原发中枢神经系统淋巴瘤PPT课件.pptx

原发中枢神经系统淋巴瘤诊断和治疗 1 概述 原发中枢神经系统淋巴瘤 PCNSL 占原发于中枢神经系统的恶性肿瘤的3 对放疗和化疗均有一定敏感性 长期生存率明显低于大部分原发于结外的恶性淋巴瘤 免疫功能缺陷伴发PCNSL HIV感染免疫功能正常的PCNSL 2 临床特点 PCNSL包括原发于脑 眼球 软脑膜和脊髓的恶性淋巴瘤 一项包括248例患者的回顾性分析中 中位年龄61岁神经精神症状43 颅压增高表现33 癫痫14 眼部症状4 影像诊断表现为脑部单个病灶66 3 PCNSL脑膜侵犯的诊断 脑脊膜侵犯的比例总体比较低 德国的前瞻性研究 282例患者中 CSF细胞学阳性16 33 205 PCR阳性11 19 171 MRI影像诊断阳性4 8 217 结合3种方法 17 4 49 282 患者诊断脑膜播散 在CSF细胞学阴性患者中 10 10 105 PCR阳性 因此结合PCR方法可提高脑膜侵犯的诊断率 Neurology 2008Sep30 71 14 1102 8 4 PCNSL病理类型 主要为弥漫大B细胞淋巴瘤 约占90 其他病理类型包括惰性的B细胞淋巴瘤Burkitt淋巴瘤和T细胞淋巴瘤 5 国际PCNSL合作组织PCNSL诊断及治疗前评估的指南 PCNSL诊断的确立必须依靠病理学诊断而非单一影像学诊断 6 影像诊断 PCNSL的影像学表现有一定特征性需要与其他疾病鉴别如多发性硬化 结节病及某些脑胶质瘤 7 8 BrainMRIshowingprimarycentralnervoussystemB cellnon Hodgkinlymphomaofthesellaturcica 蝶鞍 andhypothalamus 下丘脑 continuingtothetectum 9 病理诊断的获得 主要方法 立体定向脑肿瘤病灶穿刺活检 肿瘤病灶通常处于脑的深部并且经常是多发性的 病灶无法完整切除 出现手术并发症风险大 患者不会从手术切除中获益 如果肿瘤病灶原发于眼部或CSF累及 则可从眼玻璃体切除术或CSF细胞学确立诊断 10 临床基线评估 全身体格检查 神经系统检查 为确立原发CNS淋巴瘤的诊断 必须除外周围淋巴结肿大 老年男性应检查睾丸以排除原发于睾丸恶性淋巴瘤累及CNS 治疗前应评估患者认知功能 以便与治疗后对比及随访 以确定治疗对神经认知功能的影响 明确是否有眼部病灶 实验室检查应包括血清LDH和肝肾功能 接受大剂量MTX的患者肌酐清除率应 50 60ml min 所有患者应检测HIV 11 肿瘤累及范围评估 应包括中枢神经系统 全身其他部位和骨髓 头颅影像检查首选增强MRI 如果有反指征则行CT检查 如安装心脏起搏器 腰穿脑脊液 CSF 细胞学检查应在手术前或后1周进行 以免假阳性结果 CSF中蛋白含量是预后相关指标 蛋白浓度高预后差 其他需要检查的CSF指标包括 细胞数 B2 M 免疫球蛋白重链基因重排 流式细胞检查 12 肿瘤累及范围评估 应用裂隙灯进行眼科检查 包括扩瞳孔眼底检查 除外玻璃体 视网膜或视神经累及 全脊髓MRI只在出现脊髓症状时需要拍摄 应行胸 腹和盆腔CT扫描及骨髓活检 隐匿的全身病灶报道有8 老年男性患者应行睾丸B超以除外隐匿性睾丸淋巴瘤累及CNS 13 PET CT的价值 PET CT可用于全身检查 包括中枢及全身病灶 一项小样本研究显示 经病理确诊的PCNSL患者5例非典型MRI表现 如播散性病灶或非强化病灶 的患者 FDG低摄取 12例MRI典型表现患者 FDG高摄取 对于非典型MRI表现的患者 PET CT未显示具有鉴别诊断的优势 AnnNuclMed 2010Jun 24 5 335 43 14 预后因素 由23家癌症中心共同参与 包括378例PCNSL患者的一项回顾性研究 建立了独立的PCNSL预后评价系统 并被广泛接受作为治疗前患者预后的评价方法 预后因素包括5项临床指标 年龄 60岁vs 60岁 ECOGPS 0 1vs2 4 血清LDH水平 正常vs升高 