肿瘤标志物临床应用ppt课件.ppt

肿瘤标志物的临床应用 苏州市市立医院东区核医学科裘建民手机mail qjm04 2009年12月30日 第一部分1 肿瘤标志物的定义2 什么叫敏感性和特异性 3 临床常规开展的肿瘤标志物4 常见癌症的多肿瘤标志物检测组合 1 肿瘤标志物的定义肿瘤标志物 tumormarkers 是指那些与恶性肿瘤有关的 在正常人体内仅微量存在 或仅在出生后一段时间内存在 但在发生恶性肿瘤后 在血液或其他体液中浓度可增加的这类物质 在已知其敏感性和特异性后 可作为恶性肿瘤的诊断 分期 疗效观察 预后判断和复发 转移监测的指标 2 什么叫敏感性和特异性 敏感性 灵敏度 真阳性例数 阳性检出率 真阳性例数 假阴性例数特异性真阴性例数 真阴性率 真阴性例数 假阳性例数 3 临床常规开展的肿瘤标志物胚胎抗原标志物AFP CEA糖脂或糖蛋白类CA19 9 CA 125 CA15 3CA 50 CA72 4 CA 242肿瘤相关抗原PSA CYFRA21 1 SCC同功酶类标志物NSE PAP激素类标志物 HCG CT宿主反应标志物Ferritin 2 MG 4 常见癌症的多肿瘤标志物检测组合 一 癌症名称肿瘤标志物组合肝癌AFP CEA CA19 9 CA 50胆囊和胆管癌CA19 9 CEA CA 50胰腺癌CA19 9 CA 242 CEA CA72 4食管癌SCC CYFRA21 1 CEA CA19 9胃癌CA72 4 CA19 9 CEA结直肠癌CEA CA19 9 CA 50 CA 125肺癌NSE CYFRA21 1 CEA SCC乳腺癌CA15 3 CEA 5 常见癌症的多肿瘤标志物检测组合 二 癌症名称肿瘤标志物组合卵巢癌CA 125 CEA AFP外阴和阴道癌SCC CEA子宫颈癌SCC CEA CYFRA21 1子宫内膜癌CA 125 CEA前列腺癌fPSA PSA睾丸癌 HCG AFP可疑癌症肿瘤标志物全套 第二部分临床常用的肿瘤标志物1 AFP6 PSA fPSA2 CEA7 CA 503 CA19 98 CA72 44 CA 1259 CYFRA21 15 CA15 310 NSE 一甲胎蛋白 AFP 甲胎蛋白 fetoprotein AFP 是一种肿瘤胚胎抗原 是胎儿时期血清中出现的一种血清蛋白 因其电泳图上位于白蛋白与 1 球蛋白之间而得名 AFP由卵黄囊 肝细胞和成熟中的胎儿胃肠道合成 在胚胎胎儿的成长期间AFP的浓度明显升高 构成胎儿血清总蛋白质的约三分之一 在胎儿出生后其浓度迅速下降 出生后几个月至一年内降到正常水平 当肝细胞发生恶变时 细胞中合成AFP的基因重新被激活 使原来已丧失合成能力的细胞又重新开始合成AFP 以致其血液中含量明显升高 因此血中AFP浓度检测对原发性肝细胞性肝癌具有特殊的临床诊断价值 参考正常值 血清 20 g L ng ml 临床意义 1 是原发性肝细胞性肝癌的早期诊断指标之一 其敏感性可达到80 90 约70 以上的原发性肝细胞性肝癌患者血中AFP浓度在400 g L以上 2 对AFP的动态观察有助于原发性肝细胞癌的诊断和鉴别诊断 还可以估计原发性肝细胞癌病情的发展 予后的判断 疗效的评价及复发的检测 3 AFP检测对原发性肝癌的敏感性低于80 90 可能与肝脏肿瘤细胞的病理类型不同有关 AFP和CEA联合检测可以提高原发性肝癌的敏感性 4 生殖细胞癌患者血中AFP浓度可以升高 如睾丸癌和卵巢癌等 其敏感性也可达45 85 在其他一些恶性肿瘤如胃癌 肠癌 胆管癌 肺癌等患者血中AFP浓度可以升高 但其敏感性较低 仅为20 左右 且升高浓度一般不超过500 g L 5 孕妇血清或羊水中AFP含量异常增高 