胰腺癌讲课幻灯分解ppt课件.ppt

胰腺癌规范化治疗 肿瘤科张丰林 胰腺癌 恶性程度高 预后差 社会影响大 胰腺癌占全身癌肿2 死亡率占6 流行病学 占全部恶性肿瘤的1 2 死亡率 发病率 0 99近年我国城市发病率大幅度上升 死亡率上升到第5位 多发生在50岁以上 2 3患者 65岁 近年年轻患者明显增加趋势男女比1 6 1 9 1 2006EstimatedUSCancerCases Excludesbasalandsquamouscellskincancersandinsitucarcinomasexcepturinarybladder Source AmericanCancerSociety 2006 Men720 280 Women679 510 31 Breast12 Lung bronchus11 Colon rectum6 Uterinecorpus4 Non Hodgkinlymphoma4 Melanomaofskin3 Thyroid3 Ovary2 Urinarybladder2 Pancreas22 AllOtherSites Prostate33 Lung bronchus13 Colon rectum10 Urinarybladder6 Melanomaofskin5 Non Hodgkin4 lymphomaKidney3 Oralcavity3 Leukemia3 Pancreas2 AllOtherSites18 2006EstimatedUSCancerDeaths ONS Othernervoussystem Source AmericanCancerSociety 2006 Men291 270 Women273 560 26 Lung bronchus15 Breast10 Colon rectum6 Pancreas6 Ovary4 Leukemia3 Non Hodgkinlymphoma3 Uterinecorpus2 Multiplemyeloma2 Brain ONS23 Allothersites Lung bronchus31 Colon rectum10 Prostate9 Pancreas6 Leukemia4 Liver intrahepatic4 bileductEsophagus4 Non Hodgkin3 lymphomaUrinarybladder3 Kidney3 Allothersites23 胰腺癌发病率呈明显上升的趋势 近二十年增加了3倍 上海地区发病率 单位 10万 发病趋势 美国胰腺癌年发病 42 470例cancer gov retrieved 2009 9 15已列美国癌症相关性死因第四位 据上海2008年CDC资料 年发病例已达1800例 病因学 吸烟慢性胰腺炎 既往胃部手术 放射线照射 以及糖尿病饮食因素 低纤维 高肉类 高脂肪遗传 诊断和诊断流程 临床表现 腹痛 胰头癌多见腹部不适及隐痛 胰体尾癌常出现上腹部及腰背部显著疼痛黄疸 胰头癌的突出表现消化道症状 食欲下降 腹胀或腹泻 恶心 呕吐或黑便消耗 乏力 消瘦 呈恶液质状态其它 腹水深而不规则的肿块血糖升高血栓性静脉炎远处转移的表现 肿瘤扩散途径 局部侵润 胰头癌中 肿瘤对胰周的侵犯通常通过神经鞘进行 主要累及腹膜后脂肪组织 之后会侵及腹膜后静脉和神经 晚期可直接蔓延到邻近的器官 腹膜 胰体尾癌侵犯更为广泛淋巴道转移血行转移 肝转移最常见 实验室及影像学检查 CA19 9 良恶性胰腺疾病的鉴别诊断 术后复发监测和预后的指标B超腹部CT或MRI 与慢性胰腺炎鉴别 病理学诊断 US CT引导的细针穿刺活检组织活检结果提示大约10 临床确诊病例为良性病变穿刺诊断注意事项 禁食 术后给予止血及生长抑素腹腔镜及术中活检组织胰液及十二指肠引流液细胞学检查腹腔冲洗液及腹水细胞学检查 诊断流程图 上腹痛 黄疸 体重减轻 B超 CA19 9 CEA CT MRI 异常无异常 胰腺癌初步确立随访 穿刺 术中取组织 病理诊断成立病理诊断不成立 再次取病检随访 胰腺外分泌肿瘤组织学分类 2000WHO 上皮性肿瘤 导管腺癌 组织亚型 黏液性非囊性癌 印戒细胞癌 腺鳞癌 未分化癌 伴有破骨细胞样巨细胞的未分化癌 混合性导管 内分泌癌浆液性囊腺癌黏液性囊腺癌导管内乳头状黏液腺癌腺泡细胞癌胰母细胞瘤实性 假乳头状癌其它 嗜酸细胞癌 绒癌 透明细胞癌 髓样癌等非上皮性肿瘤 胰腺间叶性肿瘤 胰腺淋巴瘤继发性肿瘤 TumorsofthePancreas UsuallyExocrine Head Neck Body Tail 60 70 5 10 10 15 20 Diffusetumorsinvolvingentiregland 胰腺导管腺癌 最常见的胰腺肿瘤 占胰腺肿瘤的95 