儿科抗病毒药物PPT课件.ppt

小儿抗病毒药物的应用与发展 一概述二发展三主要药物介绍四常用抗病毒药物临床应用五选用原则六未来发展 讨论内容 概述 病毒的特点 1 细胞内繁殖 不具有细胞结构 其核心是RNA或DNA 外壳是蛋白质 2 病毒基因调控下合成病毒核酸和蛋白质 然后在胞浆内装配为成熟的感染性病毒体 从细胞释出后感染其他细胞 3 多数缺乏酶系统 不能自营生活 必须依靠宿主的酶系统才能繁殖 4 病毒核酸有时整合于细胞 不易消除 给药物研制造成很大困难 病毒 冠状病毒Coronavirus T细胞表面的艾滋病毒HIV 病毒繁殖过程 吸附并穿入 宿主细胞 脱壳 增殖复制 核酸与蛋白质的合成 装配成熟 释放 概述 病毒性疾病是人类常见的感染性疾病 更是儿科临床的常见病与多发病 虽然通过实施计划免疫 降低了多种病毒性疾病的发病率 但就目前来说病毒感染仍然是严重危害儿童身体健康的感染性疾病 且新发传染病不断出现 如非典 甲流 手足口病等 而抗病毒药物的研制仍然滞后于临床使用 概述 小儿常见病毒性疾病 流行性疾病 流行性感冒 麻疹 腮腺炎 小儿麻痹症 手足口病等急性感染 单疱病毒感染 传染性单核细胞增多症 腺病毒肺炎 合胞病毒肺炎慢性感染 乙型肝炎 艾滋病等潜伏感染 疱疹性角膜炎 CMV感染等 概述 抗病毒感染的途径 直接抑制或杀灭病毒 干扰病毒吸附 阻止病毒穿入细胞 抑制病毒生物合成 抑制病毒释放或增强宿主抗病毒能力等 好的抗病毒药物应是安全 有选择性 有口服生物利用度 能透过血脑屏障 价格适宜的 概述 主要药物的发展 发展过程抗病毒药物的治疗发展可分为三个时期 过去包括早期的抗病毒药物 如碘苷 阿糖腺苷 现在包括阿昔洛韦和治疗HIV感染及其致命并发症的药物等 未来改善抗病毒药物的希望 20世纪80年代前有9种抗病毒药物 1 碘苷 Idoxuridine IDU 2 马啉胍 moroxydine ABOB 3 三氟胸苷 trifluridine TFT 4 环胞苷 cydocytidine CC 5 阿糖腺苷 cidarabine Ara C 6 阿糖胞苷 7 甲红硫脲 8 利巴韦林 三氮核苷ribavirin RBV 9 金刚烷胺 amantadine 主要药物的发展 主要药物的发展 20世纪80年代有4种1 齐多呋啶 叠氮胸苷 zidovudine 立妥威 RetrovirZDV 第一个抗艾滋病HIV药 参照药 2 膦甲酸钠 trisodiun phosphonformate PFA 3 阿昔洛韦 forscarnot acyclovir 1981 4 金刚烷胺 主要药物的发展 20世纪90年代初有8种1 贲昔洛韦 pencidovir PCV 2 泛昔洛韦 famciclovir FCV 是PCV的前体 3 伐昔洛韦 万乃洛韦 4 更昔洛韦 ganciclovir GCV 5 西多福韦 cidofovir 6 去羟肌苷 dideoxyinosine DDI 7 二脱氧肌苷 dideoxyinosine 8 司他夫定 stavudine 20世纪90年代后开发的共17种1 拉夫咪啶 贺普丁 lamivudine 治疗乙肝的抗HIV药 2 沙奎那韦 saqunavir 3 茚地那韦 indinavir 佳息惠 4 瑞妥拉韦 ritonavir 利托拉韦 5 奈非那韦 nelfinavir 6 依非韦伦 efavirenz stocrin 施多宁 7 