考虑胎儿先天性畸形 如胎儿先天性神经管缺损 胎儿先天性肾病综合征 脐膨出 先天性食道或十二指肠闭锁 脑积水 无脑儿 脊柱裂等 AFP检测有助于优生学 6 可出现假阳性现象 其特点 1 AFP含量一过性升高 2 AFP含量一般在100 400 g L 常见于急性肝炎恢复期 慢性肝炎 肝硬化 伴有肝损伤的传染性单核细胞增多症 系统性红斑狼疮 正常妊娠和曾注射过预防针 如破伤风抗毒素 白喉抗毒素 等 二癌胚抗原 CEA 癌胚抗原 carcinoembryonicantigen CEA 是从结肠腺癌和胎儿肠中提取一种肿瘤胚胎抗原 是具有人类胚胎抗原决定簇的酸性糖蛋白 早期胎儿的胃肠道和某些组织细胞均有合成CEA的能力 主要在肝脏被分解 在孕6个月以后 CEA生成量逐渐减少 出生后血中含量很低 但在不少恶性肿瘤患者血中CEA含量有明显升高 参考正常值 非吸烟者血清 5 0 g L 吸烟者血清 10 0 g L 认为CEA的高参考值与吸烟密切相关 非吸烟者和吸烟者CEA的百分数分布 N0 2 52 6 5 05 1 10 10 g L g L g L g L非吸烟者22598 21 800吸烟者15087 38 04 70 临床意义 1 CEA是恶性肿瘤的非特异性诊断指标 胃肠道 肺和乳腺等多种恶性肿瘤患者血中CEA含量都可以升高 是目前临床上最为常用的肿瘤标志物 多种恶性肿瘤的敏感性 疾病种类N0 2 52 6 5 05 1 10 010 1 20 20敏感性 g L g L g L g L g L 胃癌3560 017 18 65 78 622 9胰腺癌4344 220 916 37 011 634 9结直肠癌25037 610 87 26 438 051 6肺癌15846 215 810 87 020 238 0乳腺癌22168 314 97 72 36 816 8卵巢癌3582 811 42 92 905 8肝癌650 016 7033 3033 3其他 4075 010 010 05 0015 0 其他癌症包括膀胱癌 前列腺癌 食管癌 肾癌 肉瘤 头和颈部恶性肿瘤 2 血清CEA水平与恶性肿瘤的分化程度成反比 可以判断恶性肿瘤的预后 癌症病人术前CEA浓度越低 病情越早 切除完全者 肿瘤转移 复发的可能性越小 其生存时间越长 即预后较好 反之 术前CEA浓度越高 病情越晚 难于切除的则预后差 3 观察CEA的动态变化有助于恶性肿瘤的疗效观察 对手术 放疗 化疗等治疗前CEA浓度升高者 在治疗后进行连续动态观察 手术治疗者 若切除完全 可望血清CEA浓度在几天至六周内恢复正常 若CEA浓度仍持续升高 提示治疗失败 4 CEA检测是监测恶性肿瘤复发和转移的灵敏指标 CEA阳性患者经手术等治疗后 应进行定期复查观察血中CEA的动态变化 建议一般在术后第六周第一次复查 以后三年内每月一次 第三至五年每三个月一次 第五至七年每半年一次 七年后每年一次 若发现再次升高 一个月后在复一次 二次连续升高 即预示复发或转移 可比临床症状出现早2 5 13个月 5 非肿瘤性疾病也可出现一定的假阳性 疾病种类N0 2 52 6 5 05 1 10 010 1 20 20假阳性率 g L g L g L g L g L 肝硬化5341 513 232 113 2045 3其他良性肝病540 020 0040 0040 0良性息肉2365 221 813 00013 0胃肠疾病2176 214 204 84 89 6乳腺疾病5396 201 901 93 8肾膀胱疾病1283 48 308 3016 6良性肺病2969 024 16 9006 9其他 11786 38 54 30 905 2 