中枢镇静催眠药ppt课件.ppt

1 中枢神经系统药理学 2 神经系统 中枢神经系统 外周神经系统 传入神经系统 传出神经系统 植物神经 自主神经 系统 运动神经系统 交感神经系统 副交感神经系统 3 中枢神经系统药理学概论 4 图片出处不详 5 神经元 Neuron 神经系统的结构和功能单位 胞体 Soma 营养和代谢中心树突 dendrite 接受 传导轴突 axon 产生 传导功能 接受 整合 传导 传递信息 图片出处不详 6 图片出处不详 7 神经胶质细胞 数量为神经元的10 50倍无树突和轴突之分 不产生动作电位功能 支持作用 绝缘作用 屏障作用和维持神经组织内环境稳定 新近的研究表明 神经胶质细胞与CNS的生理功能调节 一些神经精神疾病的发生 发展密切相关 是研制神经保护药的重要生物靶标 8 突触 突触前膜 突触间隙 酶突触后膜 受体 图片出处不详 9 中枢神经递质的种类 胆碱类 ACh单胺类 DA NE E 5 HT氨基酸类 Glu Gly GABA肽类 OXT VP和下丘脑调节肽 阿片样肽 胃肠肽以及P物质其他 PG P物质 组胺 腺苷Ad ATP NO等 10 乙酰胆碱 acetylcholine ACh 传导联络大脑神经元的主要神经递质 分布比较广泛绝大多数脑内胆碱能受体是M受体参与觉醒 学习记忆和运动调节 学习是获得经验 记忆是经验的储存和再现 胆碱能系统障碍与老年痴呆有密切关系 ACh与DA系统间平衡失调 可出现帕金森病的症状 11 氨基丁酸 GABA 脑内最重要的抑制性神经递质主要分布在大脑皮层 海马和小脑GABA受体被分为GABAA GABAB GABAC三型 GABAA受体功能障碍与神经和精神紊乱症如抑郁症 失眠 焦虑 癫痫等也密切相关 是镇静催眠药和部分抗癫痫药的作用靶点 12 谷氨酸 脑内重要的兴奋性神经递质受体分为 NMDA受体 海马及大脑皮层 非NMDA受体 代谢型谷氨酸受体 学习 记忆 神经元的可塑性 神经系统发育及一些疾病发病机制如缺血性脑病 低血糖脑损害 中枢退行性疾病等发挥重要作用 13 去甲肾上腺素 递质合成 贮存 释放 与受体相互作用和递质的灭活 与外周神经系统相似NE能神经元胞体分布相对集中在脑桥 延髓 蓝斑核参与体温 摄食调节 有助于觉醒的维持 此外 NE与躁狂症 抑郁症的发病密切相关 临床上一些抗抑郁药的主要作用机制就是抑制NE的再摄取转运 14 多巴胺 DA是脑内重要的神经递质 在大脑的运动控制 情感思维和神经内分泌方面发挥重要的生理作用 帕金森病 精神分裂症 药物依赖与成瘾的发生 发展密切相关 黑质 纹状体通路 运动 中脑 边缘通路 情绪 中脑 皮层通路 认知 思想 感觉 理解和推理能力的调控 结节 漏斗通路 控垂体激素的分泌 如抑制催乳素的分泌 促进ACTH和GH的分泌等 15 5 HT转运体是抗抑郁症药物的主要作用靶标 脑内5 HT具有广泛的功能 参与心血管活动 觉醒 睡眠周期 痛觉 精神情感活动和下丘脑 垂体的神经内分泌活动 5 羟色胺 5 HT 16 作用于中枢神经系统的药物 中枢神经系统的中心问题和外周神经系统一样 基本上亦是递质和受体问题 而作用于中枢神经系统的药物主要是影响递质和受体 17 中枢神经系统药理学特点 中枢兴奋药和中枢抑制药 中枢兴奋 其兴奋性自弱到强表现为欣快 失眠 不安 幻觉 妄想 躁狂和惊厥等 中枢抑制 镇静 催眠 抑郁 麻醉 昏迷等 一般来说 CNS的抑制功能比兴奋作用敏感 易受药物影响 18 不同脑组织对药物敏感性不同药物作用方式 突触 受体剂量依赖性 19 镇静 催眠和抗焦虑药抗癫痫药抗帕金森病药抗精神失常药解热镇痛抗炎药镇痛药 