责纳米韦 zanamivir 扎那米韦 8 奥司他韦 oseltamivir 奥塞米韦 主要药物的发展 20世纪90年代后开发的共17种9 德拉维丁 Delavirdine 10 安伦拉韦 Amprenavir 安普那韦 11 罗平拉韦 Lopinavir 12 扎西他滨 Zalcitabine DDC 13 阿巴卡韦 Abacavir ABC Ziagen 14 奈韦拉平 Nevirapine 15 阿德福韦 adefovir 16 氟双脱氧腺苷 F ddA 17 干扰素 主要药物的发展 类别药物 抗逆转录酶病毒药物 齐多夫定 地丹诺辛 司他夫定 拉米夫定 阿巴卡韦 扎西他宾 泰诺夫韦抗肝炎病毒药物 拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦 替比夫定抗疱疹类病毒药物 阿昔洛韦 泛昔洛韦 伐昔洛韦 喷昔洛韦 阿糖腺苷 碘苷三氟胸苷 嗅乙烯去氧尿苷 西多福韦 单磷酸阿糖腺苷抗巨细胞病毒药物 更昔洛韦 西多福韦抗流感及呼吸道病毒药物 利巴韦林 金刚烷胺 金刚乙胺 扎那米韦 奥司他韦抗人乳头瘤病毒 咪喹莫特 西多夫韦 主要药物 分类 按抗病毒谱分类 到目前为止 不包括中药制剂 在临床使用的抗病毒药物品种大约44个 主要药物 1抗呼吸道病毒药物 1 1金刚烷胺 Amantatine 和金刚乙胺 Flumadine 两药只对A型流感病毒有抑制作用 疗效相似 可作为流感流行期间高危人群的预防用药 轻症流感早期用药可降低热度 缩短病程 1 2三氮唑核苷 Ribavirine Virazole 即病毒唑 为广谱抗病毒药 在体内外对多种DNA和RNA病毒都有抑制病毒核酸的合成 阻止病毒复制的作用 适用于呼吸道融合病毒性支气管炎 带状疱疹及小儿腺病毒肺炎等 也是治疗流行性出血热的首选药物 国外报道用气溶胶气雾给药治疗流感和呼吸道合胞病毒肺炎 有确切的疗效 1 3三羟基 8 甲氧黄酮 F36 是一种流感病毒唾液酶抑制剂 对流感病毒有明显的抑制作用 其作用机理是通过抑制病毒与溶酶体 核内体膜的融合 从而抑制病毒的感染 1 4免疫球蛋白 Immuneserumglobulin 免疫球蛋白被动免疫能减少肺和鼻的病毒滴度 且在肺中效果最好 已有研究表明 单用抗体能减少呼吸道合胞病毒的复制 有人开发了一种高滴度的人体免疫球蛋白制剂RSIVG 它能明显抑制RSV的复制 对呼吸道有较强的保护作用 最近美国FDA已批准RSIVG上临床 用于预防RSV引起的下呼吸道疾病 2抗疱疹病毒药物 2 1碘苷 5 碘尿嘧啶核苷 Indouxuridine 是第一个批准用于治疗疱疹病毒的药物 对单纯疱疹病毒 HSV 牛痘病毒 VSV 及腺病毒有抑制作用 主要用于人疱疹型角膜炎 由于它不能区分病毒和宿主细胞功能的差别 全身应用毒性较大 因而无法用于全身抗病毒治疗 2 2阿糖腺苷 Vidarabine 是第一个成功地经静脉给药的抗病毒药物 对疱疹病毒 水痘带状疱疹病毒 腺病毒等DNA病毒都有抑制作用 但对多种RNA病毒无效 用于疱疹性角膜炎 疱疹性脑炎 带状疱疹 该药毒性也较大 对肝肾功能及骨髓均有影响 2 3三氟胸苷 Trifluorothyinidine 抗病毒作用机理与碘苷相同 用于疱疹性角膜炎 疗效高于碘苷 对角膜毒性小 偶可引起全身过敏 2 4阿昔洛韦 Aciclovir 1981年美国开发上市 是目前治疗疱疹病毒感染的首选药物 