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第三讲补体系统 内容提要 补体系统概述补体系统的激活补体系统的调节补体的生物学意义补体与疾病的关系 第一节补体概述 History JulesBodet 1870 1961 DiscovererofComplement1894Bordet发现绵羊抗霍乱血清能够溶解霍乱弧菌 加热56 C30min阻止其活性 加入新鲜非免疫血清可恢复其活性 PaulEhrlichComplementtheactivityofbloodserumthatcompletestheactionofantibody Ehrlich在同时独立发现了类似现象 将其命名为补体 Complement 补体 complement C 由30余种广泛存在于血清 组织液和细胞膜表面蛋白质组成的 具有精密调控机制的蛋白质反应系统 其活化过程表现为一系列丝氨酸蛋白酶的级联酶解反应 在机体的免疫系统中担负抗感染和免疫调节作用 并参与免疫病理反应 补体是天然免疫 innateimmunity 的重要组成部分 补体系统的组成 补体的固有成分经典途径 C1q C1r C1s C4 C2 MBL途径 MBL MASP 旁路途径 B因子 D因子 P因子 三条途径的共同末端通路 C3 C5 C9 调节蛋白 调节关键酶备解素 P因子 C1抑制物 I因子 H因子 C4结合蛋白等 促衰变因子 DAF 膜辅助蛋白 MCP 同种限制因子 HRF 补体受体 CR1 CR5 C3aR C5aR C4aR等 补体的命名 C1 C9B D P H因子C1抑制因子C3a C3b C4b C2aC1 C3bBb 酶活性 iC3b 灭活 补体的生物合成及理化性质 主要由肝细胞 巨噬细胞等产生血清中含量相对稳定 C3最高 D因子最低 感染时大量升高均对热敏感 56 30分钟可灭活多种理化因素如射线 机械振荡 酒精 胆汁和某些添加剂等均可破坏补体 第二节补体的激活 补体系统各成分通常以非活性状态存在于血浆中 在活化物作用下 补体发生复杂的级联反应 表现出生物学活性 此为补体激活 激活途径 经典激活途径 classicalpathway MBL mannan bindinglectin 途径旁路途径 alternativepathway 补体活化的共同末端效应 膜攻击阶段 补体反应实际上是一系列酶促反应 其最终结果是在靶细胞膜表面形成MACs 同时产生具有生物学活性的补体小分子片段 一 补体激活的经典途径 激活物及激活条件免疫复合物 IC 是经典激活途径的主要激活物质 C1仅与IgM的CH3区或IgG1 3的CH2区结合才能活化 每一个C1分子必须同时与两个以上Ig的Fc段结合才能被激活 IgG需2个以上的分子 IgM只需1个 游离或可溶性抗体不能活化经典途径激活补体 C1由一个C1q 两个C1r和两个C1s分子的共同组成 一个C1q分子如果同时与两个以上的Fc段结合将造成其构象的变化 继之使C1r和C1s活化 启动补体活化的经典途径 IgMCH3区 IgGCH2区 Ag Ab C1 C1 C1识别抗原抗体复合物 C4 ClassicalPathwayGenerationofC3 convertase ClassicalPathwayGenerationofC3 convertase C4b Mg C4a C2 C4b2aisC3convertase C2与C4b形成复合物 再被C1s裂解生成C2a和C2b ClassicalPathwayGenerationofC5 convertase C4b Mg C4a C2b C3 C4b2a3bisC5convertase itleadsintotheMembraneAttackPathway MBL mannan bindinglectin 途径 参与的成分MBL MASP 1 MASP 2 MBL associatedserineprotease 1 2 C2 C9感染的急性期肝细胞合成分泌急性期蛋白MBL 属血凝集素家族 结构与C1q类似 可结合甘露糖残基 C1 MBL MASP1 2 C4 C2 C4b2aisC3convertase itwillleadtothegenerationofC5convertase MASP1 MASP2 GenerationofC3 convertase 1 GenerationofC5 convertase C4b Mg C4a C2b C3 C4b2a3bisC5convertase itleadsintotheMembraneAttackPathway MASP2 类似C1s 裂解C4和C2MASP1 直接裂解C3形成旁路途径C3转化酶 参与并加强旁路途径正反馈环路 替代途径 alternativepathway 不经C1 C4 C2 由C3 C5 9 B因子 D因子 P因子参与的补体激活过程 C3 C5 C9 B P D 激活物质为补体激活提供保护性环境和接触面的成分 如细菌内毒素 酵母多糖 葡聚糖 凝集的IgA和IgG4等 旁路途径是补体系统重要的放大机制 可以直接识别异物 作为非特异性免疫发挥效应 不依赖于抗体的形成 在早期抗感染免疫中具有重要意义 SpontaneousC3activation C3 H2O B D C3 ThisC3bmoleculehasaveryshorthalflife 自发产生的C3b很快被降解 B D C3 activation C3 C3a B D C3 C3 activationtheamplificationloop