抗恶性肿瘤药-pptppt课件.ppt

抗恶性肿瘤药 恶性肿瘤定义 细胞不仅异常快速增殖 而且可发生扩散转移的肿瘤 又称癌症 治疗方法 手术治疗 放射治疗 使1 3未转移早期病人治愈 化学治疗 对某些如绒癌 急淋 恶淋 睾丸肿瘤 选择性差 免疫治疗 疫苗 细胞介导 白介素 2 干扰素 基因治疗 基因重组 定向导入 阻断有害基因信息表达 抗血管生长基因治疗 血管抑素 内皮抑素 中医中药治疗 抗肿瘤药物的细胞生物学机制细胞增殖动力学 增殖周期为 G1 DNA合成前期 S DNA合成期 G2 DNA合成后期 M 分裂期 G0 静止期细胞 复发根源 无增殖力 已分化的细胞 少 死亡细胞 生长比率 growthfraction GF GF 增殖细胞 肿瘤全细胞GF 1增长迅速 对药物敏感 GF 0 5 1增长缓慢 如慢性实体瘤 抗肿瘤药的抗肿瘤基本作用 直接抑制或杀灭肿瘤细胞作用诱导肿瘤细胞分化促使肿瘤细胞凋亡 抗肿瘤药物的分类 按其作用生化机制分干扰核酸代谢的药物 甲氨蝶呤 5 氟尿嘧啶 影响DNA结构及功能的药物 环磷酰胺 丝裂霉素C 嵌入DNA阻止RNA合成药 放线菌素D 抑制蛋白质的合成的药物 长春碱 三尖杉酯碱 影响激素平衡的药物 肾上腺皮质激素 雌激素 按增殖周期分 一 周期特异性药物仅对增殖周期的某一期有较强的作用 抗代谢药对S期作用显著如 羟基脲 阿糖胞苷 MTX植物药主要作用于M期如 长春新碱 长春碱 紫杉醇特点 给药时间依赖性作用靶点 DNA合成所需的各种酶 二 周期非特异性药物可杀灭各期细胞 如 烷化剂 抗癌抗生素特点 剂量依赖性作用靶点 DNA分子本身 核苷酸 脱氧核苷酸 DNA RNA rRNA mRNA 核蛋白体 蛋白质 酶 微管 柔红霉素 依托泊苷抑制拓扑异构酶II抑制DNA合成 放线菌素D嵌入DNA抑制RNA合成 长春碱类抑制微管聚合 6 巯嘌呤 6 硫鸟嘌呤抑制嘌呤合成抑制核苷酸转变 甲氨蝶呤抑制嘌呤合成抑制dTMP合成 阿糖胞苷抑制DNA聚合酶抑制RNA功能 三尖杉酯碱抑制蛋白质合成 L 门冬酰胺酶使门冬酰胺脱氨抑制蛋白质合成 5 氟尿嘧啶 抑制dTMP合成 博来霉素 损伤DNA 阻碍修复 烷化剂 顺铂 丝裂霉素 与DNA交叉联结 嘌呤合成 嘧啶合成 抗恶性肿瘤药物的不良反应细胞毒类抗肿瘤药物近期毒性共有的毒性反应对生长旺盛的细胞毒性 骨髓抑制 胃肠道反应 脱发特殊毒性 常累及心 肝 肾等重要器官远期毒性第二原发性恶性肿瘤三致 生殖毒性 常用抗恶性肿瘤药 干扰核酸合成的药物 抗代谢药 与叶酸 嘌呤碱 嘧啶碱化构相似 从而干扰核酸代谢 尤其DNA生物合成 从而阻止肿瘤细胞分裂增殖 周期特异性 S期 药物 甲氨蝶呤 methotrexate MTX 化构似叶酸 抗叶酸药p o 或iv 蛋白结合50 不易透过血脑屏障 90 肾排 t1 28 10h 药理作用 1 抑制二氢叶酸还原酶 四氢叶酸 脱氧胸苷酸合成受阻 影响DNA合成 2 抑制嘌呤核苷酸的合成 干扰RNA 蛋白质合成 临床应用 急性淋巴细胞白血病 绒癌 也用于银硝病 也可作为细胞免疫抑制剂 用于同种骨髓 器官移植 不良反应 常见 骨髓抑制 WBC 血小板 全血象 救援疗法 为减轻MTX骨髓毒性 先用大剂量MTX 一定时间后给甲酰四氢叶酸 可减少毒性 肾毒性 肝毒性 肺毒性 CNS毒性等 