免疫抑制剂在肾脏病中的应用PPT课件.ppt

免疫抑制剂在肾脏病中的应用 2004ADR UnitedStateRenalDataSystem 全球透析人群的增长趋势 肾脏疾病已成为全球共同关注的事件 PrimaryCausesofRenalFailureinNewESRDPatients 44 4 26 6 9 9 2 4 16 8 0 10 20 30 40 50 Diabetes mellitus Hyper tension Glomerulo nephritis Cystic kidney disease Other FromUSRDS AmJKidneyDis 1999 34 suppl1 S63 S73 ofpatients PrimaryCausesinRenalDiseases ZhouFD NDT 2008inpress 肾小球疾病是我国ESRD的主要原因 原发性肾小球疾病微小病变肾病系膜增生性肾炎IgA肾病膜性肾病膜增殖性肾炎局灶节段性肾病 继发性肾小球疾病狼疮性肾炎过敏性紫癜肾炎乙肝肾炎丙肝肾炎 免疫介导的肾小球疾病 糖皮质激素及免疫抑制剂在肾脏疾病的治疗中其重要的作用 糖皮质激素的作用机理 糖皮质激素受体 GCR 有核细胞都有GCR直接或间接影响基因转录10 100个基因具有糖皮质激素反应元件直接抑制NF B 抑制细胞因子的产生间接抑制NF B I B影响转录后过程mRNA翻译 蛋白质合成 蛋白质分泌 细胞因子 TNF IL 1 IL 6 IL 8 GM CSF免疫受体 Ig 链 TCR IL 2R MHCI II粘附分子 ELAM 1 VCAM 1 ICAM 1其它 NOS Metaloproteinases 糖皮质激素的作用机理 续 抑制促炎症因子IL 1 IL 6 IL 13 GM CSF TNF 减少炎症部位白细胞聚集通过抑制促炎症因子 NK B抑制黏附因子E selectin VCAM 1 ICAM 1抑制烷酸产物如白三烯 leukotriene 降低血管通透性 原发性肾病综合征 单纯性肾病综合征 青 少年起病 先用糖皮质激素 有效 2 3月内尿蛋白 无效 时间 激素抵抗 逐渐撤药 巩固 尿蛋白 激素依赖 中老年起病 肾活检诊断明确后用药 决定是否加用细胞毒类药物 伴血尿 高血压的肾病综合征 糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗 急进性肾炎 RPGN 细胞型新月体为主时出现肾小球毛细血管和 或小动脉坏死时甲基强的松龙冲击治疗口服激素 CTX 狼疮性肾炎呈活动病变者呈肾病综合征表现的过敏性紫癜肾炎 呈肾病综合征表现的乙肝肾 丙肝肾 药物过敏性间质肾炎 肾脏病常用细胞毒药物及免疫抑制剂 Alkylatingagents环磷酰胺 CTX 苯丁酸氮芥 瘤可宁 Immunophilinbindingagents环孢素A CsA 普乐可复 FK506 雷帕霉素 rapamycin Purinesynthesisinhibitors硫唑嘌呤 AZA 吗替麦考酚酯 MMF Pyrimidinesynthesisinhibitor来氟米特 LEF Others 细胞毒及免疫抑制剂作用机理 烷化剂B淋巴细胞T淋巴细胞 MMF 环孢素AFK506 DNA和RNA从头合成 LEF 体细胞 calcineurin Immunophilin 亲免素 结合剂 Immunophilin 可结合一系列免疫抑制剂环孢素A CsA 普乐可复 FK506 tacrolimus 雷帕霉素 rapamycin sirolimus Calcineurin CsA CyPFK506 KFBPs TCR Src Syk Adaptors PLC Ca2 NFAT MEF2 NF B T cellactivation Cytokinegenetranscription 环孢素A CsA 二线药物用于难治性肾病综合征顿挫蛋白尿用法5mg kg d 分2次口服血浓度谷值100 200ng ml2 3个月后缓慢减量共服半年左右 副作用肾毒性肝毒性高血压高尿酸多毛牙龈增生 CsA的肾毒性 血管损伤 内皮细胞损伤 血栓性微血管病血管收缩 肾素产生 释放增多 系统性高血压肾内血管收缩肾脏低灌注 低滤过慢性CsA肾病 CIN PTC 间质成纤维细胞 CsA TGF Tubulotoxicity 间质纤维化 CollagenSynthesis MMPActivity ACEI IGF I FK506 最早应用于器官移植系统性红斑狼疮和狼疮肾炎国内多家临床观察难治性肾病综合征北大医院牵头完成膜性肾病的临床观察 FK506治疗狼疮肾炎的初步观察 5例弥漫增殖性狼疮肾炎FK506开始剂量3mg d 治疗量2 6mg d维持药物全血浓度 2 15ng ml 强的松初始剂量1mg kg d 4 6周减量 6个月减至10mg d 15mg d观察6个月 刘玉春等 中国实用内科2004 24 175 176 疗效及安全性 2例完全缓解 3例部分缓解SLEDAI 18 1 22下降为4 2 83血清白蛋白全部恢复正常 早尿蛋白均下降50 以上 4例血尿转阴 肾功能恢复或保持正常4例重复肾活检 AI由15 25 4 92显著下降为3 25 1 71副作用 3例ALT升高 2例出现胃肠道症状 2例血糖升高 1例肺部感染 均为一过性 刘玉春等 中国实用内科2004 24 175 176 治疗前后肾脏病理的变化 6月 治疗前 治疗前 治疗后 刘玉春等 中国实用内科2004 24 175 176 FK506治疗膜性肾病的RCT研究 北京大学第一医院浙江大学第一医院北京协和医院复旦大学华山医院温州医学院第一附属医院上海交大仁济医院南方医科大学附属医院 背景 特发性膜性肾病 IMN 是成人原发性肾病综合征最常见的病理类型之一 其治疗仍是目前临床工作中的难题 目前认为 联合应用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗有一定疗效 后者主要包括烷化剂和calcineurin抑制剂等 KidneyInt 2002 61 349 50 Corticosteroidandalkylatingagent Chlorambucil KidneyInt1995 