在体内可被转化为三磷酸化合物 干扰疱疹病毒DNA聚合酶的作用 抑制病毒的复制 广泛用于治疗疱疹性角膜炎 生殖器疱疹 全身带状疱疹及疱疹性脑炎 但对新生儿和老年人的中枢神经系统单纯疱疹病毒感染效果则不理想 更昔洛韦与阿昔洛韦机制相似 但其三磷酸化合物在CMV感染细胞内的浓度比非感染细胞高10倍 在感染细胞内的浓度也比阿昔洛韦高10倍 对单纯疱疹病毒 型和CMV的作用强于阿昔洛韦 半衰期长 不需一日多次用药 2 5缬昔洛韦 Valaciclovir 1995年美国批准上临床的新一代抗疱疹病毒药 口服吸收迅速 完全 在体内转化为阿昔洛韦和天然的L 缬氨酸 主要用于治疗急性带状疱疹和生殖器疱疹的初次发作及抑制抑制生殖器疱疹的复发 肾功能不良和免疫受损病人慎用 2 6法昔洛韦 Famciclovir 是喷昔洛韦的二甲酯前体药物 主要用于治疗无合并症的带状疱疹 而且可以加快伤口愈合 缩短疱疹性神经痛病程 对生殖器疱疹复发症也起多方面的作用 是目前最有效的治疗生殖器疱疹的药物 不良反应较小 2 7喷昔洛韦 Penciclovir 1996年英国上市 是法昔洛韦的活性代谢物 口服难于吸收 多为外用 主要用于治疗成人复发性口唇单纯疱疹 可明显加快疼痛的消失和病毒的脱落 2 8索利夫定 Sorivudine 1993年日本开发上市 主要用于带状疱疹的治疗 对水痘 带状疱疹病毒的活性更强 此药物消化道吸收良好 选择性高 毒性低 治疗单纯疱疹效果优于阿昔洛韦 3抗肝炎病毒药物 3 1干扰素 Interferone 干扰素通过诱导释放胞内酶引起的病毒mRNA降解和抑制蛋白质合成 具有抗病毒 抗肿瘤和免疫调节作用 干扰素有 3种或若干亚种 但以干扰素 的抗病毒作用最强 已是国际公认的治疗慢性肝炎中疗效较好的药物 3 2普洛脉宁 ProxigermaningSK 818 SK 818是一种有机锗化合物 由日本开发上市 它可诱导干扰素的产生 激活自然杀伤细胞 具有免疫调节 抗病毒 保护肝脏等功能 3 3拉米夫定 为半合成二脱氧核苷类似物 可抑制HIV逆转录酶 1995年首次在美国上市 对分离的HIV 1和HIV 2包括对齐夫多定耐药的病毒株都有活性 并与齐多夫定有较好的协同作用 临床上主要与其它抗病毒药物联合治疗进展性AIDs 在体外实验中有较强的抗肝炎病毒活性 而且细胞毒性低 临床用于治疗慢性乙型病毒性肝炎时 肝细胞炎症坏死症状有明显的改善 乙型肝炎e抗原的转阴率达16 并检测不出乙肝病毒DNA 对用干扰素治疗无反应的患者也有效 但是在停药后大多数患者又出现病毒血症 3 4脱氧无环鸟苷 Descyclovir 该药为阿昔洛韦的前体药 但水溶性比阿昔洛韦大18倍 口服吸收好 目前临床上已开始试用于治疗带状疱疹和乙型病毒性肝炎 另外 阿昔洛韦和法昔洛韦也有抗肝炎病毒的作用 4抗人类免疫缺陷病毒药物 4 2沙奎那韦 Saquinavir 是用于治疗AIDs的第一个蛋白酶抑制剂 也是正在开发的20多个蛋白酶抑制剂中最好的一个 能防止母体蛋白质分裂成新的HIV感染细胞并抑制病毒复制 在急性感染的淋巴干细胞中显示出较强的抗HIV 1和HIV 2活性 对齐夫多定耐药的HIV 1也有效 国外现在临床上应用的还有利托那韦 Ritonavir 吲哚那韦 Indinavir 和奈非那韦 Nelfinavir 4 3地拉韦定 Delavirdine 和奈韦拉平 nevira pine 为非核苷逆转酶抑制剂 