从普通肝素到磺达肝癸钠肝素类抗凝药物研发历程.ppt

从普通肝素到磺达肝癸钠 肝素类抗凝药物研发历程 首都医科大学同仁医院心脏中心史旭波 Fibrin Platelets RBCs 血栓的构成 RBCs redbloodcells 血栓是机体维护血管壁结构完整的一种防护性反应 正常内皮细胞有强烈抑血作用 内皮损伤诱发血栓形成示意图 胶原 组织因子 凝血酶IIa 血小板激活 凝血酶原II ADP TXA2 凝血瀑布 血栓 纤维蛋白原 纤维蛋白 血小板聚集 PollackCV etal TheJournalofEmergencyMedicine 2008 34 4 417 428 典型血管的剪切率 动脉血栓形成 高流速 高度依赖血小板 动脉 TM PGI2 预防和治疗动脉系统血栓抗血小板 抗凝治疗 静脉系统血栓形成 静脉 TM PGI2 预防和治疗静脉系统血栓抗凝治疗为主 低流速对血小板依赖程度很低 血栓的类型 动脉系统血栓形成高度依赖血小板抗血小板 抗凝治疗心腔内血栓形成对血小板依赖介入动静脉之间高危患者抗凝治疗为主 低危患者抗血小板治疗静脉系统血栓形成对血小板依赖较低抗凝治疗为主 普通肝素的发现 2000万人 年使用肝素1916年McleanTheJohnsHopkinsUniversityfat solublesubstances fromlivertissuesthatinhibitedbloodcoagulation 1918年WilliamHenryHowell 肝素的制备 Combine5 000lbs intestines 200gallonswater 10gallons氯仿 and5gallons甲苯 Holdat90 Ffor17hours Add30gallonsaceticacid 35gallonsammonia sodiumhydroxidetoadjustpH and235gallonswater Bringtoaboil thenfilter Add200gallonshotwatertofiltrateandallowtostandovernight thenskimoffthefat Keeppancreaticextractat100 Fforthreedays thenbringtoboil Filtersolidsandassayforheparincontent CourtesyofNeilKleiman 肝素的首次临床应用 1938 Dr Wrightfirsttreatedapatientofthrombophlebitiswithanexperimentalnaturalanticoagulantcalledheparin isolatedfromanimalorgans TheconditionofDr Wright spatientimprovedintwoweeks 1960 Dr Wrightreceived素有 美国诺贝尔奖 之称的美国亚伯雷斯克奖fromtheAmericanHeartAssociationforhisstudyoftheuseofanticoagulants 肝素作用机制的研究历程 1968 73肝素通过AT发挥作用 肝素纯化凝血瀑布 1976只有部分肝素分子能与AT结合 30 50 1976抗IIa活性与肝素分子长度有关抗Xa活性与肝素分子长度无关1976低分子量肝素发明1981 82特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点 XIa XIIa IXa VIIa III 抗凝血酶III AT IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白 Xa VIIIa Va 接触性血栓途径 自身血栓途径 肝素通过AT发挥抗凝作用 肝素 只有部分肝素分子能与AT结合 30 50 切碎普通肝素 UFH LMWH 高亲和力结构 物理 过滤化学 解聚酶学 肝素酶 不同长度肝素分子的抗Xa与抗IIa活性 肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变 Anti Xaactivity Anti IIaactivity 5 000 10 000 15 000 20 000 200 100 0 MW Acivity U mg 肝素作用机制的研究历程 1968 73肝素通过AT发挥作用1976只有部分肝素与AT结合 30 50 1976抗IIa活性与肝素分子长度有关抗Xa活性与肝素分子长度无关1976低分子量肝素发明 85年 95年 1981 82特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点 低分子肝素的制备方法 低分子肝素制备方法速避凝亚硝酸解聚法达特肝素亚硝酸解聚法依诺肝素苄基化后进行碱解聚Ardeparin Normiflo 过氧化解聚法Tinzaparin Innohep 使用肝素酶进行酶法解聚 普通肝素 低分子肝素抗Xa与抗IIa活性 普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa与IIa活性 低分子肝素平均分子量4500抗Xa大于IIa活性 肝素作用机制的研究历程 1968 73肝素通过AT发挥作用1976肝素只有部分与AT结合 30 50 1976抗IIa活性与肝素分子长度有关抗Xa活性与肝素分子长度无关1976低分子量肝素发明 85年95年 1981 82特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点 特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点 六糖 五糖 八糖 人工合成了肝素分子特殊的戊糖序列 1983 8475个步骤人工合成戊糖 人工改建的戊糖序列 磺达肝癸钠 1988年SR90107Aandlaterfondaparinux1995年开始临床研究 肝素 磺达肝癸钠抗Xa与抗IIa活性 普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa与IIa活性 戊糖平均分子量1728只有抗Xa活性 肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠 普通肝素低分子肝素磺达肝癸钠蛋白 内皮细胞 巨噬细胞高低无生物利用度 SC 15 30 90 100 激活血小板强弱无血小板4因子中和强弱无肝素诱导的血小板减少症 HIT 1 0 1 0 监测抗凝活性常规非常规不需要骨质疏松症高低无清除方式网状内皮 肾脏网状内皮 肾脏肾脏半衰期 SC 2h3 5h17h根据体重调整需要需要不需要鱼精蛋白中和可以部分不可以 肝素诱导的血小板减少症 HIT 的作用机理 免疫球蛋白G抗体 IgG 肝素 血小板因子4 PF4 WarkentinT HITLessonslearned JournalofPathophysiologyofHaemostasisandThrombosis 2006 1 2 50 7 免疫复合物与血小板Fc受体结合 血小板减少症血栓 免疫复合物 PF4 肝素 IgG 血小板激活血小板聚集凝血系统激活 肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠 普通肝素低分子肝素磺达肝癸钠蛋白 内皮细胞 巨噬细胞高低无生物利用度 SC 15 30 90 100 激活血小板强弱无血小板4因子中和强弱无肝素诱导的血小板减少症 HIT 1 0 1 0 监测抗凝活性常规非常规不需要根据体重调整需要需要不需要骨质疏松症高低无清除方式网状内皮 肾脏网状内皮 肾脏肾脏半衰期 SC 2h3 5h17h鱼精蛋白中和可以部分不可以 Lormeau74 1474 7 在治疗剂量 磺达肝癸钠浓度与抑制凝血酶产生率呈线性相关 在更高浓度时 磺达肝癸钠的抗凝作用呈 饱和效应 这可能和体内ATIII得到充分利用有关 磺达肝癸钠浓度 g mL 抑制凝血酶产生率 治疗剂量范围 磺达肝癸钠的抗凝作用治疗窗口宽 肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠 普通肝素低分子肝素磺达肝癸钠蛋白 内皮细胞 巨噬细胞高低无生物利用度 SC 15 30 90 100 激活血小板强弱无血小板4因子中和强弱无肝素诱导的血小板减少症 HIT 1 0 1 0 监测抗凝活性常规非常规不需要根据体重调整需要需要不需要骨质疏松症高低无清除方式网状内皮 肾脏网状内皮 肾脏肾脏半衰期 SC 2h3 5h17h鱼精蛋白中和可以部分不可以 磺达肝癸钠的临床循证过程 治疗VTE 治疗DVT和PEREMBRANDTMATISSE DVTMATISSE PE 预防VTE 骨科大手术PENTATHLONPENTATHLON2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRAPLUS内科患者ARTEMIS腹部手术PEGASUSAPOLLO 治疗ACS 治疗NSTEMI和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS5OASIS6 50000例患者 Ephesus试验N 1817 Pentathlon2000试验N 1584 Penthifra试验N 1250 Pentamaks试验N 724 总的比值比下降 比值比下降百分比 磺达肝癸钠更好 依诺肝素更好 100 80 60 40 20 20 0 40 60 80 100 58 5 28 1 61 6 63 1 55 3 P 0 000000000000000001 近端深静脉血栓总的比值比下降 57 4 可信限 72 3 35 6 磺达肝癸钠与依诺肝素在预防深静脉血栓时总体疗效的比较 荟萃分析 Turpieet al ArchInternMed2002 162 1833 40 磺达肝癸钠显著减少骨科大手术后DVT PE的发生 使用安卓的患者症状性DVT PE的发生率显著低于其它药物观察到的出血发生率 安卓1 5 LMWH1 5 p NS UFH4 2 p 0 05 观察到的住院病人全因死亡率 安卓为0 6 显著低于LMWH1 1 p 0 001 和UFH2 2 p 0 001 ShorrAF etal ThrombRes2007 212 17 24 与所有其它对照药物相比p 0 0001 大样本观察性队列研究 03 05509家医院14万例 n 12 532 n 16 109 n 97 827 n 18 338 磺达肝癸钠的临床下循证过程 治疗VTE 治疗DVT和PEREMBRANDTMATISSE DVTMATISSE PE 预防VTE 骨科大手术PENTATHLONPENTATHLON2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRAPLUS内科患者ARTEMIS腹部手术PEGASUSAPOLLO 治疗ACS 治疗NSTEMI和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS5OASIS6 50000例患者 R 5daysIVUFH aPTT1 5 2 5 OAC INR2 3 90 7days 5days7 5 mgfondaparinux SC OAC INR2 3 PatientswithPE DVT Open label 5daysSCenoxaparin 1mg kgbid OAC INR2 3 R Double blind PatientswithDVT PrimaryEfficacyOutcome 3months FatalPE unexplaineddeathRecurrentsymptomaticnonfatalPEorDVT PrincipalSafetyOutcome initialtreatment MajorbleedClinicallyrelevantnonmajorbleed 5mgifbodyweight100kg MATISSE系列试验设计 主要疗效终点 1 TheMatisseInvestigators NEnglJMed 2003 349 1695 1702 2 TheMatisseInvestigators AnnofInternMed June1 2004 MATISSEDVT2 Fondaparinux LMWH 1 2 1 1 3 0 2 6 0 2 4 6 8 3 7 安全性终点 