其他包括良性子宫 宫颈 阴道和卵巢疾病 良性男性生殖疾病及其他良性疾病 三糖类抗原19 9 CA19 9 糖类抗原19 9 carbohydrateantigen19 9 CA19 9 是用人的结肠癌细胞株SW1116免疫BALB C纯种鼠 并与骨髓瘤进行杂交所得一株编号为1116NS19 9的单克隆抗体 该抗体能与肿瘤相关的糖类抗原起反应 该单抗所识别的抗原命名为CA19 9抗原 CA19 9是一种Lewis血型抗原 它主要分布于正常胎儿的胰腺 胆囊 肝 肠等处 在成人期 则在胰 胆管中有少量生成 一般在分泌液如唾液 胰液 乳汁中含量较高 而在正常血液中含量较低 但当胰 胆 肝 肠等部位发生恶性病变时 其血中CA19 9浓度可明显升高 尤胰腺癌明显 故认为CA19 9检测是诊断胰腺癌的首选肿瘤标志物 参考正常值 血清 37U ml 临床意义 1 是诊断胰腺癌的重要肿瘤标志物 其敏感性最高 约达70 90 2 其他恶性肿瘤患者血中CA19 9含量亦可以升高 胰腺癌及其他恶性肿瘤的敏感性 U ml 疾病种类N中位数均数范围 37胰腺1905732287918 27202691胆囊1243818 27450结 直肠128251651 164041卵巢1822734 21639肝45237111 305835肺7145971 406228胃70153692 18326食道1313213 5723 3 非肿瘤性疾病也可出现一定的假阳性 其他胆囊炎 胆石症等也可引起血中CA19 9浓度不同程度的升高 非肿瘤性疾病的假阳性率 U ml 疾病种类N中位数均数范围 37肝炎3016300 11423肝硬化1815233 5422胰腺炎1618503 387374 CA19 9检测可判断胰腺癌术后的预后指标 5 CA19 9和CEA联合检测可监测胰腺癌复发的早期指标 四癌抗原 125 CA 125 用卵巢浆液性乳突状囊腺癌细胞系中提取的OVCA433抗原免疫BALB C小鼠 并与骨髓瘤进行杂交所得一株单克隆抗体 取名为OV125 该单抗体所识别的抗原称为癌抗原 125 cancerantigen 125 CA 125 经免疫组化研究证实 OV125能与6种卵巢癌细胞系是强阳性反应 发现80 卵巢上皮癌患者的癌组织及血清内存在CA 125 说明CA 125是一种与卵巢癌相关的抗原 曾经认为CA 125具有卵巢癌特异性 但经数年临床研究发现CA 125也是一种广谱的肿瘤标志物 参考正常值 血清 35U ml 临床意义 1 CA 125检测是诊断卵巢浆液性囊腺癌的重要肿瘤标志物 Klug等报道卵巢癌的敏感性为82 2 CA 125检测在卵巢癌的治疗跟踪和病情观察方面也有很高的临床价值 3 CA 125检测是卵巢癌复发监测的灵敏指标 它会在可以作出放射学诊断以前几个月 即出现血中CA 125浓度的升高 4 CA 125检测对其他一些恶性肿瘤也有较高的敏感性 卵巢癌及其他恶性肿瘤的敏感性 疾病种类敏感性 疾病种类敏感性 卵巢癌52 82子宫内膜癌20 38乳腺癌40 45宫颈腺癌43 57肺癌32 45结直肠癌13 34胰腺癌58输卵管癌38胃癌47 5 非疾病状态及良性疾病也可出现一定的假阳性 非疾病状态及良性疾病的假阳性率 疾病种类N假阳性率 妊娠妇女1540 0哺乳期妇女4117 0月经期妇女1118 0良性疾病胰腺2955 0卵巢囊肿3642 0子宫内膜异位症2737 0盆腔炎症性疾病1233 0子宫肌瘤110 癌抗原15 3 CA15 3 使用人乳脂肪微粒外膜的单克隆抗体115D8与转移性乳腺癌中含膜组分的单克隆抗体DF3融合 在乳腺癌细胞中最先发现 并能识别一种与肿瘤相关的糖蛋白 