CSF蛋白水平 正常vs升高 脑深部结构累及 否vs是 JClinOncol21 266 272 2003 15 16 生存分析 在105例5项评分完整的PCNSL患者中进行评分分组发现 2年总生存率分别为 80 8 0 1分 48 7 2 3分 15 7 4 5分 P 0 00001 17 18 生存分析 用于75例含大剂量MTX化疗的患者组分析显示 2年总生存率分别为 85 8 0 1分 57 8 2 3分 24 11 4 5分 P 0 0004 19 20 RPE 视网膜色素上皮细胞 疗效评价标准 JClinOncol 2005 23 22 5034 5043 21 治疗 手术的价值 手术切除病灶不是主要的治疗手段 因为病灶通常位于脑的深部并呈浸润性生长 可累及软脑膜和眼 使得完整切除病灶非常困难 即使手术后可以获得短暂的症状缓解 但很快复发 单手术的生存率仅1 4个月 22 治疗 激素 恶性淋巴瘤对激素敏感 PCNSL接受激素治疗后可使肿瘤部分退缩 水肿减轻 因而得到症状缓解 然而 单纯激素治疗的疗效无法持久 临床怀疑PCNSL而尚未获得病理组织学诊断时 应该暂缓使用激素 激素可以使淋巴细胞溶解 造成病理诊断的困难 23 治疗 单纯放射 放射治疗是多年来运用于PCNSL的治疗手段 PCNSL通常为多发病灶 传统治疗方法为全颅放射 全颅放射的近期缓解率高 可达约90 但缓解期短 一般数月后复发 单纯放疗患者中位生存时间12到18个月 5年生存率18 35 24 治疗 化疗 由于血脑屏障的存在 大部分适用于全身性弥漫大细胞淋巴瘤的化疗药物无法透过血脑屏障 尽管有些方案报道有疗效 但均为短暂缓解 25 英国MedicalResearchCouncil脑肿瘤研究组织第一个随机临床试验 比较PCNSL患者接受单纯全颅放疗和放疗加CHOP6周期化疗 由于入组患者困难 该试验提前关闭 以1 2比例共入组单纯放疗患者15例 放疗 CHOP患者38例 中位随访时间5年 未显示放疗 CHOP对于提高总生存率的获益 HR 1 19 95 Cl 0 51 2 76 Cancer2000 89 1359 70 26 CHOP RTvsRT 27 大剂量MTX 大剂量MTX的剂量从1到8g m2不等 每2周给药 可以透过血脑屏障需要CF解救 血药浓度监测主要毒性 骨髓抑制 肾功能损害 粘膜炎MTX剂量最常为3 3 5g m2超过该剂量是否能够提高疗效的证据并不充分 28 29 IELSG多中心 开放 随机II期试验研究设计 原发CNSL18 75岁初治79例 随机化 MTX3 5g m2d1Every3wks 440例 MTX3 5g m2d1Ara c2g m2Bid every12h d2 3Every3wks 439例 全颅放射 全颅放射 Lancet2009 374 1512 20 30 HDMTXvsHDMTX HDAra c研究设计 放疗计划年龄 60岁 化疗达CR 由研究者入组时决定是否放疗任何年龄 化疗后PR 36Gy全颅放射 9Gy肿瘤床任何年龄 化疗后SD PD 40Gy全颅放射 9Gy肿瘤床 31 入组患者基本情况 32 3 4度血液学和非血液学毒性比较 33 疗效及生存率比较 34 疗效及生存率比较 35 FFS OS 36 研究结论 第一个PCNSL完成入组的随机临床试验 但仅是II期试验 HDMTX HDAra c疗效及生存获益均优于单药HDMTX HDMTX HDAra c血液学毒性较大 感染发生机会增加 需要GCSF支持和预防性抗感染治疗 不适合于年龄大于75岁的患者 HDMTX HDAra c可作为PCNSL一线治疗选择 HDMTX HDAra c可作为今后临床试验的对照方案 37 化疗药物组合的探索 PCNSL是少见的疾病 开展随机临床试验非常困难 并不清楚大剂量MTX与其他哪些药物联合组成的化疗方案最佳 可透过血脑屏障的药物 并可以增强抗代谢类药物MTX的抗淋巴瘤作用 替莫唑胺异环塞替哌亚硝脲类甲基卞肼 38 MSKCC单中心研究 