20 镇静催眠药和抗焦虑药 21 背景及现状 人的一生三分之一时间用于睡眠 威廉德蒙特博士认为 由于24小时社会的出现 21世纪的人们正在经历病态睡眠的社会中 我国睡眠障碍患病率达42 7 约有3亿中年人患有睡眠障碍 预计到2020年 全球达到将超过7亿 日本 18 23 美国 32 35 93年世界镇静催眠药市场销售8亿美元 2013年时失眠药物市场规模将超过56亿美元 目前 近20年来 BDZ类药物用量极剧增加 其滥用已超过阿片类 22 镇静催眠药 镇静催眠药的概念理想的镇静催眠药常用镇静催眠药 对中枢神经系统具有选择性抑制 能够引起镇静和催眠作用的药物 理想的催眠药应能依需要纠正各种类型的失眠 难入睡 易醒 早醒等 引起完全类似于生理性的睡眠 苯二氮卓类 BDZs 巴比妥类其它 传统上剂量小 大镇静 催眠 抗惊厥和麻醉作用 死亡 1960 S 发现苯二氮卓类 安全范围大 很少至麻醉死亡 23 镇静催眠药作用特点 图片摘自广东医学院左长清课件 24 图片摘自南方医科大学药学院程玉芳课件 25 古代酒 阿片等用来引导催眠 19世纪中叶 溴化物作为第一个特异性的催眠药用于治疗 其后水合氯醛 乌拉坦等用于治疗1903年 巴比妥被发现 1912年苯巴比妥被应用 2500种巴比妥类被合成和试验 1960年以前巴比妥类药物风靡世界 1961年 氯氮卓的发现开创了苯二氮卓类新时代 目前常用催眠药 巴比妥类 苯二氮卓类和其他类 发展简史 26 睡眠生理 觉醒 网状结构上行激动系统 ascendingreticularactivatingsystem 睡眠 上行抑制系统 ascendinginhibitorysystem 27 快动眼时相 rapideyemovementsleep REM 特点 眼球活动频繁 骨骼肌极度松弛 多梦 呼吸 心跳快 血压升高 特点 在后期阶段为深睡眠 慢波睡眠slowwavesleep 大脑皮层高度抑制 易出现惊梦 遗尿 夜间惊恐和夜游症 非快动眼时相 nonrapideyemovementsleep NREM 28 睡眠的生理周期 NREM REM NREM REM NREM REM NREM 快动眼睡眠期rapideyemovementsREM 浅睡眠 深睡眠 睡眠潜伏期 非快动眼睡眠期 NREM 慢波睡眠期 SWS 快波睡眠期 FWS REMS NREMS 1个周期 整个睡眠4 5个周期 29 Pharmacologicalsleep REM缩短 SWS缩短 NREM REM交替数增多 总睡眠时延长 长期用药停药后出现 反跳 现象 REM频率增加 时间延长 患者主诉多梦 恶梦 病人不愿停药 出现滥用 abuse 产生依赖和成瘾 NREM 夜惊 夜游症在慢波睡眠 深睡眠 REM 梦境 多梦 恶梦 与反跳现象有关 Physiologicalsleep 30 31 苯二氮类Benzodiazepines BZs 图片出处不详 32 苯二氮卓类benzodiazepines BDZ 地西泮 安定 Diazepam 奥沙西泮Oxazepam 三唑仑Triazolam 图片出处不详 33 药理作用特点 34 1 抗焦虑 对边缘系统选择性高焦虑状态 焦虑症2 镇静催眠 入睡潜伏期 夜间觉醒次数 睡眠时间 醒后自觉恢复精力 延长NREM的浅睡眠 或缩短NREM相深睡眠 REM相失眠症 小儿夜惊 夜游症麻醉前给药心脏电击复律和内窥镜检查前给药 地西泮 diazepam 安定 valium 35 催眠作用优于巴比妥类 有以下优点 减少噩梦发生 对快波睡眠 REM 影响小 