以上胰头癌 侵及胆总管 主胰管 导致两个导管系统的近端扩张 进一步可以侵及Vater壶腹 十二指肠壁 造成肠壁溃疡胰体 尾癌 可阻塞主胰管 不会累及胆总管 分期 临床特点 早诊率低无症状或缺乏特异性症状 早诊难 发现时多已属晚期 转移率高胰腺与周围重要脏器关系密切 易侵犯神经 发生区域淋巴结转移和远处转移 临床特点 手术率低仅10 20 患者能作根治手术 且手术切除范围受限 术后复发率高达80 以上死亡率高1年生存率不到10 5年生存率低于4 晚期胰腺癌中位生存期仅为3个月左右 手术后中位生存期 13 18月 5年生存率15 20 Scopeoftheproblem Operable10 20 LocallyAdvanced40 Metastatic40 PancreaticCancer 80 recurlocallyorwithdistantmetastases 治疗目标 最终目标 消除肿瘤 延长生命 目前目标 延迟复发和转移 最大限度地提高疗效 减少痛苦 提高生活质量 治疗原则 手术 一 1 胰头癌 胰十二指肠切除术 Whipple手术或child手术 切除胃窦部 十二指肠全部和空肠近端 胰头及胆总管下端 空肠胆管端端吻合 空肠胰腺端侧吻合 胃空肠端侧吻合 全胰腺切除术 很少使用 手术 二 2 胰体尾部癌 胰体尾部 脾切除术3 弥漫性胰腺癌 全胰切除术4 不能切除的肿瘤 胆肠吻合 胃空肠吻合等姑息性手术现状 手术安全性较前显著改善 但远期生存率改变不大 胰头癌根治性切除5年生存率10 左右 80 患者术后1年内死亡 中位生存时间为13 15个月 胰腺癌术后辅助治疗 胰腺癌术后辅助治疗 化疗 5 FU GEM同步放化疗同步放化疗 维持化疗 胰腺癌术后辅助治疗GITSGtrial 1985 提示术后5 FU为基础的同期放化疗可显著提高患者的中位生存期 奠定了术后辅助同期放化疗在胰腺癌治疗中的地位Mediansurvival1年生存率noadjuvanttreatment 22 11M49 combinedtherapy 21 20M63 CRT CT P 0 05P 0 055 FU500mg m2 d1 3 2weeks一次 同步放疗4000CGY 之后5 FUweekly 连续2年 胰腺癌术后辅助治疗 EORTC 1999 胰腺癌术后辅助治疗 EORTC 胰腺癌术后辅助治疗 EORTC KlinkenbijlJHetal AnnSurg230 776 784 1999 OverallSurvival AdjuvantXRT 5FUforResectedPancreaticHeadAdenocarcinoma 胰腺癌术后辅助治疗 ESPAC 1Trial 2004 胰腺癌术后辅助治疗 ESPAC 1Trial 胰腺癌术后辅助治疗 ESPAC 1Trial Adjuvantchemotherapyhasasignificantsurvivalbenefitinpatientswithresectedpancreaticcancer whereasadjuvantchemoradiotherapyhasadeleteriouseffectonsurvival 胰腺癌术后辅助治疗 ESPAC 1Trial P 0 05 胰腺癌术后辅助治疗 ESPAC 1Trial 胰腺癌术后辅助治疗 ESPAC 1Trial 结论 胰腺癌术后辅助治疗 541例胰腺癌手术 术后放化疗组256例单纯手术组285例手术 放化疗手术 化疗研究分析发现58 病人在随访的10个月内死亡 联合放化疗无益于降低死亡率 4 p 0 71 而化疗有益于减低死亡率 35 p 0 001 Dunn2002ASCO 几个辅助临床试验存在的问题 EORTC 1999 权重低 包括壶腹周围癌患者 20 治疗组患者未接受治疗 没有评价手术切缘的性质ESPAC 1 2001 试验设计有缺陷 随机性差 患者治疗背景复杂 放疗为分段照射 且终剂量偏小 胰腺癌术后辅助治疗 GITSGtrial 1985 术后5 FU为基础的同期放化疗可显著提高患者的中位生存期 奠定了术后辅助同期放化疗在胰腺癌治疗中的地位近年来的临床研究均未使其地位发生改变 同期放化疗仍然作为术后可供选择的治疗手段NCCN推荐 术后患者 尤其是R1切除的患者 建议行5 FU为基础的同期放化疗 放疗靶区应根据术前CT及术中银夹标志 范围包括原发病灶和区域淋巴结 照射剂量45 54Gy 胰腺癌术后辅助治疗 CONKO 001STUDY 2007 DFSOS健择组13 4M22 1M 1000mg m2 d1 8 15 4weeks 6 观察组6 9M20 2Mp 0 01p 0 06 368例手术 538例 胰腺癌术后辅助治疗 RTOG9704 2006年 胰腺癌术后辅助治疗RTOG9704结论 