即癌抗原15 3 cancerantigen15 3 CA15 3 参考正常值 血清 25U ml 临床意义 1 CA15 3检测对晚期 发展或转移性乳腺癌诊断有帮助 但对早期乳腺癌的的敏感性较低 乳腺癌的临床分期与CA15 3的敏感性 疾病种类N敏感性 原发性乳腺癌 期3421 0 期2544 0转移性乳腺癌仅局部 淋巴结 3047 0骨和肝脏3471 0 2 血清CA15 3水平可以判断乳腺癌的预后 乳腺癌患者治疗前血中CA15 3浓度升高 提示治疗后复发率极高 3 CA15 3检测是监测乳腺癌复发和转移的灵敏指标 通常在对乳腺癌病人进行有效治疗后 血中CA15 3水平降至正常范围内 此后一旦血中CA15 3水平持续升高 往往提示乳腺癌复发和转移 要比临床症状的出现和用B超 X线或CT等检出复发和转移的时间要早8 14个月 各家报道不一 4 CA15 3检测对其他一些恶性肿瘤也有较高的敏感性 其他恶性肿瘤的敏感性 疾病种类敏感性 疾病种类敏感性 肺癌43 53结肠癌26肝癌50 55前列腺癌18卵巢癌34 56子宫癌13胰腺癌47胃癌7 5 非疾病状态及良性疾病也可出现一定的假阳性 非疾病状态及良性疾病的假阳性率 疾病种类N假阳性率 妊娠妇女492哺乳期妇女3711肝硬化2524慢性肝炎4810良性乳腺疾病1293子宫内膜异位248卵巢囊肿506肾衰竭2015 六前列腺特异抗原 PSA 游离前列腺特异抗原 fPSA 前列腺特异抗原 prostatespecificantigen PSA 是从精液中发现的 曾被命名为 精原蛋白 E1抗原和P30 1979年由Wang等人采用免疫沉淀法从前列腺癌组织内纯化出了一种蛋白质 并被命名为PSA 它是由前列腺导管上皮细胞的胞浆合成 是一种单链糖蛋白 具有糜蛋白酶样的活性 曾经认为PSA具有组织和器官特异性 但随着检测技术的提高 除了前列腺 精液外 人们还在女性血清 乳腺 乳头吸取液 乳汁 尿道旁腺 尿液和羊水等多种组织和体液中发现有PSA的存在 在前列腺增生时血清浓度也会升高 因此PSA并非特异的 在血液中约5 40 的PSA为游离型 称为游离前列腺特异抗原 FreePSA fPSA 60 95 可与血液中的蛋白酶抑制剂如 1 抗胰凝乳蛋白酶 ACT 2 巨球蛋白 AMG 1 蛋白酶抑制剂 API 和蛋白C抑制剂结合形成稳定的复合物 目前认为fPSA PSA比值可以鉴别诊断前列腺癌和良性前列腺疾病 参考正常值 血清PSA 4 0 g L血清fPSA 0 42 g L 临床意义 1 PSA可作为前列腺癌最具诊断价值的肿瘤标志物 其敏感性很高 并与前列腺癌临床分期有关 在前列腺癌早期的敏感性可达40 75 中后期可高达75 98 所以PSA检测对前列腺癌的早期诊断和筛查具有一定意义 前列腺癌临床分期的敏感性分期N0 44 1 1010 1 40 40敏感性 g L g L g L g L A65312211152 3B152425151872 4C1151016444591 2D11425238498 3 2 PSA并非特异性的 其他恶性肿瘤患者也可出现血清中PSA浓度的升高 N0 44 1 1010 1 40 40敏感性 g L g L g L g L 结 直肠癌男514225217 6女35350000肺癌男302622013 4女23230000乳腺癌61610000生殖泌尿男474043014 9器癌女21210000其他恶性男51463209 8肿瘤女37370000 3 血清PSA检测的最大临床价值在于对前列腺癌的疗效 预后 复发的判断及前列腺癌骨转移的监测 术后的疗效观察 根治术后PSA含量下降 下降一半量时的时间为2 3天 