喹诺酮类磺胺类及其他合成药物PPT课件.ppt

喹诺酮类 磺胺类及其他合成抗菌药物 2 目的和内容 掌握喹诺酮类和磺胺类药物的抗菌谱 抗菌作用机制和临床应用掌握磺胺类药SD和SMZ合用TMP增效机理了解硝基呋喃类和硝基咪唑类的临床应用 3 重点喹诺酮类作用机制 三 四代药物主要抗菌特点和临床应用磺胺与TMP合用增效机制难点喹诺酮类之间抗菌谱的差异 对伤寒杆菌 铜绿假单胞菌 MRSA等敏感性等 4 人工合成抗菌药 喹诺酮类药物 Quinolones 磺胺类药物 Sulfonamides 其他合成抗菌药物 Othersynthesizedantibacterialdrugs 喹诺酮类药物 Quinolones 6 喹诺酮类药物 第一代萘啶酸 1962 已弃用 第二代吡哌酸 1974 第三代 含 F 1990年前上市诺氟沙星 1979 培氟沙星 环丙沙星 依诺沙星 氧氟沙星 7 1990年后上市左氧氟沙星 氟罗沙星 洛美沙星 那氟沙星 帕珠沙星 司帕沙星替马沙星 可致肾衰 肝脑毒性 格帕沙星 心血管毒性 欧美已撤出市场第四代莫西沙星 吉米沙星曲伐沙星 肝毒 停生产 8 共同特点 抗菌作用抗菌谱广 G G 细菌 厌氧菌 军团菌 衣原体 支原体 分枝杆菌 环丙 司帕等 作用机制独特 抑DNA回旋酶 与其他抗菌药无明显交叉耐药性PAE较长生物利用度较高 通透性较好不良反应较小 9 抗菌作用 第三代 抗菌谱广G 菌 大肠 痢疾 伤寒 变形 产气杆 淋球 强 绿脓 环丙 氧氟 G 菌 金葡 链球 敏感分枝 环丙 氧氟 左氧氟 司帕 支原体 衣原体 立克次体敏感 10 DNA复制 DNA的复制 RNA的转录 DNA的转位 重组和修复都要求DNA处于负股超螺旋状态 任何的解旋都会产生过多的DNA正股超螺旋 而回旋酶 又称为拓扑异构酶 的作用就是将其转变为负股超螺旋 在革兰阴性细菌 喹诺酮类的靶位是回旋酶 而在革兰阳性细菌 喹诺酮类药的靶位是拓扑异构酶 DNA回旋酶 A DNA链断裂与重接B 能量转换 ATP水解 喹诺酮类靶点 喹诺酮类作用靶点为A亚单位 Bsubunit Asubunit 13 次要机制 机制 抑制细菌DNA回旋酶 干扰DNA复制 主要机制 诱导细菌DNA紧急修复系统 SOS 错误复制改变细胞壁成分自溶酶 14 耐药性 氟喹诺酮类药物广泛应用后已出现细菌耐药性 其机制主要是染色体突变 不存在质粒介导的耐药性 耐药机制 有3种机制并存细菌DNA促旋酶亚基A或拓扑异构酶变异 亲和力下降细菌的细胞膜通透性下降使进入细胞内的药物减少药物主动外排导致细胞内药物浓度下降此类药物作用机制大都相同 因此可出现交叉耐药性 15 药动学 吸收吸收迅速 完全 80 除诺氟沙星外分布组织穿透性好 分布广 可进入骨 关节 前列腺 脑组织中 达到治疗浓度代谢与排泄差异较大 见表 16 17 临床应用 敏感菌感染泌尿生殖道感染单纯性 复杂性尿路感染 细菌性前列腺炎 淋菌性尿道炎 宫颈炎等 显效肠道感染 细菌性肠炎 菌痢 伤寒 副伤寒 呼吸道感染 肺炎球菌 支原体 肺部及支气管感染TB 氧氟 环丙 左氧 司氟 帕 二线药 绿脓 氧氟 左氧氟 环丙其他骨髓炎 关节感染 五官科感染 伤口感染 化脓性脑膜炎 氧氟 环丙 培氟 18 不良反应 胃肠道反应较常见 厌食 恶心 呕吐 腹内不适 发生率3 5 中枢神经系统兴奋症状 焦虑 失眠 耳鸣 偶致幻觉和癫痫发作 0 5 可逆 可能是药物阻断了GABA的A受体所致过敏反应药疹 红斑 光敏性皮炎 尤为皮肤蓄积者 如洛美沙星 司帕沙星 其他可能引起骨关节病 动物实验 可致关节痛 儿童大剂量应用显示缺乏例证 孕妇 乳母避免用 19 药物相互作用 H2受体阻断药及Mg2 Al3 Ca2 Fe2 降低其生物利用度 避免同服与非甾体抗炎药合用 CNS兴奋 惊厥的发生率 抑制茶碱类 华法林 咖啡因的代谢 避免合用 20 常用药物特点 诺氟沙星 Norfloxacin 氟哌酸 第一个含 F 喹诺酮类F为35 45 血浓度较低主要用于肠道 尿路感染 亦可用于呼吸道 皮肤软组织 眼科感染疗效一般 21 环丙沙星 Ciprofloxacin F为60 80 比其他喹诺酮低 除诺氟外 抗菌作用 对G 杆菌最强 如大肠 痢疾 流感 绿脓等 对产酶淋球 耐药金葡有效 伤寒及TB杆菌有效主要用于胃肠道 泌尿道 呼吸道 骨关节及皮肤软组织感染 第二线治疗伤寒及抗TB药 22 氧氟沙星 Ofloxacin 