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IgA肾病诊治进展 定义 IgA肾病 又称Berger s病 是一病理学诊断名词 是以IgA为主的免疫球蛋白颗粒状弥漫沉积在肾小球系膜区及毛细血管袢的一系列临床症状及病理改变 IgA肾病病因分类 原发性IgA肾病继发性IgA肾病家族性IgA肾病 继发性IgA肾病 第一个特点 是发病率呈现明显的区域差异 流行病学的资料显示 亚洲人群的发病率最高 约占肾活检总数的30 40 其次为欧洲 约为20 北美洲最少约10 第二个特点是青年男性好发 男 女比例为2 6 1 80 的患者为16 35岁的中青年 第三个特点是以血尿为主但临床表现跨度很大的一类肾小球疾病大约40 50 患者表现为上呼吸道感染后发作性的肉眼血尿30 40 的患者仅有镜下血尿 伴或不伴蛋白尿另外的10 患者表现为肾病综合征和进展性肾功能损害其中 5 的患者表现为恶性高血压和急进性肾功能衰竭 IgA肾病发病机制 IgA是一种在粘膜免疫中发挥着关键作用的抗体 IgA具有两个亚类 IgA1和IgA2 可以以二聚体形式存在 称为分泌型IgA IgA1存在于的血清 由骨髓中的B细胞产生 IgA2等是由位于粘膜中的B细胞产生 是粘膜分泌物中主要的免疫球蛋白 IgA2在已受损的粘膜表面对吸入和摄入病原体的入侵提供了第一道防御屏障 IgA1在血清中提供了第二道防线 消灭突破粘膜表层的病原体 BergerJ在肾移植患者中发现了一个现象 相当多的IgA肾病患者在肾移植后原发病又复发了 而SilvaFG却发现沉积在供肾系膜区的IgA 当肾脏被移植到非IgA肾病的受者体内后 会逐渐消失 这一组现象提示IgA在肾脏的沉积主要源于全身产生和清除IgA的异常 发病机制 1 IgA异构 糖基化异常2 粘膜 骨髓轴异常调节3 基因多态性4 异构IgA介导系膜细胞增生 足细胞凋亡 间质纤维化 IgAN患者血清中IgA1存在糖基化的异常 主要表现在其铰链区核心1 3 半乳糖基转移酶的活性下降所致O 糖链末端半乳糖缺失 从而引起其O 糖基化异常 糖基化异常的IgA1铰链区抗原决定簇GalNAc暴露后以非共价的聚集形成IgA1 IgA1多聚体 不容易被肝脏识别并清除 另一方面 暴露的GalNAc成为新生抗原被IgG识别形成IgA1 IC IgG免疫复合物从而沉积于系膜区 粘膜 骨髓轴调节异常 局部粘膜天然免疫功能低下化学趋化因子及其受体在淋巴组织和淋巴细胞的异常表达骨髓组织是致IgA肾病的记忆淋巴细胞的储存池Th1 Th2极性化在IgA肾病发病中的作用 基因多态性 1 3半乳糖转移酶活性低下是导致IgA异构的重要因素 因此其编码基因C1GALT1及其伴侣基因C1GALT1C1的多态性与IgAN的相关 北京 d32 CCR5基因多态性与IgAN的预后密切相关 法国 ACE基因多态性 日本人群发现DD基因型和D等位基因与IgAN进展相关AGT基因多态性 日本的研究结果显示T235等位基因与IgAN的高血压相关 而C 20 与肾功能的恶化相关IL 1 等位基因2 IL1 2 和IL 1Ra等位基因2 IL1RN 2 增加了IgAN发病的危险 而TNF 等位基因2 TNF2 降低了IgAN发病的危险 同时具有IL1 2和IL1RN 2等位基因的IgAN发病危险性最高 不过上述细胞因子的基因多态性与IgAN的发展和预后无关 IgA肾病发病机制 IgA免疫异常导致系膜IgA沉积和损伤 粘膜免疫系统pIgA1产生 IgA1对粘膜免 疫反应 骨髓pIgA1产生 pIgA1对系统 免疫反应 循环mIgA1 pIgA1 IgA类风湿因子 IgA1O 糖化异常 肾脏pIgA1沉积 IgG 补体沉积 肝脏清除IgA1受损 系膜细胞增殖 系膜基质扩张 硬化 IgA肾病的病理改变 改变多样化 可有各种类型肾小球疾病的病理改变肾小球固有细胞的改变各种炎性细胞的浸润新月体形成 轻微病变 球囊腔扩大 节段系膜细胞和基质增生 球囊粘连 节段硬化 弥漫系膜细胞和基质增生伴节段硬化 球性硬化 PASX200 细胞新月体形成 细胞纤维新月体形成 纤维新月体形成 基底膜增厚 PASX200 IgA在系膜区沉积 电子致密物在系膜区沉积 IgA肾病的临床病理分级方法 Hass分类法WHO IgA肾病肾损害分级法Lee氏分级法牛津分型 