持续升高或超过7天提示瘤体尚有残存 前列腺癌切除术后PSA的再升高往往提示了骨转移 4 良性疾病如前列腺肥大 前列腺炎和生殖泌尿系统疾病等血清PSA浓度都可以升高 良性疾病的假阳性率N0 4 04 1 1010 1 40 40假阳性率 g L g L g L g L 前列腺肥大48534810629228 3生殖泌尿 10470268032 7 包括前列腺炎 前列腺痛 尿道炎 膀胱突出 阴囊水肿 尿道乳头状瘤和泌尿道感染 5 单项的血清PSA浓度检测不能明确鉴别诊断前列腺癌和良性前列腺疾病 因在浓度4 20 g L范围内 二组病人有交叉 所以这个浓度范围常被称为 诊断灰色区域 fPSA和PSA二者结合起来检测 得出fPSA PSA比值有利于鉴别此二组病人 如选择fPSA PSA比值0 21 0 23作为良性的临界值 其特异性可以达到90 七糖类抗原 50 CA 50 从抗结 直肠腺癌Colo 205细胞株的一系列单克隆抗体中筛选出一株对结 直肠癌细胞强烈反应 而不与骨髓瘤细胞及淋巴细胞反应的单克隆抗体C 50 把它所识别的抗原称为糖类抗原 50 carbohydrateantigen50 CA 50 CA 50与CA19 9均属唾液酸化的神经节糖苷酯类 故CA 50和CA19 9有一定的交叉抗原性 CA 50主要分布在糖脂及高分子糖蛋白中 遍布于结 直肠 胃肠道 肺 胰腺 胆囊 膀胱 子宫和肝等佷多肿瘤组织中 也少量发现于正常胰腺及胎粪中 参考正常值 血清 25 0U ml IRMA法 四 临床意义 1 CA 50检测是一种广谱的非特异性肿瘤标志物 258例癌症患者血清或胸水中CA 50的敏感性 疾病种类NCA 50 U ml 敏感性 胰腺和胆囊18263 1 234 094 4卵巢和子宫2653 7 113 788 5肝34134 6 187 388 2恶性胸水15112 6 114 680 0直肠2759 6 60 577 8肾和膀胱13120 8 140 669 2胃6170 2 121 268 9肺2645 7 71 866 6结肠2529 3 32 460 0其他恶性肿瘤1365 5 82 376 9 2 CA 50检测对消化道肿瘤诊断价值与CA19 9相似 但部分结肠癌和胰腺癌患者CA19 9检测阴性时 CA 50可为阳性 认为CA 50 CEA和CA19 9联合检测可以提高敏感性 3 观察CA 50的动态变化有助于恶性肿瘤的疗效观察 恶性肿瘤患者的肿瘤被手术切除后或予以有效的治疗后CA 50值会明显下降 4 恶性胸腹水中有很高的敏感性 而良性胸腹水中极少阳性 故可以进行鉴别诊断 5 慢性肝炎 肝硬化和急性肝炎也可以出现一定的假阳性 CA 50水平的升高可能与肝细胞损伤后修复和细胞再生有关 八糖类抗原72 4 CA72 4 糖类抗原72 4 carbohydrateantigen72 4 CA72 4 是由乳腺癌肝转移细胞作为免疫原产生的单克隆抗体B72 3和结肠癌培养细胞产生的TAG 72抗原作为免疫原制作的单克隆抗体CC49融合后所识别的糖类抗原 单克隆抗体CC49是CA72 4的特异性抗体 它们可与胃癌 乳腺癌 结肠癌 非小细胞肺癌 上皮性卵巢癌 子宫内膜癌 胰腺癌及其它种类的癌组织反应 可与胎儿组织如结肠 胃和食管反应 但与正常的成人组织无反应 参考正常值 血清 6 9U ml 临床意义 1 CA72 4对胃癌是一个较敏感的指标 其敏感性为28 80 通常为40 49 而良性胃肠疾病诊断特异性达95 以上 CA72 4与CA19 9 CEA联合检测可以提高敏感性达70 以上 有转移者可更高 胃癌与良性胃病血清肿瘤标志物检测的比较CA72 4CA19 