动物药品制剂的配伍变化(2).doc

第十二章动物药品制剂的配伍变化 第一节概述 近年来药物相互作用主要偏重于讨论体内的相互影响，这当然是重要一方面。但在药剂的应用和产生工作中，经常遇到由于成分配伍不当而造成严重的制品质量事故，因此有必要讨论药物及制剂要配伍中可能出现的问题和解决办法。本章的内容将包括一些药物成分在制剂、贮存以及应用过程多方面的相互影响，以及合理解决的办法。（二）配伍变化的类型1疗效性配伍变化 药物合并使用后，在机体内一种药物对中一种药物的体内过程或受体作用产生影响，而使其药理作用性质和强度、副作用、毒性等有所改变。 药物的这些盯互作用有些用利于治疗，如磺胺类药物与甲氧苄氨嘧啶合并使用，疗效显著加强。 而有些则少利于治疗，如异烟肼与麻黄碱或阿托品合并应用使用使副作用加强。药物配伍后在体内相互作用产生不利于治疗者属于疗效的配伍禁忌。2物理配伍变化药物配伍后产生物理的改变，如物理状态，溶解性能、物理稳定性的变化，这样也可必然影响其作用和疗效。 3.化学配伍变化 药物之间发生了化学反应，使药物产生了不同程度的质变而失效。化学作用的产生一般表现在产生沉淀、变、润湿或液化、产生气体、爆炸或燃烧等现象上，但亦有许多药物的分解、取代、聚合、加成等化学难以从外观看出来。应注意并不应把有意进行的化学反应看做是配伍禁忌。 特别是药理和疗效方面。许多药物配伍制成某些剂型后，在贮存及应用过程中发生物理的或化学的变化，而降低了它的稳定性。如青霉素G钠或钾盐与药物水溶液配伍时青霉素或多少地发生变化， 另外发生配伍上的变化也不都是不利的。临床上经常利用药物之间拮抗作用来解决药物中毒。如有机磷轻度毒时采用与有机磷作用拮抗的阿托品来解毒。有利用拮抗作用消除另一药物副作用，如麻黄素治哮喘时，用巴比当类药物对抗其中枢神经兴奋作用。因此判断药物配伍变化是否会影响制剂质量及治疗效果，需要对具体问题体分析。 第二节 不同剂型的配伍变化一、固体剂型的配伍变化固体状态下配伍的物理化学变化主要是配伍时出现润湿、液化、硬结、变色、分解及产生气体等现象。 1润湿与液化有时二种或二种以上的固体药物配伍时在制造或贮存过程中发生润湿和液化，给制造上带来因难和影响产品质量。造成润湿与液化的原因主要有四个： 吸湿和液化的原因（1）由于药物间反应成水分，固体的酸类与碱类物间反应能形成水。如制造泡腾固体制剂时常用碳酸氢钠与有机酸（如枸橼酸），两者混合时在稍高湿度下会较快产生中和反应放水分，使混合物润湿。（2）含结晶水多的盐与其它药物发生反应后，形成含结晶水少的盐而放出结晶水。如醋酸铅与明矾混合则放出结晶水。（3）混合物的临界相对湿度下降而吸湿固体药物的吸湿度及空气相对湿度有关。一些水溶性药物在室温下其临界相对湿度高时则会出现润湿甚至液化（见散剂部分）。 （4）形成低共熔混合物：一些醇类、酚类、酮灰、酯类药物，如簿荷脑、樟脑、草酚、苯酚、水合氯醛等，在一定温度下低共熔混合物能否液化或润湿，除与混合物中的药物本身熔点等性质有关外，还与混合物中二重量比有关。如65阿司匹林与37乙酰苯胺所形成的低共熔混合物比二者相同比例的混合物溶解快。 氯霉素与尿素的低共熔混合物可加速氯霉素的溶解和吸收。2结快 散剂、颗粒剂由于药物吸湿而后又逐渐干燥会引起结块。结块会使这类剂型的质量变坏，有时会同导致药物分解失效。 3变色 药物间引起氧化还原、聚合、分解等反应时，有时产生带色化合物或发生颜色上变化。 有些药物容易氧化变色，而与另一药物配伍时则反应加速，如水杨酸盐与碱性药物配伍。 