健择组对胰头癌3年生存率高于5 FU组 胰体尾癌健择组与5 FU组3年生存率无统计学差异胰头癌3年平均生存期3年生存率健择组18 8M31 5 FU组16 7M21 P 047 胰腺癌术后辅助治疗 ESPAC 3Trial 正在进行 手术后随即分为三组 5 FU GEM 观察 胰腺癌术后辅助治疗 术后放疗 化疗还是放化疗联合更有助于提高疗效 改善患者生存期 以及健择在辅助治疗中的地位 尚需进一步随机对照研究 胰腺癌术前放 化疗 胰腺癌术前放化疗 Wolff报道 ASCO2002 86例 局部进展期胰腺癌患者术前GEM400mg m2 1 W 7 30GY 71例进行剖腹探查术 73 接受了成功的胰十二指肠切除术 病理检查证实59 的标本发现肿瘤细胞坏死超过50 且2例标本未发现肿瘤细胞 胰腺癌术前放化疗 胰腺癌术前放化疗 可以提高手术根治率放化疗结合常用药物目前 GEM 5 FU类放疗剂量35 50GY有增加围手术期危险性的可能术前放化疗对生存期的影响仍不明确缺乏随机对照研究结果 局部晚期胰腺癌的治疗 局部晚期胰腺癌的治疗 对PS评分好的病人建议以5 FU为主的同步放化疗 照射总量50 60Gy 同步放化疗结束后可给与健择为主的维持化疗 健择作为放疗增敏剂用于局部晚期胰腺癌也被广泛研究健择单药或以健择为主的联合化疗可能可以代替5 FU为主的同步放化疗 转移性胰腺癌的治疗 转移性胰腺癌的单药化疗 晚期胰腺癌的单药化疗 SingleAgentsResponseRates5 FU15 26 MitomycinC27 Doxorubicin13 Epirubicin13 37 Gemcitabine11 27 新药治疗胰腺癌 期临床 TrialsNRR Median Docetaxel G CSF39715Paclitaxel G CSF1398Topotecan3836Irinotecan2669 28Gemzar417815Oxaliplatin1170Raltitrexed 雷替曲塞 1425UFT1140Liposomaldoxorubicin 脂质体阿霉素 2350 健择与5 FU一线治疗晚期胰腺癌的随机 期临床试验 BurrisHa3rd MooreMJ AndersonJ etal Improvementsinsurvivalandclinicalbenefitwithgemcitabineasfirst linetherapyforpatientswithadvancedpancreascancer arandomizedtrial JClinOncol 1997 15 6 2403 13 126例 健择组的1年生存率是5 FU组的9倍 健择组的中位生存期比5 FU组延长近36 健择组23 8 获得临床受益反应 CBR 健择组在生存期和临床受益反应方面均明显优于5 FU组 临床受益反映 Clinicalbenefitreaponse CBR 定义 1 至少下面两项指标中一项指标好转 持续 4周 并且无任一指标恶化即可确定CBR 镇痛药用量减少 50 或疼痛强度减轻 50 体力状况改善 KPS 20分 2 如果两项指标均稳定 但是非液体潴留性体重增加 7 同样也可认为CBR 病人健择5 FU健择临床受益率24 5 27 中位生存期 月 5 74 23 91年存活率 1824 健择与5 FU比较治疗胰腺癌 1 Burrisetal JCO1997 15 6 2403 24132 Rothenbergetal AnnOncol1996 7 347 353 临床研究的设计 初治病人1对5 Fu无效2随机对照开放性 健择对晚期胰腺癌生存获益的meta分析结果 10临床试验结果 共计2112例患者 注 对照组用于危险比的计算 M C Fung H Ishiguro S Takayama etal Survivalbenefitofchemotherapytreatmentinadvancedpancreaticcancer Ameta analysis ProceedingoftheAmericanSocietyofClinicalOncology2003 1155a 多年来大量 期大样本临床试验证明健择是晚期胰腺癌的标准治疗方案 与5 FU比较能明显改善生活质量 延长生存期对于先期5 FU治疗无效的病人 健择仍有疗效 晚期胰腺癌联合化疗 健择 铂类联合方案 健择 铂类联合方案治疗晚期胰腺癌与健择单药相比可延长生存期 两个随机临床研究的汇聚分析 N 503 20 21 PS 0的患者 风险比 1 56 95 可信区间1 11 2 20 P 0 013 PS 0的患者 风险比 1 38 95 可信区间0 99 1 93 P 0 063 Reference 19 ASCO2006C Louvetetal