科委五价课题执行情况报告-修改2014-0711.doc

1 附件 1 课题执行情况报告课题执行情况报告 课题名称 A C Y W135群脑膜炎球菌 b 型流感嗜血杆 菌多糖结合疫苗的临床前研究 所属项目名称 创新品种临床前研究 课题承担单位 北京智飞绿竹生物制药有限公司 项目主持单位 课题负责人 刘 刚 执行时间 2013 年 04 月至 2015 年 05 月 2014 年 7 月 3 日 2 一 课题任务书中规定的指标 一 课题任务书中规定的指标 1 课题总体考核指标 课题总体考核指标 1 优化脑膜炎球菌多糖原液 TT 原液 多糖 蛋白结合物原液生产工艺 质量标准符合 中国药典 2010 年版 美国 FDA 世界卫生组织规定的相关规 定 建立疫苗生产和检定工艺规程 完善质量标准 2 研制的 A C Y W135群脑膜炎球菌 b 型流感嗜血杆菌多糖结合疫苗 经动物急性毒性 长期毒性 过敏原性等试验 初步证明研制疫苗的安全性 出具试验报告 3 向国家食品药品监督管理局提交临床试验申请并获得临床试验受理通知 单 2 课题各年度任务目标 考核指标及研究开发内容完成的计划进度 课题各年度任务目标 考核指标及研究开发内容完成的计划进度 2013 年度 1 研发内容 完成多糖原液 TT 原液 多糖 蛋白结合物原液制备及检定 基础研究 研发目标 优化脑膜炎球菌多糖原液 TT 原液 多糖 蛋白结合物原液生 产工艺 质量标准符合 中国药典 2010 年版 美国 FDA 世界卫生组织规定 的相关规定 考核指标 2013 年 6 月 30 日前 完成脑膜炎球菌多糖原液 TT 原液 多 糖 蛋白结合物原液各三批生产及检定 完成原液稳定性考察 2 研发内容 初步建立疫苗的生产工艺和质量标准 完成疫苗的毒理试验 包括长毒试验 免疫抗体检验 急毒试验 致敏试验 研发目标 获得 GLP 实验室的动物毒理试验报告 考核指标 2013 年 12 月 31 日前 获得毒理试验报告 3 研发内容 建立疫苗生产和检定工艺规程 完善质量标准 基本完成疫 苗临床前基础研究 研发目标 完成 3 批临床申报疫苗样品的生产和自检 考核指标 2013 年 12 月 31 日前 完成 3 批临床申报疫苗样品的生产和自 检 3 2014 年度 研发内容 完善生产工艺和质量标准 按国家药监局要求补充试验内容和 资料 研发目标 获得连续 3 批临床申请疫苗的检定报告 考核指标 2014 年 12 月 31 日前 获得中国食品药品检定研究院制品检定 合格报告 2015 年度 研发内容 申请临床试验批件 研发目标 获得临床试验申请受理通知单 考核指标 2015 年 5 月 31 日前 获得国家食品药品监督管理局的临床试 验申请受理通知单 二 课题总体完成指标情况 二 课题总体完成指标情况 1 初步建立了中间产品及成品生产工艺及产品的质量标准 并试生产了三 批次制品 用于产品临床前试验研究 2 委托第三方机构完成了疫苗的急性毒性 长期毒性 过敏原性等试验 初步证明研制疫苗的安全性 获得 GLP 试验报告 3 向国家食品药品监督管理局提交临床试验申请 并获得了临床试验受理 通知单 三 课题详细进展情况 根据课题研究进展配上相应的图片图表 三 课题详细进展情况 根据课题研究进展配上相应的图片图表 严格按照年度研发内容开展工作 截至目前 达到或提前完成年度考核指 标 具体如下 1 完成多糖 多糖衍生物 多糖完成多糖 多糖衍生物 多糖 蛋白结合物的分子结构研究 蛋白结合物的分子结构研究 研究结果表明 我公司研制的产品同权威杂志报道的结果相一致 结果见下方 4 a c 分别为 A A AH 及 A TT 的 1H NMR 谱 a c 分别为 C C AH 及 C TT 的 1H NMR 谱 5 a c 分别为 Y Y AH 及 Y TT 的 1H NMR 谱 a c 分别为 W W AH 及 W TT 的 1H NMR 谱 a c 分别为 Hib Hib AH 及 Hib TT 的 1H NMR 谱 2 建立了多糖 破伤风类毒素 多糖 建立了多糖 破伤风类毒素 多糖 TT 成品质量标准 质量标准符合 成品质量标准 