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2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议 要点及解读 海南省人民医院李伟 1 血脂异常 高胆固醇血症高甘油三酯血症低高密度脂蛋白血症混合型高脂血症其中以低密度脂蛋白胆固醇 LDL C 增高为主要表现的高胆固醇血症是动脉粥样硬化性心血管疾病 ASCVD 包括冠心病 缺血性卒中以及外周动脉疾病 最重要的危险因素 2 2007年 中国成人血脂异常防治指南 美国ACC和AHA2013年 成人降胆固醇治疗指南 我国血脂异常防治指南修订工作完成之前 为规范我国血脂异常临床防治实践 中国胆固醇教育计划 CCEP 委员会组织专家制定这一专家建议 3 主要内容 一 ASCVD一级预防中血脂异常的干预二 ASCVD二级预防中血脂异常的干预三 降低胆固醇目标值四 临床引用他汀类药物需注意的几个问题五 小结 十大要点 4 一 ASCVD一级预防中血脂异常的干预 目标人群 是尚无冠心病 缺血性卒中和外周血管疾病病史的人群 一 一级预防中需要干预的血脂异常类型 二 降胆固醇的治疗措施 5 中国成人血脂正常值 总胆固醇 TC 3 5 6 1mmol L高密度脂蛋白胆固醇 HDL C 1 04 2 07mmol L低密度脂蛋白胆固醇 LDL C 3 12mmol L 青年 2 7mmol L 中老年 3 4mmol L 极低密度脂蛋白胆固醇 VLDL C 0 21 0 78mmol L甘油三酯 TG 0 5 1 7mmol L 6 一 一级预防中需要干预的血脂异常类型 流行病学与观察性研究发现 LDL C水平与ASCVD的发病风险密切相关 随着LDL C水平增高 ASCVD的发病率和致残率也增高 近年大量研究证实 LDL C是致动脉粥样硬化病变的基本因素 大量随机化临床研究也证实 降低LDL C可显著减少ASCVD事件风险 因此在降脂治疗中 应将LDL C作为主要干预靶点 流行病学研究发现 HDL C与TG水平与ASCVD的发病存在相关性 但近年来所完成的多项以升高HDL C和 或降低TG为治疗目标的药物试验未能降低主要心血管终点事件的发生率 在保证LDL C达标的前提下 力争将HDL C和TG控制于理想范围 HDL C 1 04mmol L TG 1 7mmol L 若TG严重升高 5 6mmol L 为减低急性胰腺炎的风险 可首选或联合贝特类或烟酸类药物治疗 7 二 降胆固醇的治疗措施 1 生活方式干预方案 应作为血脂异常管理和预防ASCVD的基础 1 控制饮食中胆固醇的摄入 胆固醇摄入量 200mg d 饱和脂肪酸摄人量不超过总热量的10 反式脂肪酸不超过总热量的1 增加蔬菜 水果 粗纤维食物 富含n 3脂肪酸的鱼类的摄入 食盐摄人量控制在 6g d 限制饮酒 酒精摄入量男性 25g d 女性 15g d 2 增加体力运动 每日坚持30 60min的中等强度有氧运动 每周至少5d 需要减重者还应继续增加每周运动时间 3 维持理想体质量 通过控制饮食总热量摄入以及增加运动量 将体质指数维持在 25kg m2 超重或肥胖者减重的初步目标为体质量较基线降低10 4 控制其他危险因素 强化生活方式干预还可对血压 血糖以及整体心血管健康产生有益影响 生活方式干预应作为血脂异常管理和预防ASCVD的基础 积极有效的生活方式治疗有助于减少用药剂量 8 2 药物治疗 他汀类贝特类烟酸类胆固醇吸收抑制剂 依折麦布 1 自1994年4S研究发表20年以来 陆续完成的一系列他汀干预试验显示 对于伴或不伴有胆固醇升高的心血管高危人群 他汀类药物可有效降低ASCVD的发生率和总死亡率 2 心肾保护研究 SHARP研究 表明 对于慢性肾病患者 联合应用辛伐他汀和依折麦布可显著降低不良心血管事件的发生率 3 近年来数项随机化临床研究发现 贝特类和烟酸类药物虽可降低TG并升高HDL C 