48 1600 1604 Cyclophosphamide JAmSocNephrol1998 9 444 450 Corticosteroidandcalcineurininhibitor RecentGradeAevidencesupportscyclosporineusingasafirst lineoptioninIMN KidneyInt 2001 59 1484 1490KidneyInt 2001 59 1983 1994KidneyInt2007 72 1429 1447 D Cattranetal KidneyInt200772 1429 1447 他克莫司是一种新型的calcineurin抑制剂体外试验表明 相对于CsA 他克莫司对antigen drivenTcell的激活 细胞因子的产生以及淋巴细胞增殖的有较强的抑制作用来自肾移植的研究发现 他克莫司比CsA抗排异作用强且副作用小 ImmunolToday 1989 10 6 9BMJ 1999 318 1104 7 TransplInt 2005 18 379 84 AmJTransplant 2004 4 937 45 有安慰剂对照研究报道他克莫司单独治疗IMN有效 KidneyInt2007 71 924 930 问题 他克莫司联合激素vs 经典方案他克莫司的潜在肾间质毒性 目的 通过与经典方案对照的RCT研究来评价他克莫司联合糖皮质激素治疗特发性膜性肾病的疗效和安全性 患者将按1 1比例随机进入他克莫司组或CTX组他克莫司 起始剂量为0 1mg kg d 维持谷浓度5 10ng ml 6个月 减量至2 5ng ml 3 6个月CTX 2mg kg 天 累积剂量12g两组病人均接受糖皮质激素的治疗 强的松1mg kg d 4周后逐渐减量 治疗方案 完全缓解 尿蛋白 0 5g d SAlb正常 Scr及eGFR正常 部分缓解 尿蛋白0 5 3 49g d且下降 50 SAlb 30g L 肾功能稳定 无效 不符合以上两个标准者 复发 已经获得缓解者 24小时尿蛋白再次大于3 5g 祛除诱因 如劳累 感染等 2周内不能恢复 疗效判定 KidneyInt2007 71 924 930 Baseline 6个月的疗效 Theremissionrate CR PR wassignificantlyhigherinTacrolimusgroupthanthatinCTXgroupathalfyear 93 9 vs 70 4 P 0 05 1年时的疗效 Therewasnosignificantdifferenceofremissionratebetweenthetwogroups 79 2 vs 69 2 P 0 05 P 0 05 CTX FK506 1年时的疗效 复发 Solidline FK506Dashline CTX P 0 60 复发 不良反应 严重不良反应 SAE 1年以后重复肾活检 P Tacrolimus 4 4mg d 6casesMale2 female4Age43 68y1CR 4PR 1NRP CTX2casesMale1 female1Age37 611CR 1NR 病理类型的变化 P FK5066casesStageI I2cases 1CR 1PRStageI II2cases 1PR 1NRprogressionStageII II2cases 2PRH CTX2casesStageII II2cases 1CR 1NR 肾小管萎缩和肾间质纤维化 P Tacrolimusnochangein4casesmildlyaggravatedin2cases Notypicalsignsoftoxicityofcalcineurininhibitor extensivevacuolationoftubuliandsubaventitialhyalinosis P CTXnochangein1casemildlyaggravatedin1case FK506治疗膜性肾病的RCT研究结论 FK506联合激素可用于特发性膜性肾病的治疗短期疗效优于CXT联合激素临床和肾脏病理上未见明显肾毒性 Tacrolimus治疗难治性IgA肾病TacrolimusinsteroidsresistantIgAnephropathywithnephrotic rangeproteinuria APilotStudy 张宏吕继成王海燕北京大学第一医院肾内科暨北京大学肾脏病研究所卫生部肾脏疾病重点实验室 IgA肾病是我国最常见的原发性肾小球疾病 FudeZhou etal NDTinpress 大量蛋白尿是IgA预后不良强的危险因素 LvJ ZhangH etal Nephrology2008LvJZhangH etal submitted 542IgAN MeanFU6 5y IgA肾病呈肾病综合征治疗存在争议 IgA肾病大量蛋白尿治疗 病理类型轻微 糖皮质激素缓解率好LaiKN etal ClinNphrol1986 26 174 病理类型重单纯激素 疗效差环磷酰胺 临床证据缺乏霉酚酸酯 临床试验存在争议环孢素A 临床试验否定 FeehallyJ etal JASN2005 TacrolimustherapyanewoptionforIgAnephropathy TacrolimusanewtherapyinpatientswithsteroidsresistantnephroticsyndromeincludingMN FSGS MCDTacrolimusmaybeanewoptionforIgAnephropathywithnephrotic rangeproteinuria 研究设计 前瞻性 非对照研究 prospectiveuncontrolledstudy 研究目的探讨Tacrolimus对于伴有大量蛋白尿IgA肾病疗效 入选标准 原发性IgA肾病年龄16 60岁临床呈肾病综合症范围蛋白尿eGFR 30ml min 1 73m2经足量强的松和环磷酰胺或霉酚酸酯治疗3月以上仍然肾病综合症不缓解病理排除病理类型轻微病变患者 治疗方案 FK506 0 1mg kg d血药浓度控制在5 10ng ml强的松 0 5mg kg d