有堕胎作用 孕妇禁用 氟尿嘧啶 fluorouracil 5 Fu 抗嘧啶药 S期特异性药物 iv 给药 t1 210 20 可进入脑脊液 大部分以CO2呼出 药理作用 体内转变为5 氟尿嘧啶脱氧核苷酸 5F dUMP 抑制胸苷酸合成酶 阻止dUMP转变为dTMP 影响DNA合成 同时 也可渗入RNA中干扰蛋白质合成 对其他各期也有作用 临床应用 对多种肿瘤有效 尤实体瘤如直肠癌 乳癌较好 其他卵巢癌 胃癌 头颈部癌等也有效 不良反应 消化道 吞咽困难 WBC 血小板 贫血 巯嘌呤 mercaptopurine6 MP 抗嘌呤药 S期 体内过程 p o 吸收不完全 起效慢 多作维持药 在体内转变为硫代肌苷酸 阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸 干扰嘌呤代谢 阻碍DNA合成 药理作用 用于儿童急性淋巴细胞性白血病 大剂量对绒毛膜上皮癌有一定疗效 不良反应 较大剂量 骨髓抑制 消化道粘膜损害 抗药机制 抗药细胞缺少使之转变为硫代肌苷酸的酶或将硫代肌苷酸水解 羟基脲 hydroxycarbamide hydroxyureaHU 抑制核苷酸还原酶 阻止二磷酸核苷 NDP dNDP 抑制DNA合成 作用于S期 治疗慢粒 真性红细胞 血小板增多症 黑色素瘤等 主要不良反应为骨髓抑制 阿糖胞苷 cytarabine Ara C 抗嘧啶药 S期 iv 代谢快 分布体内各组织 尿排 体内转变为3磷酸胞苷 抑制DNA多聚酶 阻止DNA合成 也可掺入DNA中 干扰DNA复制 单用 缓解急性非淋巴细胞性白血病最有效的药物 也可用于急性单核细胞白血病 恶心 呕吐 严重的骨髓抑制等 干扰蛋白质合成与功能的药物 长春碱 VinblastineVLB t1 219 25h 长春新碱 VincristineVCR t1 285h 夹竹桃科长春花植物中提取的抗癌生物碱 药理作用 干扰纺锤丝微管蛋白的合成 阻止微管装配成纺锤丝 细胞有丝分裂停止于中期 M期 周期特异性药物 临床应用 长春碱 睾丸癌 膀胱癌疗效好 常与强的松合用 长春新碱 霍奇金氏病 淋巴肉瘤 儿童急淋等 不良反应 长春碱 骨髓抑制 胃肠道 长春新碱 神经毒性 感觉异常 共济失调 骨髓抑制 肠麻痹等 紫杉醇 palitaxel 紫杉植物中分离或半合成 iV 大部分与血浆蛋白结合 肝代谢 胆汁 肾排 药理作用 促微管形成 束状 使微管结构畸变 细胞停止于G2期和M期 临床应用 用于卵巢癌 对乳癌 肺 食道 头颈部癌有明显疗效 不良反应 1 中性粒细胞减少 主要毒性 2 急性超敏反应 助溶剂诱导组胺释放所致 呼吸困难 低血压 用地塞米松 抗组胺药对抗 3 心脏毒性心动过过缓 传导阻滞 心肌缺血 4 其他 肢端麻木 麻痹 脱发等 三尖杉酯碱 harringtonine 高尖杉酯碱 homorringtonine 三尖杉植物的枝 叶 树皮提取的有效成分 高尖杉酯碱毒性高 疗效差 药理作用 抑制蛋白质的合成的起始阶段 干扰核蛋白体功能 使其分解 抑制DNA及蛋白质合成 临床应用 对急粒 急单疗效好 不良反应 骨髓抑制 胃肠道 大剂量血压下降 部分患者心肌损伤 门冬酰胺酶 L asparaginase 药理作用 分解血中门冬酰胺 肿瘤细胞缺乏该酶 合成蛋白质受阻 临床应用 主要用于急淋 