Platinumanalogcombinedwithgemcitabinesignificantlyincreasessurvivalascomparedtogemcitabinesingleagentinadvancedpancreaticcancer pooledanalysisoftworandomizedtrials Abstract4003 20 LouvetCh etal JClinOncol23 3509 3516 2005 21 Heinemannetal PhaseIII GermanMulticentreTrial Proc ASCO2004 健择 顺铂联合方案 汇聚分析显示 健择 铂类联合方案能显著改善疾病无进展生存期 PFS 和总生存期 OS 有显著临床优势该分析提示 对身体良好的病人 从健择 铂类联合方案获益最高 健择 5 FU联合方案 ECOGTrialE2297 327例 JCO 2002 OSPFSRRGEM 5 FU6 7M3 4M6 9 GEM5 4M2 2M5 6 P0 090 022 健择 希罗达联合方案 JCO2007 2212 2217OSOS KPS90 100 Gem Cap8 4M10 1M 健择1 0g m2d1 8 希罗达650mg m2d1 14 21天一个周期 GEM7 2M7 4MP0 2340 014 Two DrugCombinationsPhaseIIData TrialsNRRCBRMSTGem 5 FU LV1028214507 5Gem Docetaxel510714NRNRGem Irinotecan26518NRNRGem Epirubicin27822447 8Gem Capecitabine21833NRNR 以健择为基本药物的联合方案治疗晚期胰腺癌的 期临床试验 客观有效率多在20 以上 临床受益率较过去化疗有所提高 但生存期仍无明显改善 健择耐药的胰腺癌 Cantore等联合CPT 11和奥沙利铂 OXA 治疗健择耐药的胰腺癌患者25例 临床获益率24 1例PR患者获得手术切除 中位生存期5 6月TS抑制剂 Cap TAX DOC等靶向药物 晚期胰腺癌的治疗 NCCN推荐GEM单药化疗作为转移性胰腺癌的一线治疗GEM联合方案可能在提高DFS OS方面有优势 对PS评分好的患者可以使用联合方案二线用药尚无一致意见 对于先前未接受过GEM的患者 GEM可作为二线用药 对于已接受过GEM的患者 希罗达或者5 FU联合草酸铂可作为二线选择晚期胰腺癌经过化疗 中位生存时间也仅为5个月左右 胰腺癌分子靶向性药物治疗 ThecombinationofgemcitabinewithbevacizumabshowedconsiderablepromiseinaphaseIIstudy butitwasrecentlyannouncedthatthephaseIIItrialdidnotshowbenefitovergemcitabinealone KindlerH FribergG SinghDA etal PhaseIItrialofbevacizumabplusgemcitabineinpatientswithadvancedpancreaticcancer JClinOncol23 8033 8040 2005 生物治疗的现状 内分泌治疗 抗血管生成治疗 基因治疗 病毒治疗 靶向治疗 免疫治疗 多学科综合治疗 胰腺外科 中医科 放疗 化疗科 内镜 影像介入科 消化内科 生物治疗科 放疗 化疗科 内镜 病例检验 影像介入科 靶向治疗 表皮生长因子受体 EGFR EGFR单克隆抗体西妥昔单抗尼妥珠单抗 泰新生 抗EGF抗体ABX EGF 反义寡核苷酸As EGFR As EGF As TGF a 重组毒素DAB389EGF TP40 EGFR酪氨酸激酶抑制吉非替尼 厄洛替尼Erlotinib Tarceva 抗血管生成治疗 血管内皮生长因子 VEGF 抗体贝伐单抗 Bevacizumab Avastin 基质金属酶蛋白 MMP 抑制剂marimastat BAY12 9566 安全 但疗效无显著差异 选择性COX 2通路抑制剂其他PTK 787 PDGF酪氨酸激酶抑制 TNP470 沙利度胺等 免疫治疗 肿瘤疫苗 抗体导向治疗 过继免疫治疗 细胞因子治疗 免疫调节剂治疗 细胞疫苗 多肽疫苗 重组病毒疫苗 树突状细胞 DC 疫苗等 IL 2 IL 12 INF 2 TNF TGF IL 6 GM CSF等 胸腺肽 口服免疫调节剂等 肿瘤相关抗原 TAA 如CEA MUC1 K ras 热休克蛋白 HSP 等相关疫苗 提取 培养 扩增具有免疫性的肿瘤杀伤淋巴细胞如LAK TIL CTL 回输体内 其它 高聚生等 反义基因治疗自杀基