血液病-急性髓系白血病(AML)诊治进展ppt课件.ppt

急性髓系白血病 的诊断和治疗进展111 世界卫生组织 WHO AML分类 伴有重现性遗传学异常AMLAML伴有t 8 21 q22 q22 AML1 ETO AML伴有骨髓异常嗜酸粒细胞 inv 16 p13 q22 或t 16 16 p13 q22 CBF MYH11 APL AML伴有t 15 17 q22 q12 PML RAR 及变异型 AML伴有11q23 MLL 异常伴有多系病态造血AML继发于MDS或MDS MPD无先期MDS或MDS MPD治疗相关性AML和MDS烷化剂相关型拓扑异构酶 抑制剂相关型 某些可为淋巴细胞型 其他型2 不另做分类的AML AML微分化型AML无成熟型AML有成熟型急性粒单核细胞白血病急性原始单核细胞 急性单核细胞白血病急性红白血病 红系 粒单核系和纯红系白血病 急性巨核细胞白血病急性嗜碱粒细胞白血病急性全髓增殖症伴骨髓纤维化髓系肉瘤AML 急性髓系白血病 APL 急性早幼粒细胞白血病MDS 骨髓增生异常综合征 MPD 骨髓增殖性疾病3 AML WHO分类的特点与FAB分类的区别 1 WHO分类综合白血病形态学 免疫表型 遗传学和患者临床特征作为分类诊断标准 尽可能使每一亚类成为具有不同实验 临床 预后特点的特定病种 而FAB分类是简单的形态学分类 2 WHO分类中诊断AML的血或骨髓原始细胞下限从FAB的30 降为20 4 3 当患者被证实有克隆性重现性细胞遗传学异常t 8 21 q22 q22 inv 16 p13 q22 或 t 16 16 p13 q22 以及t 15 17 q22 q12 时 即使原始细胞 20 也应诊断为AML 4 将伴有多细胞系病态造血的AML及治疗相关性AML和MDS 分别单独划分为WHO AML分类的一个独立亚型 5 伴有重现性遗传学异常AML 约占AML的30 伴t 8 21 inv 16 或t 16 16 t 15 17 儿童 年轻成人多见 常为原发 无MDS病史 细胞形态学和遗传学异常高度相关 染色体核型 易位 倒位 常有独特临床表现 治疗效果好 伴11q23 MLL 异常 细胞形态学和遗传学异常缺乏相关性 多为原发 少数属治疗相关性 Topo 抑制剂 6 伴有多系病态造血AML 老年人多见 又分为 有先期MDS或MDS MPD 无先期MDS或MDS MPD 诊断标准 a 治疗前血或骨髓原始细胞 20 b 髓细胞系中至少两系 50 的细胞呈现病态造血 染色体核型 缺失 复杂核型 治疗反应差 7 治疗相关性AML和MDS 发病年龄偏高 又分 烷化剂相关性 接受致突变剂5 6年内发病 患者2 3为MDS 常为RCMD 1 3为有多系病态造血的AML或RAEB 细胞遗传学异常类似MDS 5 7号异常多见 预后很差 Topo 抑制剂相关性 常在使用鬼臼毒素 阿霉素者发生 潜伏期2 3年 通常无先期MDS阶段 细胞遗传学有11q23异常 t 8 21 inv 16 t 15 17 等 预后与原发病者相似 8 不另做分类的AML 包括 不符合前述三种亚群中任一诊断标准的AML 无法获得遗传学结果的AML 其多数亚型的定义 命名与FAB分类的相应病种相同 但关于急性红白血病和急性全髓增殖症伴骨髓纤维化需做些说明 9 急性红白血病 分两型 红系 粒单核系白血病a 较多见 约占AML的5 6 b 骨髓红系前体细胞 50 ANC 原粒或原单 20 NEC c 红系细胞有明显的不成熟和病态造血 d 伴多系病态造血AML 急性红系 粒单核系白血病 纯红系白血病 FAB无此型 a 很少见 b 骨髓红系前体细胞 80 ANC 原粒或原单极少或缺如 c 红系形态极原始 甚至难以鉴分系别 10 急性全髓增殖症伴骨髓纤维化 APMF 又称急性骨髓纤维化 急性骨髓硬化症 急性骨髓增生异常症伴骨髓纤维化 罕见 占AL 1 2 预后极差 诊断困难 急性病程 明显全血细胞减少 无或有轻度脾大 进展迅速 粒 红 巨核三系增生 原始细胞显著增多 常伴多系病态造血 原巨和巨核细胞显著增多 伴骨髓纤维化 应与急性巨核细胞白血病伴骨髓纤维化鉴别 11 目前成人AML的治疗水平 成人AML的诱导缓解治疗 蒽环类 DNR Ida为主 联合AraC仍是一线方案用法 DNR45mg m2 3天 Ida10 12mg m2 3天 AraC100 200mg m2 连续静输 7天 AraC100 200mg m2 日分两次静注 10天 说明 50岁患者的一疗程CR率 CR期 IA方案优于DA方案 AraC的上述两种用法 疗效相同 方案中还可加用VP16 6TG等 13 DNR与Ida诱导治疗疗效的比较 IA方案治疗AML的特点 与DA方案比较 CR率更高稍高 差异无显著性 因耐药治疗失败明显减少明显减少诱导期死亡率稍增加明显增加DFS和OS率提高不提高 老年AML的治疗 IDA和MTZ与DNR的疗效比较 