NEnglJMed 2000 343 1666 1672 SVR 诱导治疗方案 ITT分析 P 0 001 39 n 267 n 264 干扰素a 2a6 3MIUtiw PEG 干扰素a 2a 40KD 180mgqw 聚乙二醇化干扰素 2b 12KD 单一治疗总的SVR 0 10 20 30 LindsayKLetal Hepatology 2001 34 395 403 25 18 12 23 IFN 2b3MIUtiw SVR PEG IFNa 2b 12KD 0 5mg kgqw 1 0mg kgqw 1 5mg kgqw ITT分析 与IFNa 2b比较P 0 04 与IFNa 2b比较P 0 001 n 297 n 303 n 315 n 304 聚乙二醇化干扰素 单一治疗总的SVR IFNa 2b3MIUtiw聚乙二醇化干扰素 2b 1 0 g kgqw IFNa 2a6 3MIUtiwPEGASYS 180 gqw 诱导治疗方案 LindsayKLetal Hepatology 2001 34 395 403 SVR SVR 19 39 12 25 与IFN 2a比较P 0 001 与IFN 2b RBV比较P 0 008 ZeuzemSetal NEnglJMed 2000 343 1666 1672 来源于2组不同的患者群体 聚乙二醇化干扰素 单一治疗的潜在适应症 有RBV治疗禁忌症 相对或绝对禁忌 或不能耐受的患者 例 地中海贫血 心血管疾病 贫血 肾功能衰竭 聚乙二醇化干扰素 联合治疗 所有患者治疗结束后随访24周 PEG IFN 2a 40KD 180mgscqw RBV1000 1200mgpoqd 48周 C 派罗欣联合RBV治疗慢性丙型肝炎 Fried研究 研究设计 FriedMWetal NEnglJMed Inpress 75kg患者 利巴韦林1200mg 75kg患者 利巴韦林1000mg PEGASYS 聚乙二醇化 2a干扰素 40KD 联合RBV 人口统计学 IFN 2b RBV n 444 PEG IFN 2a 40KD 安慰剂 n 224 PEG IFN 2a 40KD RBV n 453 年龄 平均 岁42 342 442 8性别 男性 687371体重 kg78 978 179 6HCV基因分型16464662 3313331HCVRNA 平均 x106copies mL5 96 06 1桥状纤维化 肝硬化 151212 FriedMWetal NEnglJMed Inpress 29 56 44 0 20 40 60 IFN 2b RBV PEG IFN 2a 40KD 安慰剂 PEG IFN 2a 40KD RBV ITT分析 与IFNa 2b RBV比较P 0 001 派罗欣联合RBV Fried研究 总SVR n 224 n 444 n 453 SVR FriedMWetal NEnglJMed Inpress 派罗欣联合RBV Fried研究 不同基因型和病毒载量的SVR 2x106copies mL 2x106copies mL 2x106copies mL 2x106copies mL 基因型1型 基因型2 3型 FriedMWetal NEnglJMed Inpress SVR 因此 Fried研究证实 派罗欣联合利巴韦林治疗所有基因型和病毒载量的慢性丙肝患者都优于普通干扰素联合利巴韦林 聚乙二醇干扰素 2b 利巴韦林 Manns研究 所有患者治疗结束后随访24周 PEG IFNa 2b 12KD 1 5 g kgscqw RBV800mgpoqd 48周 IFN 2b3MIUsctiw RBV1000 1200mgpoqd 48周 A PEG IFNa 2b 12KD 1 5 g kgscqw 4周 0 5 g kg 44weeks RBV1000 1200mgpoqd 48周 B C 佩乐能联合利巴韦林 Manns研究 研究设计 MannsMPetal Lancet 2001 358 958 965 PEG IFN 2bPEG IFN 2b 12KD 12KD IFN 2b1 5 0 5 g kg1 5 g kg RBV RBV RBV n 505 n 514 n 511 年龄 平均 岁434443性别 男性 666762体重 kg828382HCV基因分型16868682 3293029HCVRNA 平均 x106copies mL2 82 72 7桥状纤维化 肝硬化 283029 PEG Intron 聚乙二醇化 2b干扰素 12KD 联合RBV 人口统计学 MannsMPetal Lancet 2001 358 958 965 IFN 2b RBV SVR PEG IFN 2b 12KD 1 5 0 5mg kg RBV PEG IFN 2b 12KD 1 5 g kg RBV MannsMPetal Lancet 2001 358 958 965 n 511 n 514 n 505 