质量标准符合 6 中国药典 美国中国药典 美国 FDA 世界卫生组织的相关规定 附质量标准 世界卫生组织的相关规定 附质量标准 3 试生产了三批成品 检定结果符合制定的质量标准 见附件 试生产了三批成品 检定结果符合制定的质量标准 见附件 疫苗半成品配制 分装工艺总结 半成品批号201301001201301002201301003 批号201210002AT201210003AT201210004AT A TT 结合物原液 用量 g 157159156 批号201210002CT201210003CT201210004CT C TT 结合物原液 用量 g 150153151 批号201211001YT201211002YT201211003YT Y TT 结合物原液 用量 g 160161158 批号201211001WT201211002WT201211003WT W TT 结合物原液 用量 g 162158160 批号201211001H TT201211002H TT201211003H TT Hib TT 结合物原液 用量 g 160158161 批号20130120 420130120 520130120 6 7 乳糖溶液 用量 g 257257257 批号20130120 420130120 520130120 6 8 5 氯化钠溶液 用量 g 919191 批号201301001201301002201301003 半成品量 g 用量 g 198019811980 分装数量 支 产量 支 278428772878 疫苗成品检定结果 检定结果 检定项目暂行质量标准 201301001201301002201301003 外观符合规定合格合格合格 无菌检查符合规定合格合格合格 水分 3 0 1 00 0 95 0 95 A 群脑膜炎球菌多糖 10 20 g 剂 10 49 310 9 C 群脑膜炎球菌多糖 10 20 g 剂 9 79 29 5 Y 群脑膜炎球菌多糖 10 20 g 剂 10 410 09 9 7 W135群脑膜炎球菌多糖 10 20 g 剂 9 59 69 3 b 型流感嗜血杆菌多糖 10 20 g 剂 9 210 410 5 应含 A 群脑膜炎球菌多糖阳性阳性阳性 应含 C 群脑膜炎球菌多糖阳性阳性阳性 应含 Y 群脑膜炎球菌多糖阳性阳性阳性 应含 W135群脑膜炎球菌多 糖 阳性阳性阳性 应含 b 型流感嗜血杆菌多糖阳性阳性阳性 鉴别试验 应含破伤风类毒素阳性阳性阳性 异常毒性检查符合规定合格合格合格 细菌内毒素 2000EU 剂39 421 520 2 热原检查 0 5 g 多糖 kg 家兔 符合规 定 合格合格合格 免疫原性 免疫小鼠血清 1 100 稀释 阳性率不低于 80 100 100 100 4 完成疫苗的毒理试验 包括长毒试验 免疫抗体检验 完成疫苗的毒理试验 包括长毒试验 免疫抗体检验 急毒试验 致 急毒试验 致 敏试验 敏试验 本公司委托 北京昭衍新药研究中心股份有限公司 以及 昭衍 苏州 新药 研究中心有限公司 承担本公司的A C Y W135群脑膜炎球菌 b型流感嗜血杆 菌多糖结合疫苗安全性研究 附报告 附报告 4 1 4 3 项引用北京昭衍新药研究中 心股份有限公司以及昭衍 苏州 新药研究中心有限公司给我公司出具报告摘 要的原文 具体内容见总结报告 4 1 致敏试验报告 本试验目的是通过豚鼠重复接受冻干A C Y W135群脑膜炎球菌 b型流 感嗜血杆菌多糖结合疫苗后 观察豚鼠是否出现速发型过敏反应 为该药的临 床研究提供动物试验资料 试验用30只豚鼠 随机分为5组 分别为阴性对照组 阳性对照组 供试品 低剂量组 中剂量组和高剂量组 每组6只 雌雄各半 阴性对照组给予氯化钠 注射液 阳性对照组给予人血白蛋白 致敏剂量为20 mg 只 激发剂量为40 mg 只 供试品组给予冻干A C Y W135群脑膜炎球菌 b型流感嗜血杆菌多糖 结合疫苗 每剂中含A C Y W135群脑膜炎球菌 b型流感嗜血杆菌多糖含量 分别为10 4 g 9 7 g 10 4 g 9 5 g 9 2 g 