对核苷类似物敏感或耐药的HIV病毒都有活性 与其它抗HIV药合用 治疗HIV感染病人 包括新近感染而无症状的病人 5 1聚肌胞 poiyinosinicpolycytidylicacid plc 机制 一种合成的双链RNA 具有高效诱导干扰素能力 是一种广谱抗病毒药物 同时具有抗肿瘤和免疫增强作用 适用 带状疱疹 流行性出血热 流行性乙型脑炎 呼吸道感染及各型病毒性肝炎 不良反应 极少 肌肉注射后少数病人可出现一过性低热 5 其他药物 其他药物 5 2转移因子 TransferFactor 机制 健康人白细胞中提取的一种多核苷酸肽它不被DNA RNA酶及胰蛋白酶所破坏 无抗原性 具有广谱抗病毒作用 将供体的细胞免疫信息转移给受体 使受体淋巴细胞增敏 由此获得供者特异性及非特异性细胞免疫 适用 各种难治性病毒感染 不良反应 皮疹 发热 偶有肝功能损害 中医中药 炎琥宁 双黄连 清开灵 板兰根等共同作用 清热 解毒 利湿 炎琥宁 具有抗病毒 抗炎 清热和提高白细胞 中性粒细胞及巨噬细胞对细菌 病毒的吞噬能力 提高血清中溶菌酶的含量 增强细胞免疫能力等功效 还有舒张支气管气管平精肌 缓解平滑肌痉挛有镇咳作用 近年来发现过敏 肾损伤严重 双黄连 适用于小儿病毒性肺炎 上呼吸道感染 扁桃体炎等 其他药物 实际上 临床上有时是很难确定何种病毒所致的 无法确定病毒前 宜选用广谱抗病毒药物 据感染部位确定给药方式 病情严重程度确定药物剂量及疗程 主要药物 1 流感治疗 金刚烷胺和金刚乙胺这两种药物通过干扰病毒M2蛋白跨膜区功能而阻止病毒穿入和脱壳 临床上主要用于预防和治疗无并发症的甲型流感 易产生耐药性 1 流感治疗 神经氨酸酶 NA 抑制剂这类药物能使病毒扩散受到抑制 对多种甲 乙型流感病毒株有抑制作用 目前已有扎那米韦和奥司他韦获准用于临床 扎那米韦需经吸入给药 用于治疗5 10岁儿童的症状性甲 乙型流感 起病后36小时内开始 给药剂量为10毫克 每日两次 共5天 与对照组相比 症状缓解时间缩短1 25天 病情减轻 1 流感治疗 奥司他韦治疗1 12岁儿童伴发热的流感按1毫克 千克给药 每天两次 连服5天 可缩短病程1 5天 可减轻症状和降低中耳炎的发生率 后者副反应为轻至中度恶心 呕吐少见 可作为甲流治疗的首选药物 新生儿使用的安全性尚有待进一步论证 2 RSV感染的治疗 利巴韦林该药是惟一有效的抗呼吸道合胞病毒 RSV 感染的药物 以20毫克 毫升浓度经气溶胶发生器形成均匀薄雾 用氧气罩持续给药12 18小时 天 疗程3 7天 可缓解症状 降低病毒排泄量和缩短病程 2 RSV感染的治疗 RSV免疫球蛋白 RSV IVIG 该药1996年初获准用于高危婴幼儿的RSV感染预防 在流行高峰期每月注射1次 2克 千克 副反应有过敏 发热 呼吸窘迫和胃肠道症状 发生率约小于15 2 RSV感染的治疗 Palivizumab 该药是一种人源RSV单克隆抗体 能识别病毒F糖蛋白上的中和表位而阻止病毒融入细胞及合胞体形成 效应优于RSV IVIG 在流行季节每月肌注1次 推荐剂量为15毫克 千克 总量大于1毫升则应分次 作为预防应用 副反应少见 可见呕吐 腹泻和注射部位硬结 3 水痘 带状疱疹病毒的治疗 阿昔洛韦 ACV 口服该药生物利用度很低 主要用于预防 免疫正常儿童在原发性水痘 带状疱疹病毒 VZV 感染的潜伏期口服ACV40毫克 千克 天 分4次 连续5天 