妊娠甲状腺病-Merckppt课件.ppt

妊娠期甲状腺功能减退症 甲状腺功能减退症概况妊娠期甲状腺功能减退症诊断的特殊性妊娠期甲状腺功能减退症的流行病学妊娠期甲状腺功能减退症的危害妊娠期甲状腺功能减退症的治疗妊娠期甲状腺功能减退症的筛查 甲状腺功能减退症概况妊娠期甲状腺功能减退症诊断的特殊性妊娠期甲状腺功能减退症的流行病学妊娠期甲状腺功能减退症的危害妊娠期甲状腺功能减退症的治疗妊娠期甲状腺功能减退症的筛查 甲状腺功能减退症 简称甲减 是由各种原因导致的低甲状腺激素血症或甲状腺激素抵抗而引起的全身性低代谢综合征是一种常见的内分泌系统疾病各年龄层均可发生 女性多见 甲状腺功能减退症的定义 甲减的病因 原发性甲减 甲状腺性甲减 缺碘地区碘缺乏自身免疫性甲状腺炎甲状腺手术或放射性碘治疗后抗甲状腺药物应用过量其它不明原因的甲减中枢性甲减 发病隐匿 病程较长 可缺乏特异症状和体征以代谢率减低和交感神经兴奋性下降为主要表现病情轻的早期病人可以没有特异症状典型病人畏寒 乏力 手足肿胀感 嗜睡 记忆力减退 少汗 心率慢 关节疼痛 体重增加 便秘等 甲减的临床表现 粘液性水肿面容 面部表情 淡漠 假面具样 呆板 面色苍白或蜡黄 面颊及眼睑虚肿 目光呆滞 鼻 唇增厚 舌大发音不清 言语缓慢 音调低哑头发干燥稀疏 眉毛外1 3脱落高胡萝卜素血症 病人手脚皮肤呈姜黄色 皮肤干燥 粗糙少光泽 易脱屑 指甲厚脆 表面有裂纹非凹陷性水肿 以颜面和下肢为主心动过缓 心音低弱 腱反射迟缓甲状腺可有明显肿大 甲减的典型体征 中国甲状腺疾病诊治指南 甲减的危害 甲减对育龄女性危害 妊娠前月经紊乱 月经过多不孕妊娠期妊娠后产后抑郁 与甲减密切相关实验室指标 血清促甲状腺激素 TSH 血清甲状腺素 T4 总T4 TT4 游离T4 FT4 血清甲状腺自身抗体甲状腺过氧化物酶抗体 TPOAb 甲状腺球蛋白抗体 TgAb 确定是否是甲减以及甲减的程度 确定甲减的病因是否是自身免疫 TSH是诊断和筛查原发性甲减的最敏感指标TSH变化早于甲状腺激素水平的变化甲状腺激素水平的微小变化即可引起血清TSH明显得多的反应目前 多数实验室TSH正常值参考范围设定为0 3 5 0mIU L原发性甲减时TSH水平升高超过正常值上限 TSH TT4和FT4 总T4 TT4 游离T4 FT4 结合形式的T4 具有生理活性直接反映甲状腺功能状态不受血清中甲状腺结合球蛋白浓度变化影响体内含量少 检测稳定性差现有检测方法不足以检测真正的FT4 与特异性血浆蛋白结合 甲状腺结合球蛋白 TBG 60 75 甲状腺结合前白蛋白 TBPA 15 30 白蛋白 ALB 10 激素的贮存和运输形式 受血清中TBG浓度变化影响体内含量多 检测稳定性较好 100 0 02 99 98 TSH和T4的负反馈 垂体 甲状腺 TSH T4 TSH T4 一组针对不同抗原决定簇的多克隆抗体 IgG型为主 诊断自身免疫性甲状腺疾病的重要指标可能对于甲状腺细胞有细胞毒性作用 参与组织破坏过程 与甲状腺功能低下有关评价阳性的切点值 cut offvalue 变化很大 各实验室因方法不同 试剂盒敏感性和特异性不同而有不同的切点值有些学者把TPOAb明显升高看做甲减的早期 TPOAb 一组针对Tg不同抗原决定簇的多克隆抗体目前认为TgAb对甲状腺无直接损伤作用对自身免疫甲状腺疾病的诊断意义与TPOAb基本相同抗体滴度变化常与TPOAb具有一致性 TgAb 甲减的发生发展进程 TPOAb阳性亚临床甲减 TSH FT4 临床甲减 TSH FT4 影响妊娠的各类甲减 按甲减的进展过程 甲状腺功能减退症概况妊娠期甲状腺功能减退症诊断的特殊性妊娠期甲状腺功能减退症的流行病学妊娠期甲状腺功能减退症的危害妊娠期甲状腺功能减退症的治疗妊娠期甲状腺功能减退症的筛查 临床表现 