1gA肾病的病理组织学分级 Lee 1982 1gA肾病的肾小球病变的病理学分级 HAAS1997 2009年在 国际肾脏 KidneyInt2009 76 5 534 56 杂志正式公布IgA牛津分型 牛津分型的最终病理报告形式包括系膜细胞增生 M0 1 内皮细胞增生 E0 1 节段性硬化或粘连 S0 1 及肾小管萎缩或肾间质纤维化 T0 1 2 等4项独立影响预后的病理指标 牛津分型的制定过程更为科学和严密 充分强调了可重复性 可对急慢性病变进行评分或报告 可评估病理表现与临床治疗反应之间的相关性 具备了将不同中心 不同病理医师所得病理结果进行比较的基础 IgA肾病新的组织病理学分类 基本预后数据 系膜细胞增殖积分 0 5或 0 5的肾小球 M0 1 毛细血管内皮增殖 无或有 E0 1 局灶硬化 粘连 无或有 S0 1 肾小管萎缩 间质纤维化 25 26 50 或 50 T0 1 2 其他资料 肾小球总数伴毛细血管内皮增殖的肾小球数毛细血管外增殖全球硬化局灶性肾小球硬化正在进行中的 VALIGA 验证有效性 RobertsIS etal KidneyInt2009CattranDS etal KidneyInt2009 IgA肾病 临床表现的多样化 反复发作的肉眼血尿 30 40 隐匿性肾炎型 20 30 慢性肾炎型大量蛋白尿或肾病综合征型恶性高血压型急进性肾炎综合征型 临床 病理新分型1 单纯性镜下血尿型尿检异常 镜下血尿 无蛋白尿 无肉眼血尿 肾功能正常 无高血压 病理 病理改变较轻 系膜区只有IgA沉积 硬化小球较少 无新月体 小管间质病变较轻 血管病变不明显 电镜排除 薄基底膜肾病 2 尿检异常型起病常隐匿 确切病程不易断明 临床症状无明显特征 镜下血尿咸肉眼血尿单次发作 尿蛋白 2 0g 24hr 无低蛋白血症 肾功能正常 无高血压 病理改变轻重不一 从轻度系膜增生性肾炎 FSGS到肾小球硬化 系膜区沉积除IgA 常有IgG 可以出现在血管袢沉积 间质病变轻到中度 但不存在广泛硬化 3 反复发作肉眼血尿型肉眼血尿反复发作 可为新鲜或陈旧 次数 2次 发作首次数小时 不长于24小时 有前驱性感染 上感居多 也可能是胆囊炎或腹泻 发作期间可有腰酸腹痛 肉眼血尿发作间期可有持续尿检异常 但尿蛋白一般 1 5g 24h 最多不超过2 0 24h 无明显低蛋白血症 肾功正常或轻度异常 发病年龄多处于青年 病理 肉眼血尿发作1月内 可见节段细胞性新月体 10 无袢坏死 小球硬化少 间质病变较轻 无严重血管病变 4 新月体型起病较急 临床上血尿突出 常伴肉眼血尿可持续校长时间 或镜下血尿超过50万 ml 可以合并高血压 血肌酐可以轻度升高 部分患者ANCA可能阳性 病理 常伴袢坏死 新月体 15 血管可呈现纤维素样变性或坏死 Fibrin染色阳性 5 大量蛋白尿型尿蛋白及浮肿为主要表现 般无肉眼血尿 尿蛋白 3 5g 24h 低蛋白血症明显 Alb 30g l 有高脂血症 有明显浮肿 血压正常或轻度升高 肾功能可以不正常 病程较长 病理 小球硬化较多见 常有基底膜病变 小管间质病变轻 中度 6 高血压型突出表现是血压持续升高 常用降压药物控制 可有不同程度肾功能不全 也可合并一定程度的尿检异常 孤立性肉眼血尿或持续镜下血尿 尿蛋白 3 5g 24h 血压升高 大于140 85mmHg 有或无其它靶器官损害 Scr正常或升高 但 5mg dl 病理 慢性化病变较重 较多球性硬化 间质病变中到重度 血管病变突出 血管透明病变较多 7 终末期肾衰型 ESRD 血肌酐大于5 0mg dl 病理上多见球性硬化 小管间质病变重度 影响IgA肾病预后的因素 大量蛋白尿伴有高血压确诊时已有肾功能损害肾脏病理显示有肾小球硬化 新月体形成 30 50 间质纤维化和血管硬化 D AmicoG SeminNephrol 2004 24 179 196 治疗 IgA肾病是一种严重的肾小球疾病IgA肾病病理改变多样 病情轻重不一迄今尚无统一 特效的治疗方案由于IgAN并非良性 因此探讨治疗方法亦受重视 非免疫治疗 免疫治疗 ACEI ARB皮质激素扁桃体切除免疫抑制剂鱼油抗血小板 抗凝降脂治疗 抗蛋白尿治疗 指南2 1 2 2 建议给蛋白尿 1g d的患者长期服用ACEI或ARB 1B 如蛋白尿0 5 1g d 儿童蛋白尿0 