作联合及序贯疗法 先门 后MTX 影响DNA结构与功能的药物烷化剂 alkylatingagents 药理作用 具有活泼的烷化基团 与细胞功能基团如DNA起作用 通过化构中的烷化基团与DNA两条互补链上的鸟嘌呤的N7 腺嘌呤的N1 N3 胞嘧啶N3 鸟嘌呤的O6结合或使复制时碱基对错码 脱嘌呤 形成交叉联结或DNA断裂 损害DNA结构 功能 重者细胞死亡 氮芥 不良反应多 已少用 亚硝脲类 卡莫斯汀 洛莫斯汀 司莫斯汀 脂溶性高 易通过血脑屏障 临床应用 脑瘤 脑转移瘤 脑膜白血病等 不良反应 骨髓抑制 恶心 呕吐 肝 肾毒性 环磷酰胺 cyclophosphamide CTX 异环磷酰胺 Ifosfamide IFO 药理作用 体外无活性 体内经肝细胞色素P450氧化为中间产物醛磷酰胺 磷酰胺氮芥 异磷酰胺氮芥 与DNA烷化 干扰DNA S期 和RNA合成及功能 周期特异性药物 临床应用 广谱 对恶性淋巴瘤疗效显著 也用于卵巢癌 乳癌 睾丸癌 小细胞肺癌等 不良反应 骨髓抑制 WBC 血小板 恶心 呕吐 脱发 出血性膀胱炎 代谢物丙烯醛所致 预防 多饮水 给N 乙酰半胱氨酸或巯乙磺酸钠 大剂量 CTX 肺纤维化 心脏毒性 IFO CNS毒性 精神改变甚至癫痫 噻替派 thio TEPA 结构中的三个乙撑亚胺基与DNA碱基结合 影响细胞分裂 主要用于 乳癌 卵巢癌 肺癌 膀胱癌等 主要不良反应 骨髓抑制 黏膜炎 皮疹 CNS毒性 白消安 busulfan 马利兰 myleran 用于 慢性粒细胞白血病 对急性白血病无效 也用于 原发性血小板增多病 真性红细胞增多症 p o 吸收好 10 50 24小时内尿排 t1 22 3h 不良反应 骨髓抑制 久用 肺纤维化 闭经 睾丸萎缩 顺铂 cisplatin 又称顺氯氨帕 卡铂 carboplatin 顺铂同系物 毒性小 用于不能耐受顺铂者 将氯解离后 二价铂与DNA链上碱基交叉联结 抑制DNA合成 可杀灭各期细胞 广谱 对睾丸癌 卵巢癌 膀胱癌疗效明显 也用于头 颈部癌 宫颈癌 肺癌等 主要是恶心 呕吐 可引起明显肾功能不良 卡铂少有肾毒性 骨髓抑制作用弱 偶尔影响听力 奥沙利铂 Oxaliplatin 第三代铂化合物抗瘤活性高 广 用于卵巢癌 胃癌 黑色素瘤等 无肾毒性 无严重听力损害 有外周感觉神经异常 博莱霉素 bleomycin 国产 平阳霉素在腺嘌呤 胸嘧啶 A T 配对处与DNA结合 DNA单链或双链断裂 伴自由基生成 阻止DNA复制 干扰细胞分裂增殖 周期非特异药物 作用于G2 M期 主要用于鳞状上皮癌 头 颈 口腔 食道 外阴 宫颈 阴茎 也用于淋巴瘤 睾丸癌 卵巢癌 寻常疣 注射用药 分布广 皮肤 肺多 尤皮肤癌中 肾排 肾功能不良者应减量 t1 23h 副作用 过敏性休克样反应 发烧 常见 手掌起泡 角质化 少 最严重 肺纤维化 间质肺炎 有致死者 丝裂霉素C mitomycin MMC 与DNA双链交联 抑制复制 DNA断裂 抗瘤谱广但选择性不高 与他药合用于子宫颈癌等 毒性大 肾毒性 间质性肺炎 迟发骨髓抑制 少用 喜树碱 camptothecine 我国特有珙桐科乔木喜树的树皮 果实中提取出的生物碱 抑制DNA拓扑异构酶 破坏DNA转录 复制 S期 用于胃癌 结肠癌 直肠癌 绒癌 慢粒 羟喜树碱 