有些药物在光线照射，高温及湿度下反应更快 4产生气体产生气体也是药物发生化学反应的结果。如碳酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐与酸类药物，铵盐及乌洛托品与碱类药物混合时也可能产生气体。如溴化铵与利尿素配伍可放出氯气。固体剂型中药物配伍变化特别是化学变化比在液体剂型中慢。药物分散程度越细则越容易引起反应。在空气干燥的情况下反应可能变得更慢些。（二）液体剂型配伍变化各种液体剂型的药物配伍变问题虽然各有些差别，但大致相同。目前药物治疗上生广泛采用注射液给药而且常常多种注射液配伍在一起注射，因此本节以注液配伍变化为主进行讨论。 注射液的物理化学配伍变化主要出现混浊、沉淀、结晶、变色、水解、效价下降等现象。 如15的硫喷妥钠水性注射液与非水溶媒制成的西兰注射液混合时可析出沉淀。又如多巴胺注射液配伍后逐渐变成粉红色至紫色。枸橼酸小檗碱注射液与等渗氯化钠混合时则析出结晶状沉淀等等。 肉眼看不到变化的配伍禁忌 主要是在一些水溶液中不稳定的药物，加入一些溶媒或加入输液中、或与其它注射液混合，在这种情况下原来条件（如pH）产生了变化，因而变得不稳定。如红霉乳糖酸盐与葡萄糖氯化钠注射液配合后（pH为4.5）6小时效价等下降约12。因为红霉素在酸糖酸性条件下（pH5以下）不稳定，如果与一些药物配伍后pH下降至0.4左右则6小时会失效50以上（250）。这种情况由于肉眼观察不到，所以带来的危害性往往是严重的。 虽然用肉眼观察不到沉淀，但用微孔滤膜显微镜及电子显微镜法可观察有大量的微粒或微晶存在。如先锋霉素I号溶液在pH4.9时为12161粒L，pH8为2831粒L。pH4.9时微粒呈片状无晶体形大块沉淀物。而pH6.9时无晶形大沉淀具粘性认为这些物质粘附性在人体血管内壁可能性较大，故易引起局部剌激与静脉炎。注射液中产生配伍变化的因素 1输液的组成 常用的输液有5葡萄糖注射液，等渗化钠注射液、复方氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液、右旋糖酐注射液。转化糖注射液及各种含乳酸钠的制剂等，这些单糖、盐、高分子化合物的溶液一般都比较稳定，常与注射液配伍。有些输液由于它的特殊性质，而不适于某些注射液的配伍。注射液中产生配伍变化的因素 2溶媒组成的改变注射剂有时为了有利于药物溶解、稳定而采用非水性溶媒如乙醇、丙二醇甘油等。当这些非水性溶媒的注射剂加入输液（水溶液）中时，由于溶媒组成的改变而析出药物。如氯霉素注射液（含乙醇、甘油等）加入5葡萄糖注射液中时往往析出氯霉素。但输注液中氯霉素的浓度低于0.25%则不致析出沉淀。注射液中产生配伍变化的因素 3.pH的改变注射液pH值是一个重要因素，在不适当的pH下，有些药物会产生沉淀或加速分解。5硫喷妥钠10ml加于5葡萄糖500ml中则产生沉淀。这都是由于pH下降而产生沉淀。如乳糖酸红霉素在等渗氯化钠中（pH约6.45）24小时分解3，若在糖盐水中（pH约5.5）24小时则分解32.5。输液本身pH是直接影响混合后pH的因素之一。而各种输液有不同的pH值范围，而且所规定的pH范围较大。例如葡萄糖注射液的pH为3.25.5，如pH为3.2则与酸不稳定的抗生素配伍时会引起分解失效的百分数较大。如青霉素G在混后pH值为4.5的溶液中在4小时内损失10，而在pH3.6时，一小时即损失10；4小时损失40的效价。因此，对制剂的pH及其范围应有足够的注意。 4.