5 1g 1 73 建议使用ACEI或ARB治疗 2D 抗蛋白尿与抗高血压治疗 指南2 3 2 4 蛋白尿1g d者 血压的靶目标值 125 75mmHg建议在能够耐受的范围内逐步增加AECI ARB的剂量 以使蛋白尿降至 1g d 2C 建议经过3 6月优化支持治疗 包括使用ACEI ARB和血压控制治疗 后 尿蛋白仍持续 1g d 且GFR 50ml min的患者 接受6个月的糖皮质激素治疗 2C 皮质激素 指南3 1 免疫抑制剂 指南4 1 建议在某些高危IgA肾病患者 GFR 50ml min 肾功能恶化 明显的蛋白尿 但无晚期组织瘢痕化 在优化抗高血压和抗蛋白尿治疗后 采用皮质激素加环磷酰胺 继以硫唑嘌呤 治疗 2D 免疫抑制试剂 指南4 2 4 4 对于GFR 30ml min的患者 除非有新月体型IgA肾病伴快速GFR恶化 不建议用免疫抑制治疗 2C 对这些患者建议持续应用抗蛋白尿和抗高血压治疗 2B 不推荐用环孢素A或骁悉治疗IgA肾病 霉酚酸酯 用药时间短 尚无循征医学证据支持MMF用于IgAN的治疗有研究证实MMF可减少尿蛋白 但总体疗效不肯定需要更大样本的临床多中心随机对照实验进一步验证 NDT 2005 20 2139 总之 目前对使用免疫抑制剂 CTX AZA MMF CsA 作为一线药物治疗IgA肾病是否能够带来与激素同样或更好的获益缺乏足够的证据 使用时主要根据药物的严重不良反应评估其风险 获益比 其它治疗 指南5 1 5 3 不建议用鱼油治疗IgA肾病 2D 不建议用抗血小板试剂治疗IgA肾病 2C 不建议进行扁桃体切除术治疗IgA肾病 2C 鱼油及维生素E W 3多聚不饱和脂肪酸对IgAN患者肾功能的维持和改善效果不能肯定依据目前的循征医学证据不推荐使用鱼油及维生素E 2D 有很多质量不高的证据建议应用鱼油治疗IgA肾病 但RCT得出相矛盾的结果 最近的一项对5个研究的meta分析显示其对蛋白尿 延缓肾衰竭无益 考虑到鱼油对心血管疾病有好处 所以鱼油治疗是安全的 因此 目前关于鱼油治疗IgAN的建议是根据患者的经济情况以及能否耐受鱼油的胃肠道反应 让患者自由选择 StrippoliGF etal AmJKidneyDis 2003 41 1129 39 Barta等随访了35位IgAN患者 切除扁桃体后6个月 蛋白尿和血尿明显减轻 其中2 3的患者肉眼血尿消失 XieY等随访了48 326月 经过KaplarMeier和多元回归分析发现患者轻度肾损害情况下 即24小时尿蛋白定量小于1 0克和球性肾小球硬化率小于25 时 26例行扁桃体切除的病人无一例需要透析 而在未手术的38例病人中有5例 13 2 需要透析 伴有中度肾损害即尿蛋白大于1 0克 天 但球性肾小球硬化率仍小于25 的IgA肾病患者中 扁桃体切除组病人进入透析的百分比低于非手术组的一半 明显肾损害的病人即尿蛋白定量大于1 0克 天 球性肾小球硬化率大于25 或新月体形成率大于25 时 即使行扁桃体切除仍可能进展至肾功能衰竭 提示扁桃体切除主要适用于轻至中度肾损害的IgA肾病 重复肾活检资料提示扁桃体切除能减少IgA的沉积和系膜的增生 但对小管萎缩 小动脉硬化益处不大 凝血调节药物 潘生丁 华法林 尿激酶等目前没有充分循征医学证据支持使用凝血调节药物 非典型IgA肾病的治疗新月体性IgA肾病新月体性IgA肾病是指肾活检标本示新月体形成率超过50 并伴有肾功能急剧恶化的IgA肾病建议对于急进性新月体性IgA肾病患者应用激素联合环磷酰胺治疗 治疗方案与ANCA相关血管炎类似 2D 非典型IgA肾病的治疗 微小病变伴有肾小球IgA沉积对表现为肾病综合征 病理学改变为微小病变伴肾小球IgA沉积的患者建议按微小病变进行治疗 2B 伴有肉眼血尿的急性肾损伤对伴有肉眼血尿的急性肾损伤患者 在肾功能损伤开始后至少5天肾功能无改善者 应进行肾活组织检查 未分等级 IgA肾病在肉眼血尿发作时进行肾活检显示仅有急性肾小管坏死和小管内红细胞管型者 建议给予支持疗法 2C 终末期IgA肾病的治疗 对于肾脏已缩小 绝大多数肾小球已全球硬化 eGFR 30ml min 1 73m3的IgA肾病患者 给予慢性肾衰一体化治疗目标是延缓肾功能的恶化 防治并发症 提高患者生活质量 做好肾脏替代治疗前的准备 IgA肾病的预后 约1 3的IgAN