供试品低 中和高剂量组致 8 敏剂量分别为0 1剂 只 0 5剂 只和1剂 只 激发剂量分别为0 2剂 只 1剂 只和 2剂 只 致敏采用肌肉注射给药 隔日1次 共3次 末次致敏后14天激发 激 发采用足部静脉注射给药 激发后观察各组动物出现的过敏反应症状 致敏期间 各组动物临床观察状况良好 未见异常反应 足部静脉激发给药后 阴性对照组6只动物未见过敏反应症状 过敏反应呈 阴性 阳性对照组6只动物出现躁动 竖毛 咳嗽 搔鼻 哮鸣音 呼吸急促 步态不稳 痉挛 潮式呼吸等不同程度的过敏反应症状 过敏反应呈阳性至强 阳性 供试品低剂量组6只动物未出现过敏反应症状 过敏反应呈阴性 供试品 中剂量组2只动物出现搔鼻过敏反应症状 过敏反应呈弱阳性 其它4只动物未 见过敏反应症状 过敏反应呈阴性 供试品高剂量组动物5只动物出现搔鼻 竖 毛 咳嗽 呼吸急促 步态不稳 痉挛 潮式呼吸等不同程度的过敏反应症状 其中1只动物死亡 过敏反应呈弱阳性至极强阳性 1只动物未见过敏反应 过 敏反应为阴性 补充试验2只动物未见类过敏反应症状 在本试验条件下 冻干A C Y W135群脑膜炎球菌 b型流感嗜血杆菌多 糖结合疫苗以0 5剂 只和1剂 只 相当于临床拟用剂量的15倍 75倍和150倍 肌肉注射致敏 以1剂 只和2剂 只静脉注射激发 可导致豚鼠发生速发型过敏反 应 在较低的剂量下 0 1剂 只致敏 0 2剂 只激发 未见速发型过敏反应 4 2 急毒试验报告 本试验目的是观察动物单次肌肉和静脉注射给予冻干A C Y W135群脑 膜炎球菌 b型流感嗜血杆菌多糖结合疫苗后 可能出现的急性毒性反应情况 为临床研究及后续试验提供动物试验资料 试验用 ICR 小鼠 60 只 按性别区段随机分为 3 组 每组 20 只 雌雄各半 阴性对照组给予 0 9 氯化钠注射液 0 5 ml 只 供试品肌肉注射组在双后肢肌肉 注射给予冻干 A C Y W135群脑膜炎球菌 b 型流感嗜血杆菌多糖结合疫苗 1 剂 只 供试品静脉注射组在尾静脉注射给予冻干 A C Y W135群脑膜炎球 菌 b 型流感嗜血杆菌多糖结合疫苗 1 剂 只 每剂含与破伤风类毒素结合的 A C Y W135 Hib 多糖各 10 g 给药后连续观察 4 小时 以后每天上午和 下午各观察一次 连续观察 14 天 于 D1 给药前 D8 和 D15 称量动物体重 D8 和 D15 测定动物摄食量 观察期结束后 将动物实施安乐死 进行大体解 剖观察 9 试验期间 各组动物均未发现死亡或濒死 临床观察未见异常 与同期同 性别阴性对照组动物相比 供试品肌肉注射组和供试品静脉注射组动物体重均 未见统计学差异 P 0 05 各组动物的食量均未见与给药相关的明显变化 病理学大体解剖肉眼观察结果显示 各组动物主要脏器和组织均未见异常改变 在本试验条件下 冻干 A C Y W135群脑膜炎球菌 b 型流感嗜血杆菌多 糖结合疫苗单次肌肉和静脉注射给予 ICR 小鼠 1 剂 只 每剂含与破伤风类毒 素结合的 A C Y W135 Hib 多糖各 10 g 未见毒性反应 小鼠最大耐受 剂量 MTD 大于 1 剂 只 4 3 长毒试验报告 观察大鼠重复接种冻干A C Y W135群脑膜炎球菌 b型流感嗜血杆菌多 糖结合疫苗后可能出现的毒性反应 靶器官以及毒性反应的恢复情况或可能出 现的延迟性毒性反应 为临床研究提供动物试验资料 试验用SD大鼠120只 雌雄各半 90只动物用于主试验 15 性别 组 30 只动物用于卫星试验 5 性别 组 随机分为阴性对照组 供试品低剂量和高剂 量组3个组 阴性对照组给予生理盐水 供试品低 高剂量组分别给予冻干 A C Y W135群脑膜炎球菌 b型流感嗜血杆菌多糖结合疫苗1剂 只和4剂 只 每剂含与破伤风类毒素结合的A C Y W135 Hib多糖各10 g 于动物双 后肢肌肉多点注射给药 免疫接种 1次 每3周给药1次 连续给药4次 试验 期间 对主试验组动物进行临床观察 体重 食量 体温 血细胞计数 凝血 功能 血液生化 眼科检查 T淋巴细胞亚群分布等指标的检测 卫星组动物 采血进行血清中A C Y