却未能显著减少受试者主要心血管终点事件与全因死亡率 9 什么情况下使用贝特类和烟酸类药物 1 不推荐首选这两类药物用于血脂异常药物干预 除非患者TG严重升高或患者不能耐受他汀类药物治疗 2 当患者经过强化生活方式治疗以及他汀类药物充分治疗后TG仍不达标时 可考虑在他汀类药物治疗基础上加用贝特类或烟酸类药物 10 关于他汀类药物不耐受者 强调个体化原则 既追求LDL C达标 也要考虑安全性 耐受性和费用美国ACC和AHA2013年 成人降胆固醇治疗指南 积极推荐的高强度他汀治疗策略不适合我国 临床上 少数患者可能不能耐受常规剂量的他汀类药物治疗 此时可考虑以下措施 1 更换另一种药代动力学特征不同的他汀类药物 2 减少他汀类药物剂量或改为隔日一次用药 3 换用其他种类药物 如依折麦布 替代 4 单独或联合使用贝特类或烟酸缓释剂 5 进一步强化生活方式治疗 6 若患者需使用但不能耐受大剂量他汀类药物治疗 可用中小剂量他汀类药物联合依折麦布 11 二 ASCVD二级预防中血脂异常的干预 目标人群 已经患有ASCVD的患者 他汀类药物适用于所有无禁忌证的ASCVD患者其他种类的调脂药物 如贝特类 烟酸类 胆固醇吸收抑制剂等 不作为首选药物治疗 12 三 降低胆固醇目标值 美国ACC和AHA2013年 成人降胆固醇治疗指南 放弃了降胆固醇治疗目标值 而是根据患者心血管危险水平应用不同剂量与强度的他汀药物 然而 治疗目标值 基于流行病学 遗传学和RCT结果 广大医生熟悉 广泛应用且行之有效 明确目标值 有助于临床医生根据患者基线胆固醇 LDL C 水平选择适宜的药物种类和剂量 保证有效 安全 经济 13 危险分层分为两种情况 层次 进行危险分层 1 无ASCVD患者 发生ASCVD的风险 低危 无高血压或 3项其他危险因素 中危 有高血压或 3项其他危险因素 高危 糖尿病 慢性肾病 3或4期 高血压 1项其他危险因素 2 有ASCVD患者 高危 ASCVD极高危 ACS ASCVD合并糖尿病 冠脉介入围术期患者 其他危险因素包括 年龄 男 45岁 女 55岁 吸烟 高密度脂蛋白胆固醇 1 04mmol L 体质指数 28 早发现缺血性心血管病家族史 14 降低胆固醇目标值 2007年 中国成人血脂异常防治指南 建议将高危人群LDL C控制在 2 6mmol L 将极高危人群LDL C控制在 2 1mmol L 近年发表的多项临床研究结果显示 对于高危 极高危的ASCVD患者 进一步降低LDL C水平可能更多获益 2010年发表的降胆固醇治疗协作组 CTT 荟萃分析显示 与LDL C 2 0mmol L的患者相比 将LDL C水平进一步降低可能更多获益 因此 专家组建议应用他汀类药物将ASCVD患者 包括极高危 的LDL C控制在 1 8mmol L 15 降低胆固醇目标值 2014中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议ASCVD一级预防与二级预防降胆固醇治疗的目标值 注1 ASCVD 动脉粥样硬化性心血管疾病 LDL C 低密度脂蛋白胆固醇 其他危险因素包括 年龄 男 45岁 女 55岁 吸烟 高密度脂蛋白胆固醇 1 04mmol L 体质指数 28 早发现缺血性心血管病家族史 注2 患者超过上述值即应启动生活方式干预或生活方式干预 药物治疗 具体治疗方法应根据患者LDL C升高程度 危险分层情况 体重和生活方式干预的潜力等 16 1 流行病学研究与现有临床试验显示 由于遗传学背景的差异 我国人群对于大剂量 高强度他汀类药物治疗的耐受性和安全性较差 发生肝毒性 肌肉毒性的风险明显高于欧美国家患者 并且中等强度他汀类药物治疗可使大多数患者LDL C达标 因此不推荐我国患者常规选择大剂量高强度他汀类药物治疗 四 临床引用他汀类药物需注意的几个问题 17 2 他汀类药物治疗是血脂异常防治以及ASCVD 级预防与二级预防的基石 对于具备他汀类药物治疗适应证的患者应及时启动治疗 