佩乐能联合RBVIII期临床研究总体SVR ITTanalysis P 0 01vsIFNa 2b RBV 7 47 47 54 0 10 20 30 40 50 60 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 43 30 68 79 82 29 SVR 佩乐能联合利巴韦林 Manns研究 不同基因型和病毒载量的SVR IFN 2b RBV佩乐能1 5 g kg 利巴韦林 PEG Intron PDR 56thed 2002 n 92 n 247 n 96 n 345 n 351 n 256 2x106拷贝 mL 2x106拷贝 mL 基因1型 基因2 3型 因此 Manns研究证实 PEGIFN 2b 利巴韦林仅对基因1型低病毒载量患者比普通干扰素联合利巴韦林治疗更有效 聚乙二醇化干扰素联合RBV 总的SVR SVR SVR MannsMPetal Lancet 2001 358 958 965 12 7 与IFNa 2b RBV比较P 0 001 与IFNa 2b RBV比较P 0 01 FriedMWetal NEnglJMed Inpress 来源于2组不同的患者群体 PEG Intron PDR 56thed 2002 聚乙二醇化干扰素联合RBV HCV基因型1型 高基线病毒载量与SVR SVR SVR 33 41 29 30 来源于2组不同的患者群体 FriedMWetal NEnglJMed Inpress Hadziyannis研究个体化治疗研究 PEGASYS 联合RBV 个体化治疗实验的目的 比较聚乙二醇化a 2a干扰素 40KD 与RBV联合治疗的疗效与安全性 给药24周或48周给予低剂量RBV800mg 日或 标准 剂量RBV1000或1200mg 日 HadziyannisSJ EASLAnnualMeeting 2002 所有患者治疗结束后随访24周 PEG IFN 2a 40KD 180mgscqw RBV800mgqd 24周 PEG IFN 2a 40KD 180mgscqw RBV1000 1200mgqd 24周 PEG IFN 2a 40KD 180mgscqw RBV1000 1200mgqd 48周 PEG IFN 2a 40KD 180mgscqw RBV800mgqd 48周 A B D C 全部1284位患者随机分组治疗 PEGASYS 联合RBV个体化治疗实验设计 1 HadziyannisSJ EASLAnnualMeeting 2002 PEGASYS 联合RBV个体化实验设计 2 随机分层 HCV基因分型 1型与非1型 病毒载量 低 2x106copies mL 与高 2x106copies mL 预先分成4组 HCV基因型1型高基线病毒载量与低基线病毒载量HCV基因型非1型高基线病毒载量与低基线病毒载量盲法治疗持续24周在研究过程中RBV剂量采用盲法 HVL highviralload LVL lowviralload HadziyannisSJ EASLAnnualMeeting 2002 PEGASYS 联合RBV HCV基因型1型与SVR 0 10 20 30 40 50 60 24周 48周 29 41 40 51 n 101 n 118 n 250 n 271 RBV800mg 日 RBV1000 1200mg 日 RBV800mg 日 RBV1000 1200mg 日 PEG IFN 2a 40KD 180mgqw SVR HadziyannisSJ EASLAnnualMeeting 2002 PEGASYS 联合RBV HCV基因型非1型与SVR 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 78 78 73 77 n 106 n 162 n 111 n 165 SVR 24周 48周 RBV800mg 日 RBV1000 1200mg 日 RBV800mg 日 RBV1000 1200mg 日 PEG IFN 2a 40KD 180mgqw HadziyannisSJ EASLAnnualMeeting 2002 PEGASYS 联合RBV 对肝硬化 桥状纤维化患者的疗效 61 65 50 n 436 n 321 n 115 所有患者 无肝硬化患者 肝硬化患者 F3 F4 PEG IFNa 2a 40KD 180mgqw RBV1000 1200mg 日治疗48周 SVR HadziyannisSJ EASLAnnualMeeting 2002 PEGASYS 联合RBV疗效 小结 PEGASYS 联合RBV1000 1200mg 日治疗48周 持续性病毒学应答率61 PEGASYS 联合RBV1000 1200mg 日治疗48周 HCV基因型1型持续性病毒学应答率51 PEGASYS 联合RBV800mg 日治疗24周 HCV基因型非1型持续性病毒学应答率78 