甲状腺指标 肾脏碘清除率增加碘充足地区 对甲状腺肿发病率的影响可能最小碘缺乏地区 可能会导致 妊娠期甲状腺肿 妊娠早期人绒毛膜促性腺激素 hCG 水平增加 TSH浓度相应下降血清甲状腺结合球蛋白水平增加TT4水平升高FT4水平变化不大 妊娠期间甲状腺的生理变化 HaradaA JClinEndocrirolMetab 1979 HCG TSH HCG对妊娠期TSH水平的影响 甲状腺指标 TBG对妊娠期甲状腺激素的影响 TBG在排卵后第20天开始升高 20 24周达高峰 维持到产后数周妊娠期TBG水平是非妊娠时的1 5 2倍妊娠期血清总甲状腺激素水平增加血清TT4水平是非妊娠时的1 5 2倍 MandelSJ Thyroid 2005 15 44 53 甲状腺指标 甲状腺指标 MandelSJ Thyroid 2005 15 44 53 如何建立TSH参考范围 美国临床生物化学学会建议 经过严格筛选的至少120名正常人的测定值可以作为TSH正常参考值何谓正常人TPOAb或TgAb阴性无甲状腺疾病个人史和家族史无甲状腺肿大未服用任何药物 雌激素除外 TheNationalAcademyofClinicalBiochemistry NACB Thyroid 2003 13 1 3 126 妊娠期特异的TSH参考范围 Dasheetal ObstetGynecol2005 106 753 7 妊娠期特异的TSH参考范围 筛查13 737名妊娠6 40周妇女 根据孕周分组采用第三代TSH测定方法结果 血清TSH在妊娠第8周开始下降 第10 12周降到最低值0 74mIU L 然后逐渐回升 DasheTexasUSA 选择343名妊娠7到39周的妇女TSH应用ACS180免疫分析药盒测定结果 同美国Dashe NSPanesar etal AnnClinBiochem 2001 38 329 332 妊娠期特异的TSH参考范围 Panesar中国香港 筛查4 094例妊娠20周前的妇女第三代TSH测定方法结果 血清TSH水平在妊娠第8周下降 第12周降至最低为0 78mIU L 第16周渐升高 XiaohuiYu etal 4thHuaxiaEndocrinologyConference 2006 O23 50th 97 5th 0 78mU L 妊娠期特异的TSH参考范围 中国医大一院沈阳 50th 97 5th 08121620Gestationalweeks 50th 2 5th 97 5th 0 78mU L HaddowJE Etal JMedScreening2004 11 4 170 174 SoldinOP etal Thyroid 2004 14 1084 1090 XiaohuiYu etal 4thHuaxiaEndocrinologyConference 2006 O20 妊娠早期TSH的范围在0 08 3mIU L之间 均值低于1mIU L 妊娠期特异的TSH参考范围 三项研究小结 妊娠期特异的TSH参考范围 建立妊娠特异性TSH参考范围的意义 Dasheetal ObstetGynecol2005 106 753 7 P1 根据非妊娠特异性的TSH参考值甲减的诊断率P2 根据妊娠特异性的TSH参考值甲减的诊断率 ShanZY EurJClinInvest 2009Jan 39 1 37 42 妊娠期特异的TSH参考范围 建立妊娠特异性TSH参考范围的意义 目前尚无广为认可的妊娠期特异TSH参考范围妊娠早期TSH参考范围应该低于非妊娠人群30 50 正常人TSH参考范围多为0 5 5 0mIU L美国甲状腺学会 ATA 建议 2 5mIU L作为妊娠早期TSH正常范围的上限 MandelSJ Thyroid 2005 15 44 