并根据具体情况确定适宜的治疗强度 只要合理用药 他汀类药物具有良好的安全性和耐受性 其肌肉与肝脏不良反应以及对血糖的不良影响发生率很低 长期治疗的获益远大于不良反应风险 LDL C达标后 需要长期维持治疗并使LDL C维持于目标值以下 3 对于ASCVD的二级预防 尽管他汀等药物治疗至关重要 仍需充分强调生活方式治疗的重要性 不进行充分的生活方式治疗 特别是控制饮食 增加运动 维持理想体质量 戒烟限酒 任何药物治疗措施均难以达到理想效果 因此在充分合理的药物治疗同时 必须为患者做出有针对性的生活方式治疗方案 18 4 目前我国ASCVD的防治处于关键时期 对于ASCVD患者及其高危人群 应采取非药物治疗与药物治疗并重的策略 综合防控血脂异常 高血压 高血糖 吸烟 缺乏运动 超重和 或 肥胖等危险因素 合理应用抗血小板药物 只有这样 才能最大程度的减少ASCVD的发生和致死或致残的风险 19 5 肝脏安全性所有他汀类药物均可引发肝酶升高 在所有接受他汀治疗患者中 约1 2 的患者出现肝酶水平升高超过正常值上限3倍 停药后肝酶水平即可降至正常 单一的轻中度肝酶升高 不伴有胆红素升高 并不反映药物真是的 毒性 肝酶升高仅代表肝细胞内酶的释放 并不是评价肝功能的明确指标 能评价肝功能的指标包括 白蛋白 凝血酶原时间 直接胆红素 因此单一的AST和ALT升高不具有临床意义 相关禁忌 活动性肝病 不明原因转氨酶持续升高 任何原因转氨酶升高超过3倍正常上限 失代偿性肝硬化 急性肝功能衰竭 注 非酒精性脂肪肝 非酒精性脂肪肝性肝炎可安全应用他汀 慢性肝脏疾病和代偿性肝硬化不属于用药禁忌 20 6 我国血脂异常防治指南建议 他汀治疗开始后4 8周复查肝功能 如无异常 则逐步调整为6 12个月复查1次 如AST或ALT超过3倍正常上限值 ULN 应暂停给药 且仍需每周复查肝功能 直至恢复正常 轻度的肝酶升高小于正常值上限3倍并不是治疗的禁忌证 患者可以继续服用他汀 部分患者升高的ALT可能会白行下降 21 不同胆固醇降幅所需他汀药物及剂量 药物 LDI C降幅 30 38 41 47 55 阿托伐他汀 mg 10204080辛伐他汀 mg 10204080瑞舒伐他汀 mg 51020氟伐他汀 mg 4080洛伐他汀 mg 2040或8080普伐他汀 mg 204080 22 他汀类药物治疗的剂量强度 他汀类药物强度他汀类药物 高强度 可降低LDL C 50 阿托伐他汀40 80 mg 天瑞舒伐他汀20 40 mg 天中等强度 可降低LDL C30 50 阿托伐他汀10 80 mg 天瑞舒伐他汀5 10 mg 天辛伐他汀20 40 mg 天氟伐他汀80mg 天洛伐他汀40mg 天普伐他汀40 80 mg 天低强度 可降低LDL C 30 辛伐他汀10mg 天氟伐他汀20 40mg 天 23 2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议十大要点 生活方式干预是动脉粥样硬化性心血管疾病一级预防的基石低密度脂蛋白胆固醇 LDL C 升高是致动脉粥样硬化形成的关键 LDL C是最主要的调脂治疗的靶点他汀类药物是干预血脂异常的主要药物根据患者具体情况确定个体化的他汀类药物用药剂量不能耐受常规剂量他汀类药物可采用替代措施根据心血管整体风险水平制定降胆固目标值是合理的他汀类药物适用于所有无禁忌证的动脉粥样硬化性心血管疾病患者我国人群使用大剂量他汀的耐受性和安全性差有他汀类药物治疗适应证的人群 长期治疗大于获益采取适合于我国具体情况的血脂异常防治策略 24 ASCOT研究被众多指南引用为高血压患者的血脂管理提供重要依据 25 ASCOT研究被众多指南引用 为高血压患者的血脂管理提供重要依据 1 RabarS etal BMJ 2014Jul17 349 g4356 2 StoneNJ etal JAmCollCardiol 2014Jul1 63 25PtB 2889 934 3 