HadziyannisSJ EASLAnnualMeeting 2002 所有基因型1型患者需要PEGASYS 联合RBV标准剂量 1000 1200mg 日 治疗方案治疗48周HCV基因型非1型患者仅需PEGASYS 联合RBV低剂量 800mg 日 治疗方案治疗24周临床研究数据显示 个体化治疗以HCV基因分型为依据 PEGASYS 联合RBV 疗效 结论 HadziyannisSJ EASLAnnualMeeting 2002 派罗欣疗效总结 派罗欣联合利巴韦林 高SVR 66 84 0 20 40 60 SVR 80 60 100 n 1349096 1 ZeuzemS etal JHepatol2005 43 2502 HadziyannisS etal AnnInternMed2004 140 346 PEGASYS 180 gplusCOPEGUS 所有患者 基因1型 基因2 3型 48周1 48周1 24周2 派罗欣疗效优于普通干扰素 6 13 41 66 0 10 20 30 40 50 60 70 普通干扰素24周1 普通干扰素48周1 普通干扰素 利巴韦林48周1 2 派罗欣 利巴韦林48周3 SVR 1 McHutchisonJ etal NEnglJMed1998 339 14852 PoynardT etal Lancet1998 352 14263 ZeuzemS etal JHepatol2005 43 250 1998 2004 1 MannsM etal Lancet2001 358 9582 FriedM etal NEnglJMed2002 347 9753 HadziyannisS etal AnnInternMed2004 140 3464 ZeuzemS etal JHepatol2005 43 250 派罗欣疗效优于聚乙二醇化干扰素 2b 聚乙二醇化干扰素 2b 利巴韦林 派罗欣 利巴韦林 治疗48周 511 54 2001 Manns1 n 0 10 20 30 40 50 60 70 80 SVR 2002 2004 2005 453436134 Fried2 Hadziyannis3 Zeuzem4 56 63 66 n 20 0 10 30 40 50 60 70 80 SVR 派罗欣联合利巴韦林 临床实践SVR与临床试验相一致 1 ZeuzemS etal JHepatol2005 43 2502 HadziyannisS etal AnnInternMed2004 140 3463 LeeS etal AlimentPharmacolTher2006 23 3974 DiagoM etal 41stEASL2006 Abstract5675 ZehnterE etal 56thAASLD2005 Abstract1233 临床试验中最高的SVR1 2 加拿大3 德国5 西班牙4 PEGASYS 180 gplusCOPEGUS TherecommendeddoseofCOPEGUS is1000 1200mg dayforG1and800mg dayforG2 3 IntheZeuzemtrialallpatientsreceived1000 1200mg dayandintheCanadianEAPallpatientsreceived800mg day Asmallproportionofpatientshadgenotype4 5or6 临床实践数据 EAP PMS 0 10 20 30 40 50 60 70 100 SVR 90 80 基因2或3型 66 60 61 所有患者 84 41 基因1型 55 73 48 79 85 1341 901 381 962 196 334 738 475 91 357 n 派罗欣联合利巴韦林治疗复发率很低 接受派罗欣联合利巴韦林治疗获得SVR的患者中超过99 的人治疗结束后5年HCVRNA仍为阴性 1 SwainM etal 56thAASLD2005 Abstract1148 干扰素治疗的副作用 流感样症状头痛疲劳或乏力肌痛 关节痛发热 寒战恶心 厌食 腹泻精神症状 抑郁 失眠 白细胞 血小板减少症注射部位反应脱发甲状腺炎自身免疫性疾病 INTRON A PDR 56thed 2002 ROFERON A PDR 56thed 2002 聚乙二醇化干扰素 单一治疗的安全性 概率 因不良事件或实验室结果异常而减量 因不良事件或实验室结果异常而停药 19 7 18 10 0 5 10 15 20 25 30 PEGASYS 停药与减量的发生率 IFN 2a6 3MIUtiwPEG IFN 2a 40KD 180mgqw ZeuzemSetal NEnglJMed 2000 343 1666 1672 聚乙二醇化干扰素与停药率 10 7 0 2 4 6 8 10 12 14 16 11 6 0 2 4 6 8 10 12 14 16 IFNa 