W135每个血清群多糖 抗b型流感嗜血杆菌多糖和破 伤风类毒素特异性抗体以及细胞因子 TNF 和IFN 的测定 末次药后3天 对主试验组部分动物 10只 性别 组 实施安乐死 主试验组剩余动物和卫星组 动物于3周恢复期结束后实施安乐死 主试验组动物均进行大体解剖观察 主要 脏器称重 计算脏器系数 并对30余种组织器官进行组织病理学检查 试验期间 所有动物均未出现意外死亡 各组动物均未出现与供试品相关 的毒性反应症状 主试验组各组动物的体重 食量 体温 血细胞计数 凝血功能 血生化 眼科检查 T 淋巴细胞亚群分布和细胞因子 TNF 和 IFN 检测均未见有毒 10 理学意义的规律性改变 抗体检测 首次给药后 3 周 第 2 次给药前 1 剂 只和 4 剂 只组动物均 可检测到 A C Y 和 W135群多糖和 b 型流感嗜血杆菌多糖抗体特异性抗体 抗体阳转率为 100 各群多糖抗体滴度在第 2 次或第 3 次药后达到最高值 第 4 次免疫后抗体滴度均可见轻度下降 1 剂 只组动物各群多糖平均抗体滴度最 高分别达到 2986 1493 1715 1970 1970 4 剂 只组动物各群多糖平均抗体 滴度最高分别达到 7352 6400 3940 4222 7879 破伤风类毒素首次药后 3 周特异性抗体检测均为阳性 抗体滴度水平且随给药次数的增加而升高 至末 次药后 3 周 1 剂 只和 4 剂 只组动物抗体滴度分别达到 77605 和 63035 病理学检查 各组动物脏器重量和脏器系数均未见有毒理学意义的变化 注射局部未见供试品相关的刺激性改变 组织学检查结果显示 各组动物脏器 组织均未见与给予供试品相关的毒性病理改变 本试验条件下 冻干A C Y W135群脑膜炎球菌 b型流感嗜血杆菌多糖 结合疫苗反复肌肉注射给予大鼠 每3周给药1次 连续4次 安全剂量为4剂 只 该剂量相当于临床拟用剂量 0 5 mL 剂 人 每剂含与破伤风类毒素结合的 A C Y W135 Hib多糖各10 g 的4倍 5 申报临床试验 申报临床试验 该项目原计划于201 年 年2月 向国家月 向国家食品药品监督管理局提交临床试验申 请 因项目进展顺利 于2014年2月26日提前提交临床申请 并获得受理通知单 受理号 CXSL1400033京 四 课题研究过程中亮点事件 申报临床试验 取得临床批件 取四 课题研究过程中亮点事件 申报临床试验 取得临床批件 取 得新药证书 取得生产批件 上市 第一年销售额得新药证书 取得生产批件 上市 第一年销售额 1 A C Y W135群脑膜炎球菌 b 型流感嗜血杆菌多糖结合疫苗 发明 为国际首创 已向中华人民共和国国家知识产权局申请专利并获得授权 专利 名称为 多价细菌荚膜多糖 蛋白质结合物联合疫苗 专利号 CN200510083042 7 2 2014 年 2 月 我公司向北京食品药品监督管理局递交该课题临床申报 材料并获得受理通知书 受理号 CXSL1400033 京 目前已完成临床前现场 核查工作 11 五 能否在规定时间完成课题任务目标五 能否在规定时间完成课题任务目标 课题进展顺利 能在规定时间完成课题任务目标 六 存在的问题及计划解决途径 研究 经费 六 存在的问题及计划解决途径 研究 经费 无 七 经费使用情况七 经费使用情况 1 课题经费来源 单位 万元 来 源 市财政科技经费 120 国家有关部委拨款 主持单位匹配 承担单位自筹 480 其 他 来 源 其他 合 计600 2 课题经费支出 单位 万元 1 课题经费支出 科 目来源预算实际支出 市财政科技经费 48 设备费 其他来源 252 市财政科技经费 48 材料费 其他来源 156 市财政科技经费 24 测试化验加工费 其他来源 5 市财政科技经费 0 燃料动力费 其他来源 20 市财政科技经费 0 国际合作与交流费 其他来源 0 市财政科技经费 0 差旅费 其他来源 2 直接 费用 会议费市财政科技经费 0 12 其他来源 5 市财政科技经费 0出版 文献 信息传播 知识产权事务费 其他来源 0 市财政科技经费 0 劳务费 其他来源 5 市财政科技经费 0 咨询费 