中华心血管病杂志 2007 35 5 390 419 4 Circulation 2004 110 227 239 5 EurHeartJ 2011Jul 32 14 1769 818 6 JClinLipidol 2014Jan Feb 8 1 29 60 26 ASCOT患者 高血压合并高胆固醇血症伴有多个危险因素患者 ASCOT患者 危险因素 年龄 55岁 男性 微量白蛋白尿 蛋白尿 吸烟 早发冠心病家族史 血浆TC HDL C比值 6 2型糖尿病 其他明确的心电图异常 LVH 既往卒中 TIA 外周动脉疾病 SeverPS etal Lancet 2003 361 1149 58 基线平均血压 164 2 95mmHg基线LDL C 3 4mmol L至少合并3个CV危险因素 27 ASCOT LLA研究方案 主要终点 非致死性心梗和致死性冠心病 危险因素 年龄 55岁 男性 微量白蛋白尿 蛋白尿 吸烟 早发冠心病家族史 血浆TC HDL C比值 6 2型糖尿病 其他明确的心电图异常 LVH 既往卒中 TIA 外周动脉疾病 SeverPS etal Lancet 2003 361 1149 58 28 立普妥 显著降低高血压合并高胆固醇血症伴有多个危险因素患者的冠心病风险达36 致死性冠心病和非致死性心梗 36 P 0 0005 ASCOT LLA研究是一项双盲 多中心 前瞻性 随机开放盲终点对照研究 共入选10 305名40 79岁 总胆固醇 6 5mmol L 至少有3个心血管危险因素的高血压患者 在严格降压的基础上 随机联合阿托伐他汀10mg 日或安慰剂治疗 SeverPS etal Lancet 2003 361 1149 58 29 立普妥 显著降低高血压合并高胆固醇血症伴有多个危险因素患者的卒中风险达27 致死性和非致死性卒中 27 P 0 0236 ASCOT LLA研究是一项双盲 多中心 前瞻性 随机开放盲终点对照研究 共入选10 305名40 79岁 总胆固醇 6 5mmol L 至少有3个心血管危险因素的高血压患者 在严格降压的基础上 随机联合阿托伐他汀10mg 日或安慰剂治疗 SeverPS etal Lancet 2003 361 1149 58 30 ASCOT LLA及其延长期研究设计 1 SeverPS etal Lancet 2003 361 1149 582 SeverPS etal EurHeartJ 2008 29 499 5083 EuropeanHeartJournal 2011 32 2525 研究设计 31 ASCOT LLA延长期研究 立普妥 显著降低高血压合并高胆固醇血症伴有多个危险因素患者冠心病风险达36 SeverPS etal EurHeartJ 2008 29 499 508 ASCOT LLA延长期研究 ASCOT降脂分支被提前终止后 除原治疗组继续接受阿托伐他汀治疗外 安慰剂组亦接受阿托伐他汀 每日10mg 治疗 研究者对受试者继续进行为期2 2年的延长期随访 32 ASCOT LLA糖尿病亚组 立普妥 显著降低高血压合并高胆固醇血症伴有多个危险因素伴糖尿病患者总体心血管事件和手术风险达23 ASCOT LLA糖尿病亚组 ASCOT研究中基线时共有2 532名患者存在糖尿病 对这些合并糖尿病的高血压患者进行分析 SeverPS etal DiabetesCare 2005 28 1151 1157 由于入选患者数较少 效力不足以评估非致死性心梗和致死性冠心病 因此 在ASCOT DM亚组分析中对总心血管事件和手术进行了分析 定义为 心血管死亡 非致死MI 不稳定型心绞痛 慢性稳定型心绞痛 危及生命的心律失常 非致死性心衰 非致死性卒中 PAD 视网膜血管血栓形成 血管重建术 TIA 可逆性缺血性神经功能缺损 33 对于高血压合并高胆固醇血症伴有多个危险因素患者 立普妥 被证实降低主要ASCVD风险 34 2014英国NICE血脂指南推荐阿托伐他汀作为