52例PCNSL患者治疗方案MTX3 5g m2 每2周1次共5次 CF解救VCR1 4mg m2 每2周1次共5次PCB100mg m2d1 7 c1 3 5MTX12mgintra Ommaya每2周一次全颅放疗 45Gy Ara c3g m2d1 2 2疗程近期疗效完成诱导化疗后 CR56 PR33 完成全部治疗计划后 CR87 JClinOncol2000 18 3144 3150 39 40 MSKCC单中心研究的长期随访结果 中位随访时间115个月全组患者中位OS51个月 中位PFS129个月 治疗相关神经毒性发生率 全组发生率30 17 57 年龄大于60岁 全颅放疗 75 9 12 年龄小于60岁 大剂量MTX 全颅放疗 随访10年生存率74 年龄大于60岁患者 无论是否接受全颅放疗 中位生存时间29个月 JClinOncol2006 24 4570 4574 41 42 研究结论 年龄小于60岁的患者 HDMTX联合方案 全颅放射 达到了74 的10年生存率 毒性可以接受 年龄大于60岁患者 HDMTX联合方案明显优于单放疗 中位生存7 6个月 但全颅放疗未增加生存时间 化疗达CR患者不建议全颅放射 单化疗患者主要死于疾病进展化疗 全颅放疗患者主要死于神经毒性 43 新治疗组合的探索 HDMTX VCR PCB 美罗华500mg m2 7疗程 CR的患者将全颅放疗剂量降低为23 4Gy 非CR患者放疗剂量为45Gy 共入组患者30例 中位随访37个月 化疗7疗程较小于等于5疗程后达CR患者比例增高 78 比44 患者2年总生存率67 PFS57 主要治疗相关毒性为血液学毒性 3 4度中性粒细胞减少发生率达43 未发生治疗相关神经毒性 ClinOncol 2007 25 30 4730 4735 44 全颅放疗是否对PCNSL生存期产生影响 德国的一项随机III期非劣效性试验初治的PCNSL患者551例 其中318例符合方案 中位年龄63岁 比较大剂量MTX化疗基础上 加或不加全颅放疗是否对PCNSL生存期产生影响 LancetOncol 2010Nov 11 11 1036 47 45 研究设计 化疗方案 MTX4g m2 2周1次共6次 随后MTX4g m2d1 IFO1 5g m2d3 4 2周1次共6次 接受放疗组患者化疗后行全颅放疗45Gy 无放疗组如果未达CR则接受HDAra c治疗 46 研究设计 47 结果 加放疗组PFS的获益可能会因长期生存者的神经毒性而减少 48 PFS 49 OS 50 研究设计和实施中的缺陷 入组患者方案违背比例太高 551例入组 318例符合方案 研究者发起 参加中心75个 历时10年 单化疗组未达CR者设计为HDAra c治疗 而非挽救WBRT 51 大剂量MTX 替莫唑胺治疗老年PCNSL 老年患者预后差 对治疗耐受性亦差 替莫唑胺能够透过血脑屏障 对PCNSL可能有效 方案中无全颅放疗和鞘内注射 JNeurooncol 2007Nov 85 2 207 11 52 大剂量MTX 替莫唑胺治疗老年PCNSL 年龄大于60岁 新确诊的PCNSL诱导化疗MTX3g m2ondays1 10 and20替莫唑胺100mg m2ondays1 5CR PR患者进入维持治疗期 每月一次最多5次MTX3g m2onday1替莫唑胺100mg m2ondays1 5 53 大剂量MTX 替莫唑胺治疗老年PCNSL 入组23例患者CR率55 中位EFS8个月中位总生存时间35个月主要3 4度毒性为肾毒性 3例 和血液学毒性 5例 未发生神经毒性 54 PCNSL患者是否需要鞘内注射MTX 存在争议历史对照研究显示 在全身大剂量MTX治疗同时再给予鞘内注射MTX未增加生存获益 对于伴有脑脊膜累及的PCNSL患者 推荐鞘内化疗 55 随访 根据国际PSNSL合作组织建议 治疗缓解后患者的随访频率为 每3个月1次共2年 每6个月1次共3年 每年1次共5年 总共连续10年 随访检查项目包括 病史 体格检查 包括M