53 HollowellJG Thyroid 2005 15 72 76 JClinEndocrinMetab 2007 妊娠期特异的TSH参考范围 小结 目前尚没有孕期特异性的TT4 FT4参考范围FT4波动较大 受检测方法影响TT4浓度增加 在妊娠10周左右后可达到稳定水平 约为非妊娠时的1 5倍 DemersLM ClinEndocrinol Oxf 2003 58 138 140 MandelSJ Thyroid 2005 15 44 53 妊娠期特异的TT4 FT4参考范围 妊娠期甲减大多数不表现出临床症状或症状被误认为怀孕的正常反应由于妊娠期间的生理变化 TSH和T4水平在不同妊娠时期产生波动 并与非妊娠状态存在差异应采用妊娠特异性的TSH和T4参考范围来诊断甲减如果采用非特异性的参考范围 将造成甲减的漏诊目前认为TSH2 5mIU L可作为为妊娠早期TSH正常范围的上限 妊娠期甲减诊断的特殊性 甲状腺功能减退症概况妊娠期甲状腺功能减退症诊断的特殊性妊娠期甲状腺功能减退症的流行病学妊娠期甲状腺功能减退症的危害妊娠期甲状腺功能减退症的治疗妊娠期甲状腺功能减退症的筛查 TPOAb阳性 HollowellJG JClinEndocrinolMetab 2002 87 489 99 亚临床甲减和临床甲减 2000例妊娠15 18周妇女的筛查结果TSH 6mU L者有49例 2 5 亚临床甲减 43 2000 2 15 临床甲减 6 2000 0 3 临床及亚临床甲减者中58 抗体阳性 KleinRZetal ClinEndo1991 Klein研究1991 亚临床 临床甲减209 11 000 2 5 Kleinetal J MedScreening2000 妊娠期甲减的患病率 Klein研究2000 ShanZY EurJClinInvest 2009Jan 39 1 37 42 妊娠期甲减的患病率 中国医大一院2009 甲状腺功能减退症概况妊娠期甲状腺功能减退症诊断的特殊性妊娠期甲状腺功能减退症的流行病学妊娠期甲状腺功能减退症的危害妊娠期甲状腺功能减退症的治疗妊娠期甲状腺功能减退症的筛查 临床甲减 TSH FT4 亚临床甲减 TSH FT4 TPOAb阳性 能造成危害的甲减类型 妊娠期甲减的危害 贫血心脏疾患产后出血先兆子痫胎盘早剥流产 早产低体重先天畸形死胎围产期死亡智力发育受损 对母亲 对后代 临床 亚临床甲减与妊娠并发症 母体甲状腺功能减退与妊娠并发症增加有关 与亚临床甲状腺功能减退症相比 临床甲状腺功能减退症的风险更大 LaFranchietal Thyroid2005 2004年美国亚特兰大 母体甲状腺功能对妊娠和后代影响 研讨会 临床甲减比亚临床甲减发生上述的并发症危险更大亚临床甲减妊娠并发症的危险性是否升高结论不一 StephenH LaFranchietal Thyroid2005 15 1 60 71 临床 亚临床甲减与妊娠并发症 亚临床甲减 SCH 临床甲减自发性流产5 710 70 60 妊娠性高血压 先兆子痫1 2 4 60 17 0 44 胎盘早剥2 3 4 6 70 0 19 死产1 2 3 60 3 0 12 贫血2 30 2 0 31 产后出血2 3 40 17 0 19 早产 LBW 2 3 70 9 20 31 Montoroetal AnnInternMed1981 Davisetal ObstetGynecol1988 Leungetal ObstetGynecol1993 Wasserstrumetal ClinEndocrinol1993 Glinoer ThyroidToday 1995 Allanetal JMedScreen2002 Abalovichetal Thyroid2002 临床 