2b3MIUtiwPEG Intron 1 0mg kgqw IFNa 2a6 3MIUtiwPEGASYS 180mgqw 停药率 停药率 来源于2组不同的患者群体 LindsayKLetal Hepatology 2001 34 395 403 ZeuzemSetal NEnglJMed 2000 343 1666 1672 聚乙二醇化干扰素 联合治疗的安全性 PEGASYS 联合RBV 不良事件 疲劳5554头痛5247发热 5643肌痛 5042寒战 3524失眠3937恶心3329关节痛2527抑郁 3022 IFN 2b RBV PEG IFN 2a 40KD RBV FriedMWetal NEnglJMed Inpress 不良事件发生率差异 8 PEG Intron 联合RBV 不良事件 MannsMPetal Lancet 2001 358 958 965 疲劳6064头痛5862发热 3346肌痛5056寒战4148失眠4140恶心 3343关节痛2834抑郁3431注射部位反应 3658 IFN 2b RBV PEG IFN 2b 12KD 1 5mg kg RBV800mg 不良事件发生率差异 8 因不良事件 因实验室结果异常 5 8 0 9 9 7 0 9 7 1 2 6 0 5 10 15 20 25 30 PEGASYS 联合RBV 停药率 FriedMWetal NEnglJMed Inpress PEG IFN 2a 40KD 安慰剂IFN 2b RBVPEG IFN 2a 40KD RBV 停药率 9 5 10 3 0 2 4 6 8 10 12 14 16 PEG IFNs联合RBV治疗的停药率 14 13 0 2 4 6 8 10 12 14 16 IFNa 2b3MIUtiw RBV1000 1200mg 日PEG Intron 1 5mg kgqw RBV800mg 日 IFNa 2b3MIUtiw RBV1000 1200mg 日PEGASYS 180mgqw RBV1000 1200mg 日 停药率 MannsMPetal Lancet 2001 358 958 965 停药率 FriedMWetal NEnglJMed Inpress 来源于不同的患者群体 时间 周 40302010 012243648 PEGASYS 聚乙二醇化 2a干扰素 40KD 与REBETRON 2b干扰素联合RBV 抑郁症发生率 0 治疗组别n抑郁症发生率IFNa 2b3MIUtiw RBV1000 1200mg 日44330 n 134 PEG IFN 2a 40KD 180mgqd RBV1000 1200mg 日45122 n 100 PEG IFN 2a 40KD 180mg 安慰剂22320 n 45 抑郁症患者累计百分比 FriedMW DDWAnnualMeeting 2001 个体化治疗 Hadziyannis研究 所有基因型1型患者需要PEGASYS 联合RBV标准剂量 1000 1200mg 日 治疗方案治疗48周HCV基因型非1型患者仅需PEGASYS 联合RBV低剂量 800mg 日 治疗方案治疗24周临床研究数据显示 个体化治疗以HCV基因分型为依据 治疗中的预测 已经确认一些基线因素是疗效预测因素其中基因型是最重要的预测因素治疗中4周和12周的应答是简单而可靠的预测工具 这些应答反映了各种危险因素从而实现了个体化治疗 4周和12周病毒学应答的定义 HCVRNA IU mL ETR SVR 72 4 48 周 0 12 UndetectableHCVRNA 50IU mL 0 RVR rapidvirologicalresponse快速病毒学应答 2log10 24 86 n 390 65 n 253 SVR 全部 14 n 63 3 n 2 PEGASYS 联合RBV治疗12周时的预测 所有患者 n 453 阴性预测值 97 HCVRNA阴性或下降 2log10PCR法 EVR 早期病毒学应答 是 否 FerenciP etal 51stAASLD2001 Abstract716A 基因1型患者使用派罗欣联合利巴韦林治疗4周及12周时的应答与SVR的关系 MarcellinP etal 58thAASLD2007 Abstract1308 RVR16 90 569 cEVR42 240 569 pEVR22 128 569 NoEVR20 111 569 SVR 87 78 90 SVR 5 5 111 SVR 27 34 128 SVR 68 162 240 PEGASYS180 g wkplusCOPEGUS1000 1200mg dayfor48weeks n 569 大部分基因1型患者采用派罗欣联合利巴韦林治疗取得 70 的SVR G1 genotype1RVR HCVRNA 50IU mLatweek4cEVR noRVRbutHCVRNA 50IU mLatweek12 n 79 90 156 