停药后出现反跳性REM睡眠延长较巴比妥类轻 治疗指数高 安全范围大 对呼吸影响小 不引起麻醉 对肝药酶几无诱导作用 不影响其他药物代谢 不良作用小 依赖性 戒断症状轻 36 3 抗惊厥抗癫痫 各种惊厥 破伤风 子痫 小儿高热惊厥 药物中毒惊厥等 iv治疗癫痫持续状态 首选地西泮因再分布 维持时间短 30 40分钟 提倡iv后立即口服 37 4 肌肉松弛 中枢性 脑血管意外 脊髓损伤等中枢性肌强直以及腰肌劳损所致肌肉痉挛 小手术 胃镜 膀胱镜和麻醉前肌松 5 其他作用与其他中枢抑制药有协同作用 酒后不能服用 有麻醉增强作用 用于麻醉前给药 38 GABAergicSYNAPSE GABA glutamate glucose Cl GAD 作用机理 图片出处不详 39 图片出处不详 GABAA受体由5个亚单位构成 GABA与a和b亚单位相互作用 使Cl 通道开放 BDZ与BDZ受体结合 结合后易化GABA作用 增加Cl 通道开放频率 40 BDZ与BDZ R结合后 易化GABA与GABA R的结合 Cl 离子通道开放 Cl 内流 突触后膜超极化 增加GABA突触后抑制效应 BDZ增加Cl 通道开放频度但不影响平均开放时间 41 1 副反应 头昏 嗜睡 乏力 偶有核黄疸 粒细胞降低 唾液 气管分泌增加2 长期大剂量 耐受性 依赖性3 有致畸 兔唇 报道 孕妇 哺乳妇忌用4 急性中毒 昏迷 呼吸抑制解毒药 氟马西尼 特异性好 可用作鉴别诊断 不良反应 42 治疗指数高 增加剂量亦不易引起麻醉作用 反跳现象轻 夜惊 夜游症少 无肝药酶诱导作用 依赖性轻嗜睡 运动失调等不良反应轻有特异性拮抗药 氟马西尼是常用的镇静催眠药 BDZ优点 43 氯氮卓 chlordiazepoxide 利眠宁最早合成应用 长效 久用易蓄积 治疗焦虑症 神经官能症 控制戒酒后症状 三唑仑 triazolam 酣乐欣特点 代谢最快 作用最强 极少蓄积 治疗失眠 主要不良反应为嗜睡 同类药物 44 巴比妥类barbiturates 长效 苯巴比妥 phenobarbital 6 8h中效 异戊巴比妥 amobarbital 3 6h短效 司可巴比妥 secobarbital 2 3h超短效 硫喷妥 thiopental 0 25h 45 药理作用特点 镇静催眠抗惊厥麻醉麻痹死亡 小 大 剂量 46 药理作用和临床应用 镇静 催眠随药物用量増加表现镇静 催眠 主要延长浅睡眠缩短REM及深睡眠 安全性不及BDZ 易发生依赖性 所以少用于镇静催眠 抗惊厥 抗癫痫作用苯巴比妥 戊巴比妥用于癫痫持续状态麻醉作用硫喷妥用于小手术麻醉 内镜检查麻醉 47 选择性抑制脑干网状结构上行激活系统 与GABAA受体特殊结合位点结合 主要延长Cl 通道开放时间 麻醉浓度抑制Na 通道 作用机制 48 后遗作用 宿醉现象反跳现象耐受性 依赖性急性中毒 不良反应 直接死因 深度呼吸抑制解救 NaHCO3碱化尿液及血液 促进排泄 49 50 苯二氮卓类与巴比妥类作用比较 51 水合氯醛chloralhydrate 三氯乙醇具有类似巴比妥类镇静催眠抗惊厥作用 作用迅速温和 维持时间长 效果确实 无宿醉 不良反应 肝内 水合氯醛 三氯乙醇 刺激性大 味难闻 强烈粘膜刺激性 加重溃疡 稀释后给药 心 肝 肾毒性 久用产生耐受性 易成瘾 52 焦虑症状 除烦躁不安 紧张焦虑 恐惧失眠等精神异常外 还出现植物神经功能紊乱 心悸 多汗 呼吸急促 尿频尿急等 焦虑障碍广泛性焦虑障碍 GAD 社交焦虑障碍 SP 惊恐障碍 PD 强迫障碍 OCD 创伤应激障碍 PTSD Mr Anxiety 抗焦虑