Majorbleed Clinicallyrelevantnonmajorbleed Fondaparinux UFH MATISSEPE1 1 1 1 3 5 2 3 2 0 2 4 6 8 4 5 6 3 1 TheMatisseInvestigators NEnglJMed 2003 349 1695 1702 2 TheMatisseInvestigators AnnofInternMed June1 2004 结论 FondaparinuxisatleastaseffectiveandequallysafeasUFHfortheinitialtreatmentofPEandasLMWHfortheinitialtreatmentofDVTThefondaparinuxregimenisaonce dailySCinjectionwithoutbodyweightadaptationWillallowforsimplifiedtreatmentathome 磺达肝癸钠临床循证过程 治疗VTE 治疗DVT和PEREMBRANDTMATISSE DVTMATISSE PE 预防VTE 骨科大手术PENTATHLONPENTATHLON2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRAPLUS内科患者ARTEMIS腹部手术PEGASUSAPOLLO 治疗ACS 治疗NSTEMI和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS5OASIS6 50000例患者 NSTEACS患者 胸部不适 24h 至少符合下列3项中的2项 年龄 60岁 ST段 心肌坏死标志物 磺达肝癸钠 OASIS5研究设计 随机 双盲 阿司匹林 氯吡格雷 GPIIb IIIa抑制剂 根据当地实际情况制定导管 PCI计划 随机分组 依诺肝素 1mg kgsc每日2次 主要终点 疗效 第9天死亡 MI 难治性心肌缺血 RI 安全性 第9天严重出血 风险获益 第9天死亡 MI 难治性心肌缺血 严重出血 次要终点 在30天和6个月分别观察上面每一组分 假设 首先检验非劣效性 然后检验优效性 结果 PCI 6h 不加用UFH PCI 6h IVUFH 同时用IIb IIIa抑制剂65U kg 不用IIb IIIa抑制剂100U kg PCI 6h IV磺达肝癸钠2 5mg 不用IIb IIIa抑制剂 没用应用IIb IIIa抑制剂 PCI 6h IV磺达肝癸钠2 5mg同时用 以及5 0mg不用IIb IIIa抑制剂 排除 年龄 21岁 存在任何依诺肝素禁忌 出血性卒中 12月 肌酐 3mg dL 265 umol L N 20 078 2 5mgsc每日1次 死亡 心梗 顽固性缺血 第9天 天数 累计风险比 0 0 0 01 0 02 0 03 0 04 0 05 0 06 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 依诺肝素 磺达肝癸钠 风险比1 0195 CI0 90 1 13 严重出血 第9天 天数 累计风险比 0 0 0 01 0 02 0 03 0 04 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 风险比0 5395 CI0 45 0 62p 0 00001 依诺肝素 磺达肝癸钠 出血发生率 第9天 严重出血 第30天 天数 累计风险比 0 0 0 01 0 02 0 03 0 04 0 05 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 风险比0 6395 CI0 55 0 73p 0 00001 依诺肝素 磺达肝癸钠 死亡 第30天 天数 累计风险比 0 0 0 01 0 02 0 03 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 风险比0 8395 CI0 71 0 97p 0 022 依诺肝素 磺达肝素 6个月时的死亡 天数 累计风险比 0 0 0 02 0 04 0 06 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 风险比0 8995 CI0 79 0 99p 0 037 依诺肝素 磺达肝癸钠 死亡或心梗 6个月 天数 累计风险比 0 0 0 02 0 04 0 06 0 08 0 10 0 12 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 风险比0 9195 CI0 84 0 99p 0 036 依诺肝素 磺达肝癸钠 OASIS5研究显示9天时出血率较低能够转化为长期死亡率下降 180天时死亡例数 OASIS5Investigators NEnglJMed2006 研究期间接受PCI手术并发症 OASIS8 Objective comparethesafetyoftwodifferentdoseregimensofUFHduringaPCIprocedureinpatientswithUA NSTEMIwhohavebeeninitiallytreatedwithfondaparinuxEndpointsCompositeofmajorbleeding minorbleedingormajorvascularaccesssitecomplicationsCompositeofmajorbleedingwithdeath MIortargetvesselrevascularisationDesign FondatreatedpatientswillreceiveoneoftwoUFHdosesatleast1minpriortoPCIStandarddoseUFH Experimental85U kgboluswithadditionalbolus 2 000U 4 000U ifneededLowDoseUFH Experimental 50U kgbolusTimelineEstimatedEnrollment 4000StudyStartDate February2009EstimatedStudyCompl