9CEA诊断N 6 9U ml 37U ml 5ng ml胃癌9440 42 6 30 31 9 19 20 2 良性胃病1001 1 7 7 9 9 2 胃癌 期和 期病人CA72 4的敏感性低 而胃癌 期和 期病人的敏感性则较高 认为CA72 4升高与胃癌的临床分期有关 CA72 4升高与胃癌的临床分期有关CA72 4CA19 9CEA分期N 6 9U ml 37U ml 5ng ml 141 7 1 4 28 6 1 7 1 162 12 5 2 12 5 2 12 5 3619 52 8 11 30 6 7 19 5 2818 64 3 13 46 4 9 32 2 总和9440 42 6 30 31 9 19 20 2 3 CA72 4检测可作为胃癌手术后疗效观察及复发监测的灵敏指标 如果肿瘤组织完全切除 CA72 4浓度可迅速下降至正常水平 在70 的复发病例中 CA72 4浓度首先升高 4 其它恶性肿瘤CA72 4浓度亦可升高 如卵巢癌 结 直肠癌 乳腺癌 非小细胞肺癌 子宫内膜癌 胰腺癌等 5 良性疾病可出现假阳性 如胰腺炎 肝硬化 肺病 风湿病 妇科病 卵巢良性疾病 卵巢囊肿 乳腺病和胃肠道良性功能紊乱等 九细胞角蛋白19片段 CYFRA21 1 细胞角蛋白 cytokeratin CK 是上皮细胞的结构蛋白 到目前为止已发现20种不同的细胞角蛋白 其中细胞角蛋白19 CK19 是一种酸性细胞浆蛋白 存在于单层上皮细胞内 如肺泡 肠 胰 胆囊 子宫内膜和输卵管等 80年代借助于二种特异的单克隆抗体 KS19 1和BM19 21 从上皮细胞中发现了细胞角蛋白19片段 cytokeratin 19 fragment CYFRA21 1 又称骨胶素或非小细胞肺癌相关抗原 未受损的角蛋白是不溶性的 而当细胞发生恶变时 大量死亡细胞中的角蛋白碎片则会变成可溶性物质而进入血液循环 使血中含量增高 参考正常值 血清 3 3U ml 临床意义 1 CYFRA21 1可作为非小细胞肺癌 NSCLC 的首选肿瘤标志物 对肺癌总的敏感性约为47 57 其中对肺鳞状上皮细胞癌的敏感性最高 可达60 76 5 对腺癌的敏感性约为42 47 8 对大细胞性肺癌的敏感性约为47 而对小细胞性肺癌的敏感性则较低 约为34 2 CYFRA21 1检测可用于监测非小细胞肺癌的病程 也可用于监测横纹肌膀胱癌的病程 3 肺部有不明的阴影 CYFRA21 1 30U ml提示存在原发性支气管癌的可能性 4 血中CYFRA21 1水平显著升高提示肿瘤已晚期或预后差 但CYFRA21 1正常或轻微升高 不能排除肿瘤的存在 5 CYFRA21 1检测可作为NSCLC手术后疗效观察的指标 如果手术切除完全 CYFRA21 1浓度会很快下降或恢复到正常水平 如果手术没有切除完全 CYFRA21 1值不变或轻度减低 6 CYFRA21 1并无器官特异性 在其他恶性肿瘤患者也可出现血中CYFRA21 1浓度的升高 其他恶性肿瘤敏感性 肿瘤名称敏感性 肿瘤名称敏感性 卵巢癌56胃癌22宫颈癌37 52肠癌21乳腺癌26肝癌16食管鳞癌43 9膀胱癌23胰腺癌34前列腺癌8头颈部癌8 6 37 7 CYFRA21 1与良性肺部疾病 肺炎 结核 慢性支气管炎 支气管哮喘 肺气肿 的鉴别特异性比较好 在良性肝病和肾功能衰竭病人中偶见CYFRA21 1轻微升高 约10ng ml 十神经元特异性烯醇化酶 NSE 神经元特异性烯醇化酶 neuronspecificenolase NSE 是神经元和神经内分泌细胞特有的一组烯醇化酶同工酶 它是神经内分泌细胞如小细胞肺癌 成神经细胞瘤和肠的类癌瘤等有异常过量的表达而作为肿瘤标志物 N