亚临床甲减与妊娠并发症 亚临床甲减患者n 404 临床 亚临床甲减与妊娠并发症 TPOAb阳性与妊娠并发症 TPOAb阳性与流产间有明确的关联 Haddow研究1999 Haddowetal 1999 NEJM 临床 亚临床甲减与后代智力发育 对妊娠12周的妇女进行FT4检测 并在婴儿出生后10个月时对其神经精神系统的发育进行评价妊娠12周时FT4水平位于5个百分位点和10个百分位点以下的孕妇 其后代神经精神系统评分较其他的孩子分别低14 1和7 4分FT4水平位于10个百分位点以下的孕妇其后代出现神经精神系统发育障碍的危险性是FT4水平位于10个百分位点以上孕妇分娩婴儿的5 8倍 Popetal 1999 JCEM Pop研究1999 临床 亚临床甲减与后代智力发育 病例组为妊娠12周时T4减低的女性 Popetal 2003 ClinEndo Pop研究2003 临床 亚临床甲减与后代智力发育 中国医大一院2009 临床 亚临床甲减与后代智力发育 中国医大一院2009 TPOAb阳性与后代智力发育 A1 甲功正常50IU ml TPOAb 300IU mlA2 甲功正常TPOAb 300IU mlC 甲功正常TPOAb 50IU ml P 0 002 P 0 329 P 0 43 P 0 009 与对照组相比 A1组MDI降低2 27分 PDI降低1 78分A2组MDI降低6 67分 PDI降低7 0分 MDI智力评分PDI运动评分 智力评分表 胎儿甲状腺发育和甲状腺激素来源 MorrealedeEscobarG etal JClinEndocrinolMetab85 3975 3987 为什么会影响后代智力 胎儿脑发育和脑甲状腺激素来源 MorrealedeEscobarG etal JClinEndocrinolMetab85 3975 3987 为什么会影响后代智力 甲状腺功能减退症概况妊娠期甲状腺功能减退症诊断的特殊性妊娠期甲状腺功能减退症的流行病学妊娠期甲状腺功能减退症的危害妊娠期甲状腺功能减退症的治疗妊娠期甲状腺功能减退症的筛查 所有患有临床甲减的女性都要进行妊娠前咨询 将甲状腺素剂量调整至最佳水平 TSH0 5 2 5mU L 后再怀孕一旦发现怀孕马上做TSH检查L T4为此时的首选替代治疗药物 妊娠前确诊临床甲减的治疗 JClinEndocrinolMetab 2007 92 s1 s47 中国甲状腺疾病诊治指南 达标后怀孕的患者 约60 在妊娠期间对甲状腺素的需要量增加 约30 何时增 一旦确定妊娠 早期即需要增加为什么 甲状腺结合球蛋白 TBG 增加 肾脏对碘的清除率增加 胎盘甲状腺素代谢增加都是可能的原因增多少 是否增加剂量和增加多少与原有的甲状腺疾病有关 25 100 到何时 分娩后对甲状腺素的需要量恢复至怀孕前水平 哺乳对甲状腺素的需要量没有变 MandelSJ Thyroid 2005 15 44 53 中国甲状腺疾病诊治指南 妊娠前确诊临床甲减的治疗 JCEM86 2349 2001 CP1335803 51 妊娠前确诊临床甲减的治疗 根据确定妊娠时的TSH水平 对L T4治疗剂量调整的简单估算TSH5 10mIU LL T4平均增加25 50 g kg dTSH10 20mIU LL T4平均增加50 75 g kg dTSH 20mIU LL T4平均增加75 100 g kg d依据妊娠特异的TSH正常范围调整L T4剂量 目前认为补充L T4纠正甲减的目标值可为 妊娠早期TSH低于2 5mIU L妊娠中晚期TSH低于3 0mIU L JClinEndocrinolMetab 2007 92 s1 s47 中国甲状腺疾病诊治指南 妊娠前确诊临床甲减的治疗 即刻治疗 L T42 0 g kg d越早治疗 