GenerationofC3convertase C3a C3a C3 B D C3 activationtheamplificationloop C3bnBb C3convertase C3bstabilizationandC5activation C3 C5 B D P Thisleadstomembraneattackpathway 补体活化的共同末端效应 膜攻击阶段 C5转化酶裂解C5形成C5a和C5b C5a是重要的炎症介质 C5b可与C6稳定结合为C5b6 自发与C7结合 暴露膜结合位点 与附近的细胞膜非特异性结合 结合C8 促进C9聚合 形成C5b6789复合物 插入细胞膜 形成渗漏斑或形成穿膜的亲水性孔道 最终导致细胞崩解 LyticpathwayC5 activation C5 Lyticpathwayassemblyofthelyticcomplex C6 Lyticpathway insertionoflyticcomplexintocellmembrane C9 C9 C9 C9 C9 C9 C9 C9 C9 MAC membraneattackcomplex 三条途径的区别比较项目经典途径替代途径MBL途径激活原IgM IgG1 2 3 聚合Ig MBL 病原体抗原复合物脂多糖等甘露糖残基参与成分C1 C9C3 C5 C9 C2 C9BF PF DF等参与离子Ca2 Mg2 Mg2 C3转化酶C4b2aC3bBbC4b2aC5转化酶C4b2a3bC3bnBbC4b2a3b作用参与特异性参与非特参与非免疫的效应异免疫特异性免疫 第三节补体系统的调节 补体系统有很强的破坏和引起炎症反应的能力 补体系统的活性必须进行精确的调节 以限制它的活性和定位于微生物的表面和外源性抗原从而保护宿主免遭它的损害 这些调节成分一些是可溶性蛋白 循环在血液中 另一些是膜蛋白 阻断转化酶形成或使已形成的转化酶灭活 一 调控经典途径C3 C5转化酶 1 C1抑制物 C1inhibitor C1INH 抑制C1r C1s和MASP活性 使之不能裂解C4和C2 从而阻断C3转化酶形成 2 CR1 可识别C3b C4b 结合C4b可阻断C4与C2结合 抑制C3转化酶形成 也能促进I因子对C4b的灭活作用 3 C4bp 与C4结合 辅助I因子裂解C4b 从而竞争性抑制C2b与C4b的结合 阻止经典途径中C3转化酶的形成 还可从C3转化酶中解离并置换C2b 加速经典途径C3转化酶的衰变 4 衰变加速因子 decay acceleratingfactor DAF CD55 表达于所有外周血细胞 内皮细胞和各种粘膜上皮细胞表面 能与C2竞争C4 或者结合于C3转化酶 经典 替代途径 加速它们的分离 5 膜辅助蛋白 membranecofactorprotein MCP CD46 作为I因子剪切复合物中C3b C4b的辅助因子 表达于上皮细胞和成纤维细胞表面 6 I因子 具有丝氨酸蛋白酶的活性 与H因子一起可以剪切复合物上的C3b成iC3b 保留在复合物上 和C3f 扩散 I因子进一步剪切iC3b成C3dg 保留在复合物上 和C3c 扩散 BoundC3b BoundiC3b C3dg C3f C3c FactorI FactorI FactorH 与C4bp一起可以剪切复合物上的C4b成C4c和C4d C4c马上扩散 C4d仍结合在抗原或抗原 抗体复合物上 二 调控旁路途径C3和C5转化酶 调控转化酶形成或抑制已形成的转化酶的活性 P因子促进C3转化酶的稳定 1 CD59 阻止MAC组装 限制MAC对自身或同种细胞的溶破作用 2 C8结合蛋白 C8bp CD59 能抑制MAC的形成及其对靶细胞的溶破作用 三 针对攻膜复合物的调节作用 3 S蛋白 阻止末端补体成分插入细胞脂质双层膜 与攻膜单位形成SC5b 7 SC5b 8 SC5b 9 这些复合物是亲水的 但没有溶解细胞活性 4 群集素 抑制MAC组装 促进MAC从细胞膜解离为可溶性MAC 丧失溶细胞作用 HRF 同源限制因子 MCP CR1 DAF CD59 第四节补体的生物学功能 补体系统的功能可分为两大方面 补体在细胞表面激活并形成MAC 介导溶细胞效应 补体激活过程中产生不同的蛋白水解片段 从而介导各种生物学效应 补体的功能 C5678 9 n细胞毒作用 溶菌 杀菌C3b C4b调理吞噬作用免疫黏附炎症介质作用 细胞溶解效应补体系统通过经典途径 旁路途径或MBL途径被活化后 可在靶细胞上形成膜攻击复合物 导致靶细胞的溶解 补体的这一功能在机体的免疫系统中起重要的防御和免疫监视作用 可以抵抗病原微生物的感染 消灭病变衰老的细胞 在病毒与相应抗体形成的复合物中加入补体 可明显增强抗体对病毒的中和作用 在没有抗体存在时 补体也可对病毒产生溶解灭活作用 细胞毒及溶菌 杀菌作用 2 调理作用又称促吞噬作用 补体和抗体均具有调理作用 在吞噬细胞表面有多种补体受体 如CR1 CR2 CR3等 结合了靶细胞或抗原的补体片段 C3b C4b 可与吞噬细胞表面的补体受体特异结合 促进两者的接触 增强吞噬作用和胞内氧化作用 最终使机体的抗感染能力增强 调理作用 opsonization 3 免疫黏附作用细菌或免疫复合物激活补体 结合C3b C4b后 若与表面具有相应补体受体 CR1 的RBC和血小板结合 则可形成较大的聚合物 通过血液循环到达肝脏和脾脏 被巨噬细胞吞噬 是机体清除循环免疫复合物的重要机制 免疫黏附 4 炎症介质作用C3a C5a 具有过敏毒素作用 可使表面具有相应受体的肥大细胞和嗜碱性粒细胞等脱颗粒 释放组胺等血管活