有明显的预防作用 用于预防新生儿皮肤 眼和口腔HSV感染 3 水痘 带状疱疹病毒的治疗 万乃洛韦 该药口服易吸收 并快速进入血液 血浆浓度接近静脉用ACV 新近获准用于带状疱疹和复发性生殖道HSV感染 成人治疗带状疱疹 给药剂量为1克 每天3次 连续7天 治疗初次生殖道疱疹 给药剂量为1克 每天两次 共10天 复发性生殖道疱疹 给药剂量为0 5克 每天两次 共5天 儿童的药代动力学和安全性正在研究 预计有很好的耐受性 副反应有头痛 恶心 呕吐和腹泻 有免疫抑制病人可致血小板减少性紫癜 3 水痘 带状疱疹病毒的治疗 泛昔洛韦 FCV 该药获准用于带状疱疹和复发性生殖道HSV感染 成人治疗带状疱疹 给药剂量为0 5克 每8小时1次 连续7天 治疗复发性生殖道疱疹 给药剂量为125毫克 每天两次 共5天 儿童用药正在评估 副反应为头痛和恶心 4 CMV感染的治疗 更昔洛韦 GCV 该药为儿童严重巨细胞病毒 CMV 感染的一线用药 可用于儿童CMV视网膜炎的维持治疗 以及骨髓或实体器官移植病儿的预防 口服GCV混悬液30毫克 千克 每8小时1次 可达成人有效维持量 3克 天 水平 而用药50毫克 千克 每8小时1次 可达成人6克 千克量的水平 4 CMV感染的治疗 儿童用药参照成人的方案 诱导治疗 给药剂量为5毫克 千克 每12小时1次 以恒定速度静滴1小时以上 持续2 3周 维持治疗 给药剂量为5毫克 千克 每天1次 连续5 7天 有肾损害者应减量 肾透析者不可超过1 25毫克 千克 每周3次 在透析后用药 副反应有粒细胞和血小板减少 4 CMV感染的治疗 膦甲酸 PFA 该药一般作为替代用药 特别是单用GCV仍出现疾病进展时 可单用PFA或与GCV联用 儿童用药参照成人的方案 诱导治疗 给药剂量为60毫克 千克 每8小时1次 持续静滴1小时 连用2 3周 维持治疗 给药剂量为90 120毫克 千克 每天1次 4 CMV感染的治疗 西多福韦该药可抑制多种DNA病毒 治疗方案为 诱导治疗 给药剂量为5毫克 千克 每周1次 连用两周 维持治疗 5毫克 千克 每两周1次 因肾毒性作用明显 儿童应慎重选用 5 单疱病毒性脑炎 1 单疱病毒脑炎须及早用药 无环鸟苷 剂量为每次10mg kg 溶于100ml溶液于1 2h内滴完 每8h1次 10d为1疗 2 阿糖腺苷5 20mg kg 静滴 1 d 5 10d为一疗程 早期应用 适用于带状疱疹脑炎 副作用有骨髓抑制 厌食 呕吐 口炎 脱发和腹泻等 5 单疱病毒性脑炎 3 干扰素 5ml肌注 1 d 疗程视病情而定 早期应用 4 转移因子 2ml皮下注射 上臂或腹股沟附近淋巴结处 1 d 5次为1疗程 4 中医药治疗 按卫 气 营 血辨证论治 用银翘散 白虎汤 三甲复脉汤等 6 甲型流感病毒感染 应及早应用抗病毒药物 初步药敏试验提示 此甲型H1N1流感病毒对奥司他韦 oseltamivir 和扎那米韦 zanamivir 敏感 对金刚烷胺和金刚乙胺耐药 奥司他韦应尽可能在发热48小时内使用 36小时内最佳 疗程为5天 奥司他韦的成人用量为75mgb i d 1岁及以上年龄的儿童患者应根据体重给药 体重不足15kg者 予30mgb i d 体重15 23kg者 45mgb i d 体重23 40kg者 60mgb i d 体重大于40kg者 75mgb i d 对于吞咽胶囊有困难的儿童 可选用奥司他韦混悬液 7 手足口病治疗 