获益越大甲减治疗的目标值同妊娠前诊断临床甲减者 JClinEndocrinolMetab 2007 92 s1 s47 中国甲状腺疾病诊治指南 妊娠期间诊断临床甲减的治疗 治疗的安全性 L T4与人体自身合成的甲状腺激素结构完全一致妊娠和哺乳期都可以使用服用恰当剂量L T4的甲减患者妊娠并发症发生率与正常妊娠女性没有差异L T4可透过胎盘 完全或补充供应胎儿所需的甲状腺激素 无甲状腺功能的胎儿的脐带血中L T4水平大约是母体的1 3仅有极少量L T4进入乳汁 甲减女性仍然能够怀孕 但是不孕的发生率较高 辅助生殖失败也更容易发生 早期或晚期产科并发症的危险性增高 产科并发症与临床和亚临床甲减均有关 早期应用足量甲状腺激素治疗显著降低产科并发症的发生率和严重程度 2007年美国内分泌学会 妊娠期和产后甲状腺功能异常的处理指南 JClinEndocrinolMetab 2007 92 s1 s47 治疗的有效性 临床甲减不恰当的替代治疗后 临床甲减恰当替代治疗 Abalovichetal Thyroid2002 治疗的有效性 Haddowetal 1999 NEJM L T4治疗的有效性 如果调整L T4剂量或TSH 3 0mIU L 每2 4周测定TSH达标的时间越早越好 最好在妊娠8周之内 TSH达标以后 每6 8周监测TSH TT4和FT4L T4应当避免与离子补充剂 含离子多种维生素 钙剂和黄豆食品等同时摄入 应间隔4小时以上分娩后L T4剂量降至妊娠前水平 并在产后6周复查TSH 治疗期间的注意事项 JClinEndocrinolMetab 2007 92 s1 s47 中国甲状腺疾病诊治指南 1999年 AACE建议在妊娠早期常规进行TSH的检测 对TSH升高的妇女给予L T4治疗2004年 美国内分泌学 妇产科学 优生优育学 母体甲状腺功能对妊娠和后代影响 专题研讨会 ATA专家共识 妊娠期亚临床甲减对母体和胎儿的不良影响证据不足 需要妊娠期亚临床甲减治疗对后代智力影响的前瞻性研究证据 妊娠期亚临床甲减的治疗 AACE EndocrPract1999 5 367 368 AmericanThyroidAssociation Thyroid2005 15 77 79 2007年 美国内分泌学会 妊娠期和产后期甲状腺疾病的临床实践指南 已有研究显示亚临床甲减对妊娠女性和后代都有不良影响 甲状腺激素治疗对改善产科结局有效 但是否能够影响后代长期的神经智力发育还不清楚 但是 考虑到潜在利益大于弊 指南制订组推荐对亚临床甲减女性进行甲状腺激素替代治疗 妊娠期亚临床甲减的治疗 AbalovichM etal JClinEndocrinolMetab 2007 92 s1 s47 亚临床甲减治疗的有效性 亚临床甲减不恰当的替代治疗后 亚临床甲减恰当替代治疗 Abalovichetal Thyroid2002 尚没有指南推荐或反对对此种情况进行治疗已有研究提示L T4治疗能够改善妊娠并发症尚需要更多的循证医学证据 妊娠期TPOAb的治疗 TPOAb阳性治疗的有效性 NegroR etal JCEM2006 115名妇女TSH正常且TPOAb抗体阳性 1 100 者被随机分为L T4治疗组和未治疗的对照组治疗组L T4剂量TSH2mU L1 g kg dTPO抗体滴度 1 15001 g kg d TSHmIU L NegroR etal JCEM2006 TPOAb阳性治疗的有效性 妊娠期间TSH水平 妊娠并发症 NegroR etal JCEM2006 TPOAb阳性治疗的有效性 甲状腺功能减退症概况妊娠期甲状腺功能减退症诊断的特殊性妊娠期甲状腺功能减退症的流行病学妊娠期甲状腺功能减退症的危害妊娠期甲状腺功能减退症的治疗妊娠期甲状腺功能减退症的筛查 国际上