其他来源 3 市财政科技经费 0 其他费用 其他来源 2 市财政科技经费 0 科研条件支撑费 其他来源 20 市财政科技经费 0 协调管理费 其他来源 0 市财政科技经费 0 监督检查费 其他来源 0 市财政科技经费 0 科研人员激励费 其他来源 10 市财政科技经费 0 间接 费用 其他间接费用 其他来源 0 市财政科技经费 120 分项合计 其他来源 480 合 计600 13 附件 2 课题研究领域综述课题研究领域综述 从国际 国内 北京几方面完成 1500 字左右综述 14 一 国际脑膜炎疫苗及一 国际脑膜炎疫苗及 Hib 疫苗的研制及生产现状疫苗的研制及生产现状 1 脑膜炎疫苗 目前国内外上市的流脑疫苗主要分为多糖疫苗和多糖结合疫苗两大类 多 糖疫苗的抗原为 T 细胞非依赖性抗原 其诱导的免疫应答没有 T 淋巴细胞的参 与 不能产生免疫记忆 因此 WHO 建议流脑多糖疫苗不用于 2 岁以下婴幼 儿的常规免疫接种 而与之相对应的流脑多糖结合疫苗不仅可用于 2 岁以上的 儿童及成人 亦可用于 2 岁以下婴幼儿的常规免疫接种 WHO 分别于 1976 年 和 1978 年正式颁布了 A 群单价 C 群单价 AC 群两价以及 ACYW135群四价 流脑多糖疫苗的制造和检定规程 自 20 世纪 70 年代起 国外 ACYW135群四价 流脑多糖疫苗相继问世 并已商品化 现在也有了 ACYW135群四价流脑多糖结 合疫苗供应 近期 诺华公司的 B 群流脑疫苗已经向欧盟提交了上市申请 2 Hib 疫苗 20 世纪 90 年代以来 b 型流感嗜血杆菌结合疫苗 简称 Hib 疫苗 被越来 越多的国家纳入国家计划免疫 Hib 疫苗的效果研究 经济学评价研究也得到 了很多研究者的重视 据 WHO 统计数据显示 2011 年底 已经有 172 个国家将 Hib 疫苗纳入国家计划免疫 海地 日本 新加坡 马尔代夫 东帝汶 缅甸 等 6 个国家 计划 2012 年底完成纳入计划免疫 埃及 印度尼西亚 伊朗 索 马里等 4 国计划 2013 年完成纳入计划免疫 仅有中国 韩国 赤道几内亚 苏 丹 泰国等 5 国没有也未计划将 Hib 疫苗纳入国家计划免疫 在 2010 年 全球 的 Hib 疫苗 3 针接种率在 40 以上 其中以美国和欧洲最高 分别达到 90 和 75 以东南亚地区和西太平洋地区最低 均低于 10 截止到 2013 年 3 月 有 184 个 95 世界卫生组织成员国已经将接种 Hib 疫苗纳入到免疫进程中 这些国家的婴儿出生率占 WHO 的 81 将 Hib 结合疫苗纳入到日常免疫进程 的国家中 传染性的 Hib 疾病将会降低 90 以上 二 国内脑膜炎疫苗及二 国内脑膜炎疫苗及 Hib 疫苗的研制及生产现状疫苗的研制及生产现状 1 脑膜炎疫苗 我国自 1980 年开始生产 A 群流脑多糖疫苗 至今已使用了 30 年 目前生 15 产 A 群脑膜炎球菌多糖疫苗的研究所及企业有成都生物制品研究所 武汉生物 制品研究所 北京天坛生物制品股份有限公司 兰州生物制品研究所 长春生 物制品研究所和上海生物制品研究所 2002 年兰州生物制品研究所开始生产 AC 群二价流脑多糖疫苗 2007 年浙江天元生物药业有限公司的 A 群 C 群脑膜 炎球菌多糖疫苗也上市 此外 我公司以及沃森的 A 群 C 群脑膜炎球菌多糖疫 苗生产线已通过 GMP 现场核查获得上市批准 A 群脑膜炎球菌多糖疫苗接种 对象为 6 月龄 15 周岁的婴幼儿及儿童 AC 群脑膜炎球菌多糖疫苗接种对象为 2 岁以上的儿童及成人 必要时可作为 2 岁以下儿童的应急接种 目前国家已 将 A 群单价及 AC 群二价流脑疫苗纳入国家免疫规划 用于婴幼儿及儿童的常 规免疫接种 继二价流脑多糖疫苗之后 国内也开始研究 ACYW135群四价流脑 多糖疫苗 我公司在国内率先开发研究 ACYW135群四价流脑多糖疫苗 并于 2008 年上市销售 到目前为止 除我公司外 还有四家公司在生产 ACYW135 群四价流脑多糖疫苗 分别为浙江天元生物药业有限公司 华兰生物疫苗有限 公司 玉溪沃森生物技术有限公