氟嗪酸 F比诺氟沙星高1倍 分布广 肺 痰液 骨 耳鼻喉 前列腺均可达有效浓度 尿液浓度高 与左氧氟沙星并列首位 抗菌作用 比诺氟沙星强 一般菌 主要用于泌尿道 呼吸道 胆道 皮肤软组织 耳鼻喉 眼科感染等 治疗伤寒及抗TB杆菌时为二线药 23 左氧氟沙星 Levofloxacin 可乐必妥 为氧氟沙星的左旋异构体抗菌谱同氧氟 作用强 为氧氟沙星 消旋体 的2倍不良反应少 24 洛美沙星 Lomefloxacin 生物利用度高 90 100 抗菌活性同氧氟沙星t1 2长 存在PAE 1次 d光敏反应发生率较高 25 氟罗沙星 Fleroxacin 多氟沙星 抗菌谱广 除一般敏感菌外 对厌氧菌 支 衣原体强体内抗菌活性强 氧氟 环丙 生物利用度高 近100 t1 2长 1次 d主要用于TB 厌氧菌 支 衣原体感染 26 司帕沙星 Sparfloxacin 司氟沙星 抗菌活性及抗菌谱 对G 菌作用强 葡萄球 链球 环丙 对MRSA高浓度抑制 对支原体 衣原体强 分支杆菌有效t1 2长 17 6h 1次 d主要用于敏感菌 含厌氧菌 及耐药菌 支原体 衣原体感染 第二线抗TB药不良反应光敏性皮炎 27 第四代喹诺酮类莫西沙星 moxifloxacin 克林沙星 clinafloxacin 等对G 菌 厌氧菌具有高活性 优于环丙对金葡 肺炎球菌亦优于环丙 司氟对MRSA有效 磺胺类药物 Sulfonamides 29 磺胺类药物 Sulfonamides 格 多马克 G Domagk 在对染料的抗菌作用进行研究 1932年经过千百次试验 发现和临床应用成功第一种磺胺药物前体药Prontosil 百浪多息 使得现代医学进入化学医疗的新时代 荣获1939年诺贝尔奖 G Domagk1895 1964 30 优点抗菌谱较广某些感染有显效 流脑 SD 伤寒 SMZ TMP 使用方便 口服制剂 稳定性强缺点不良反应较多 肾损害 过敏抗菌活性不高 易耐药且存在交叉耐药性 31 32 对氨苯甲酸 磺胺甲噁唑 对氨基苯磺酰胺 磺胺嘧啶 化学结构 33 抗菌谱较广 多数G G 菌 敏感溶血性链球菌 肺炎球菌 脑膜炎球菌 淋球菌 鼠疫杆菌 链霉素首选 次敏G 杆菌 大肠 痢疾 变形 肺炎 布鲁 流感 伤寒 SMZ 绿脓 SML SD Ag 沙眼衣原体疟原虫 SDM 无效G 杆菌 立克次体 螺旋体 支原体 34 选择性 SD 脑膜炎球菌SMZ 伤寒SDM 疟原虫 麻风 结核 SML SD Ag 绿脓 35 蝶啶 FH2合成酶 磺胺类砜类 谷氨酸 二氢叶酸 FH2还原酶 四氢叶酸 外源性叶酸 叶酸还原酶 TMP乙氨嘧啶甲氨蝶呤 作用机制 前体 一碳单位 嘌呤嘧啶 合成蛋白质 36 4 耐药性 交叉 根据作用原理 说明下面几个问题 多数细菌有PABA途径 人体靠外源叶酸 不能自己合成 亲和力低5000 25000倍同一机制耐药性酶提高识别力 与磺胺亲和力 提高对PABA的结合细菌改变代谢途径自身制造PABA 增加酶量利用外源叶酸等 37 临床应用 流脑首选SD PenecillinG次选氯霉素 第二 三代头孢菌素呼吸道感染选用中 短效磺胺 如SD SMZ TMP尿路感染SIZ SMZ TMP 38 肠道感染溃疡性结肠炎 SASP肠炎 菌痢 SMZ TMP伤寒 SMZ TMP外用创面感染 化脓 绿脓 烧伤 SML SD Ag 后者强 刺激性小 兼有收敛作用 眼部感染SA疟疾预防SDM 防疟片2号 SDM 乙胺嘧啶 39 不良反应 肾损害在酸性尿中易形成结晶 刺激肾 致结晶尿 血尿 管型尿 以SD多见 预防多饮水 大于1 5l d尿量 药浓碱化尿液 NaHCO3 预防结晶尿老年 肾功能不全慎用过敏反应皮疹 固定型药疹 药热等 注意用药史 40 造血系统粒细胞 血小板 再障 缺G 6 PD可致溶血性贫血消化系统恶心 呕吐 饭后服减轻神经系统头晕 乏力 41 甲氧苄啶 trimethoprin TMP 1968上市特点抗菌谱 与磺胺相似 较广机制 抑制二氢叶酸还原酶 与磺胺合用协同增效 SD TMP SMZ TMP 42 临床应用与磺胺合用 不单用呼吸道感染 流脑 泌尿道感染 伤寒不良反应大剂量 长疗程 可致叶酸缺乏症 可逆性血细胞减少 巨幼红细胞贫血动物实验可致畸 鼠 孕妇禁用 43 硝基呋喃类 抗菌谱广 作用强 不易耐药 毒性大呋喃坦啶 furadantin 尿药浓度高 用于尿路感染呋喃唑酮 furazolidone