236 66 88 RVR SVR 0 20 40 60 80 100 cEVR 10 30 50 70 90 MarcellinP etal EASL2007 Abstract613 48weeks PEGASYS180 g wkplusCOPEGUS1000 1200mg dayDatafrom2studies n 569 取得部分应答患者应考虑强化治疗 3项观察派罗欣联合利巴韦林72周治疗疗效的研究1 32项中利巴韦林为低剂量 800mg day 1 21项使用标准剂量利巴韦林 1000 1200mg day 3 1 S nchez TapiasJ etal Gastroenterology2006 131 4512 BergT etal Gastroenterology2006 130 10863 FerenciP etal 57thAASLD2006 Abstract390 获得pEVR的基因1型患者72周治疗提高SVR pEVR noRVRand 2logdropbut 50IU mLHCVRNAatweek12 IncludessmallnumberofG4patients PEGASYS180 g wkplusCOPEGUS SVR 16 44 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 31 77 48weeks 72weeks n 312546461913 33 46 TeraVic 4RBV800mg day Bergetal RBV800mg day Ferencietal RBV1000 1200mg day S nchez TapiasJ etal EASL2007 Abstract641 派罗欣联合利巴韦林治疗基因1型患者的新观点 大部分获得RVR或cEVR的基因1型患者采用派罗欣联合利巴韦林治疗获得 70 的SVRpEVR的患者延长治疗 72周 能提高SVR达到 45 基因2 3型患者使用派罗欣联合利巴韦林治疗RVR是SVR的预测因子 PEGASYS180 g wkplusCOPEGUS800mg dayfor24weeks ACCELERATE RVR HVL 42 NoRVR 34 RVR LVL 24 SVR 49 105 220 SVR 94 141 150 SVR 88 229 260 LVL 800000IU mL HVL 800000IU mL ShiffmanM etal 57thAASLD2006 Abstract340 基因2 3型患者治疗的新观点 ACCELERATE 大型随机临床研究证实 获得RVR的患者可获得 90 的SVR未获得RVR的患者获得SVR的机率仅为49 应探索通过延长治疗提高未获得RVR患者SVR机率的方法 治疗新标准 个体化治疗丙肝方案 ALT正常的病人如肝活检有活动性病变应采取治疗 如无炎症反应或病变轻微则应定期随访检查 注 参考欧洲肝病学会共识 利巴韦林的重要作用 利巴韦林在联合治疗中起着很重要的作用 利巴韦林可能的抗病毒作用机制 1直接抑制HCV的复制抑制IMPDH酶 单磷酸次黄嘌呤脱氢酶 免疫调节致突变在派罗欣联合利巴韦林治疗慢性丙肝的所有阶段 利巴韦林起重要作用 1 DixitN63 832 联合利巴韦林病毒降低更快 6 Viralload log10IU mL 5 4 3 2 1 0 7 14 21 28 42 Limitofdetection PEGASYS180 g wkplusCOPEGUS1000 1200mg day n 10 PEGASYS180 g wk n 17 56 Days HerrmannE etal Hepatology2003 37 1351 联合利巴韦林防止复发提高SVR 患者 56 29 FriedM etal NEJM2002 347 975 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 n 224453224453132313 SVR Relapse PEGASYS180 g wk COPEGUS1000 1200mg day PEGASYS180 g wk 51 19 48weeks treatment allpatients 69 59 ETR ETR end of treatmentresponse 联合治疗中利巴韦林的重要作用 利巴韦林起始剂量的重要性治疗过程中维持利巴韦林剂量的重要性治疗末期维持利巴韦林剂量的重要性 PEGASYS 临床试验表明更高的利巴韦林起始剂量伴随着更高的SVR HadziyannisS etal AnnInternMed2004 140 346 SVR 41 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 n 250271 52 48weeks PEGASYS180 g wk COPEGUS genotype1 COPEG