西药治疗小儿手足口病目前尚无特效药物 主要是对症处理 服用B族维生素 维生素C 抗病毒药物 如阿昔洛韦 干扰素等 解热镇痛剂等 阿昔洛韦 治疗剂量为20毫克 公斤体重 加入10 葡萄糖液100毫升静脉滴注 1次 天 或者口服阿昔洛韦5 10毫克 公斤体重 天 分3 4次服 阿昔洛韦作为一种高效广谱的抗病毒药物 具有明显缩短发热及皮损愈合时间 减轻口腔疱疹疼痛的作用 7 手足口病治疗 更昔洛韦 治疗剂量为5 10毫克 公斤体重 加入10 葡萄糖液100毫升静滴 1次 天 疗程3 5天 干扰素 治疗剂量为100万单位 肌肉注射 1次 天 有研究表明 干扰素联合中药制剂 如小儿清热宁 治疗手足口病具有明显疗效 利巴韦林 利巴韦林作为抗病毒的常用药 治疗小儿手足口病疗效肯定 治疗剂量为10毫克 公斤体重 加入10 葡萄糖液100毫升静滴 1 3次 天 疗程3天 或者口服利巴韦林含片1 4 1 2片 4次 天 8 传染性单核细胞增多症 阿昔洛韦5 10mg kg d 溶于10 葡萄糖100ml中静点 疗程5 7日 重症可用 干扰素100万 肌注或溶于10 葡萄糖100ml中静点 疗程5 7日 阿糖腺苷可能对本病有效 无环鸟苷10 20mg kgd 分2次静滴 本药可抑制EBV复制 停药后病人鼻咽部仍可连续排病毒 病毒唑10 15mg kg d 分2次静滴 疗程5 7日 9 水痘的治疗 轻症水痘不用抗病毒治疗 重症水痘可选择如下治疗 1 阿昔洛韦10mg kg d治疗水痘安全有效 疗程7 10天 2 无环鸟苷15 20mg Kg d分2次静脉滴注 疗程5天3 也可试用干扰素 10 腺病毒肺炎 三氮唑核苷治疗腺病毒肺炎滴鼻效果不明显 改用静脉和 或肌注在早期病例较对照组为优 晚期病例则效果不明显 雾化吸入治疗的研究有待进行 也有使用更昔洛韦治疗的报道 11 抗肝炎病毒感染药物 近年来 抗HBV HCV治疗有较快的发展 抗HBV药物有 干扰素 拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦 替比夫定等 抗HCV药物有 干扰素 利巴韦林 以上药物在成人患者中有较多研究 并取得良好的效果 但目前在儿童中能使用的药物较成人有限 美国批准 干扰素 拉米夫定用于2岁以上儿童慢性乙肝的治疗 我国批准于12岁以上儿童慢性乙肝的治疗 美国准许 干扰素或 干扰素联合利巴韦林用于3 17岁儿童丙型肝炎的治疗 抗肝炎病毒感染药物 抗病毒治疗指征和疗效评价指标 抗病毒治疗指征 HBsAg阳性持续至少6个月 HBV复制较活跃 HBeAg阳性或HBVDNA阳性 丙氨酸转氨酶 ALT 持续异常 预示对药物有良好应答 同时具备以上3点并排除其它肝病者可考虑抗病毒治疗 疗效评价 目前国际公认的指标是 HBeAg转阴 HBVDNA转阴 ALT复常 肝组织活动性评分 HAI 改善 12 抗HIV药物 自1981年首次报道以来 HIV AIDS在世界范围内流行 目前已造成超过3000万人感染 其中230万为15岁以下儿童 仅2006年就有54万儿童感染HIV 母婴传播是儿童感染艾滋病的主要途径 婴儿和儿童HIV感染约90 是通过母婴传播 垂直传播及母乳喂养 而获得 在生后1年内有35 死亡 2年内有53 的儿童死亡 很少有儿童存活到成人期 自从1987年第一个批准使用的抗HIV药物AZT使用以来 已有多种类型药物使用于临床并取得良好效果 在使