hydroxythecine 用于原发性肝癌 食道癌 胃癌 头颈部癌 不良反应 胃肠 骨髓抑制 血尿 尤喜树碱 嵌入DNA干扰转录过程的药物 放线菌素D dactinomycin 更生霉素嵌入到DNA双螺旋相邻的鸟嘌呤 胞嘧啶 G C 间 与DNA形成复合体 阻碍RNA多聚酶功能 抑制RNA 蛋白质合成 用于 绒癌 肾母细胞瘤 神经母细胞瘤 横纹肌肉瘤等疗效较好 iv 给药 胆汁排 不透过血脑屏障 t1 236h 不良反应 WBC 血小板 恶心 呕吐 口腔炎 胃炎等 偶见脱发和严重皮肤毒性 相互作用 放射治疗后用本药 放射部位皮肤红斑 坏死 称 放射召回 皮肤反应 柔红霉素 daunorubicin DNR 多柔比星 doxorubicin 阿霉素恩环类抗生素嵌入瘤细胞的DNA分子 导致DNA分子局部解螺旋 抑制拓扑异构酶 抑制DNA RNA合成 在P450催化下生成半醌自由基 引起DNA单链断裂 主要用于急性淋巴细胞性白血病和急粒 也用于淋巴肉瘤 乳腺癌 膀胱癌 头颈部癌等实体瘤 不良反应 心脏毒性 心动过速 心律失常 心衰 低Bp等 可能与自由基引起的脂质过氧化有关 VE有预防作用 其他有 骨髓抑制 口腔炎 胃肠反应 脱发 米托蒽醌 mitoxantrone 人工合成 心脏毒性低 影响体内激素平衡的药物雌激素类 Estrogens 用于前列腺癌 绝经期乳癌及有内脏 软组织转移者 受体阴性效果好 禁用于 绝经前的乳腺癌 不良反应 恶心 呕吐 水肿 高钙血症 雄激素类 Androgens 药理作用 对抗雌激素 抑制垂体促卵泡激素的分泌 对抗乳腺促进激素 或催乳素 促进作用 用于 绝经前 后的晚期乳癌 不良反应 水肿 男性化 高钙血症 他莫昔芬 tamoxifen 抗雌激素药与肿瘤胞浆中的雌激素受体蛋白结合 拮抗雌激素 用于 乳腺癌 耐雌激素的前列腺癌 黑色素瘤等 不良反应 恶心 脸部发红 水肿 轻度血液系统改变 氟他胺 flutamide 非固醇类雄性激素拮抗剂与亮丙瑞林合用治疗转移性前列腺癌 不良反应 短暂肝功异常 偶见严重的中毒性肝炎 亮丙瑞林 Leuprorelin 九肽 口服无效 抑制促性腺激素的分泌 使睾丸素降至阉割水平 用于不宜或不愿做睾丸切除术或雌激素治疗的晚期前列腺癌 不良反应 骨痛 男性乳腺增生 水肿 血栓形成等 孕激素类 通过改变体内激素的平衡抑制肿瘤生长 用于一些与相应激素失调有关的肿瘤如乳腺癌 前列腺癌 甲状腺癌 睾丸癌 卵巢癌 宫颈癌等 无骨髓抑制等不良反应 但使用不当时也会对机体有不良影响 乳腺癌细胞胞浆中有一种特殊的蛋白质 易与雌激素结合 雌激素受体 受体阳性者应用内分泌治疗效果好 肾上腺皮质激素抑制淋巴组织增殖 快 短暂 易耐药 用于 急淋 急性淋巴瘤 也用于 癌症引起的发热 毒血症 改善症状 应与有效抗癌药和抗生素合用 肿瘤生物治疗药物单克隆抗体类作用于细胞膜分化相关抗原的抗体利妥昔单抗阿仑珠单抗替伊莫单抗托西莫单抗作用于表皮生长因子受体的单克隆抗体曲妥珠单抗西妥昔单抗作用于血管内皮细胞生长因子的单克隆抗体贝伐珠单抗 小分子化合物类单靶点的抗肿瘤小分子化合物伊马替尼吉非替尼坦罗莫司硼替佐米多靶点抗肿瘤小分子化合物索拉菲尼苏尼替尼其他重组人血管内皮抑制素维A酸 抗肿瘤药的应用原则 联合用药目的 提高疗效 降低毒性 延缓耐药性 原则 考虑细胞