缓冲容量：pH对于产生配伍禁忌影响虽然很大，但药液混合的pH是受注射剂成份的缓冲能力决定的（有些加入缓冲剂）。 缓冲剂抗pH变化能力的大小称为缓冲容量。 有些输液中含有阴离子如乳酸根等，它们有一定缓冲容量。在酸性溶液中沉淀的药物，在含有缓冲能力的弱酸溶液中常会出现沉淀。如5硫喷妥钠10ml加入生理盐水或林格氏液（500ml）中不产生变化，但加入5葡萄糖或含乳酸盐的葡萄糖液中则析出沉淀，这是由于具有一定低pH并有一定缓冲容量的溶液，使混合后的pH下降至药物沉淀的范围以内所致。 5.离子作用：有些离子能加速某些药物的水解反应。如乳酸根离子能加速氯苄青霉素的水解。若氨苄青霉素在含乳酸的复方氯化钠注射液中4小时可损失20则没有变化。乳酸根还能加速青霉素G的分解注射液中产生配伍变化的因素 6.直接反应：某些药物可直接与输液中一种成份反应。如四环素与含钙盐的输液在中性或碱性下，由于形成螯而合物而产生沉淀。但此螯合物在酸性下有一定的溶解度，故在一般情况下与复方氯化钠配伍时不至于出现沉淀。除Ca+外，四环素还能与Fe+形成红色、AI+形成黄色、Mg+形成绿色的螯合物。 注射液中产生配伍变化的因素 7聚合反应：有些药物在溶液中可能形成聚合物。如氨苄青霉素10浓贮备，但放置期间pH稍有下降便出现变色，溶液变粘稠，甚至会产生沉淀。这是由于形成聚合物所致。青霉素G与先锋霉素II亦有类似的反应。聚合物会引起过敏。注射液中产生配伍变化的因素 8.药物与机体中某些成份的结合：某药物如青霉素与蛋白质结合。这种结合可能会导致变态反应，所以这种物质加入蛋白质类输液中使用是不妥当的。注射液中产生配伍变化的因素 9.注射液之间的相互作用 除将两种以上的注射液混合以外，还常常将两种以上的注射液加入输液中一起作静注。 两种注射液混合后，大部分是由于pH改变的影响。由于两种注射液的pH稳定范围差较大，例如盐酸四环注射液的pH1.8-2.98，而磺嘧啶钠的注射液的pH为8.5-10.5,以在混合容易产生配伍变化。9.注射液之间的相互作用 许多有机碱在水中难溶而需制成强酸盐，如氯丙嗪加盐酸制成盐酸氯丙嗪则在水中易溶。但当加碱于盐酸氯丙嗪溶液中又会析出氯丙嗪。 许多有机酸类（如巴比妥类、磺胺类等）在水中难溶，需要加碱制成的钠盐才能配成溶液。所以这类注射液与其它酸性液配伍后，由于混合液pH的变化而往往容易产生沉淀。如盐酸四环注射液与乳酸钠注射配伍时，则使盐酸四环素注射液pH上升而析出四环素的沉淀。四、处理原则与方法 处理疗效性配伍禁忌，必须在了解用药意图后，加以矫正和解决。但物理的或化学的配伍禁忌的处理，一般可在上述的原则下按下法进行： 1.改变贮存条件或改进包装 有些药物由于贮存条件如温度、空气、光线CO2、H2O、等影响会加速沉淀、变色或分解、故应在密闭及避光的条件下，贮于棕色瓶中。四、处理原则与方法 2.改变调配次序改变：调配次序往往克服一些不应产生的配伍禁忌。（碘酊配制） 碘酊配制: 3.改变溶媒或添加助溶剂：改变溶媒是指改变溶媒容量或改变成混合溶媒。此法常用于防止或延缓溶液剂的析出沉淀或分层。 4.调整溶液pH值：H+的改变能影响很多微溶性药物溶液的稳定性。 5.调整成分或改变剂型 调整成分或改变剂型可克服不合理的配伍，但改变换药物后，疗效应力求与原成分相类似，用法也尽量与原方一致。作业n 举例1青霉素+红霉素 不合理 青霉素、红霉素分别为一、三类抗菌药物，合用会呈现拮抗作用。2青霉素+庆大霉素 合理 青霉素+庆大霉素分别为一、二类抗菌药物，合用可呈现协同