Arlin 6048MA463222103 351DA37412282Mandelli62124IA4021 737 9103 3125DA3839 221 69 55 5Wiernik 6038IA50 3 445DA44 3 2Reiffers 55112IA6811 620 51410 5 75108DA612414 9119Lowenberg68247MA4730 221 1910242DA3847 114 999 诱导缓解采用蒽环类联合HDAraC 1 3g m2 q12h 4 6天 通常不提高CR率 有人认为可延长缓解生存 但尚有争议 ALSG资料 诱导缓解采用HD和SDAraC HDAraC3g m2 12h d1 3 5 7 SDAraC100mg m2 d1 7 两组均联合DNR和VP16 的中位缓解期分别为45个月和12个月 目前HD IDAraC并非诱导缓解的常规治疗 更多还是用于缓解后巩固治疗 17 成人AML的缓解后巩固强化治疗 缓解后若不予巩固治疗 患者的中位CR期仅4月 方法 常用蒽环类 AraC 2 4疗程 其中包括HD IDAraC 1 3g m2 12h 6 12次 联合方案 至少1 1 4 疗程 HD IDAraC的最佳用药剂量 天数 疗程数 仍有不同意见 18 原发初治AML标准剂量和大剂量AraC治疗效果的比较 OutcomeinAMLWitht 8 21 bynumberofhigh doseAra Cconsolidations 成人AML的缓解后维持治疗 采用剂量较小 疗程较短 不引起严重骨髓抑制的低弱化疗方案 如AraC短疗程 皮下注射6MP VP16口服 历时2 3年可有延长缓解作用 但不改善OS率 适用于老年 不耐强烈诱导 巩固化疗的患者 21 AML的双诱导治疗 诱导方案DCTER 4天一疗程DNR 20mg m2 dAraC 200mg m2 d混合于同一输液袋中VP16 100mg m2 d持续静脉点滴96小时Dex 6mg m2 d6 TG 100mg m2 d诱导间隔时间双诱导 6天标准诱导 10天例数CR 3年生存 3年DFS 双诱导2957542 755 9标准诱导2947027 637 922 AML的强烈双诱导治疗 第一疗程诱导方案DAT DNR60mg m2 d3 5AraC100mg m2 d1 2 100mg m2 12h d3 86TG100mg m2 d3 9第二疗程诱导方案DAT或HAM HDAraC2g m2 d1 3Mito10mg m2 d3 5诱导间隔时间 11天23 巩固治疗 DAT 1疗程 维持治疗 每月一疗程 至缓解后3年Course1 DNR45mg m2 IV d3 4AraC100mg m2 12h SC d1 5Course2 6TG100mg m2 12h PO d1 5AraC100mg m2 12h SC d1 5Course3 CTX1g m2 d3AraC100mg m2 12h SC d1 5Course4 sameascourse2Course5 sameascourse324 强烈双诱导的治疗效果 强烈双诱导对不同预后因素的影响 CytogeneticPrognosticGroupsofAML SWOG标准MRC标准预后良好t 15 17 withanyotherabnormalityinv 16 t 16 del 16q withanyotherabnormalityt 8 21 withoutdel 9q orcomplext 8 21 withanyotherabnormalitykaryotype预后中等 8 Y 6 del 12p abn11q23normalkaryptypedel 9q del 7q withoutotherabncomplexkaryotype 3 5abnAllabnofunknownsignificance预后不良 5 del 5q 7 del 7q t 8 21 withdel 9q orcomplexkaryotypeinv 3q abn11q23 20q 21q del 9q t 6 9 t 9 22 abn17pComplexkaryotype 3abnormalitiescomplexkaryotype 5abnormalities 不明Allotherabrrationswith abnormalities27 成人AML诱导治疗CR率与细胞遗传学改变的关系 成人AML的5年生存率与细胞遗传学改变的关 中国医科院血研所 AML研究治疗方案 诱导缓解HAD HHT AraC DNR HHT2 5 3mg m2 d1 7HAM HHT AraC Mito DNR30 40mg m2 d1 3HAA HHT AraC Amsa Mito8mg m2 d1 3Amsa50 70mg m2 d1 5AraC70 100mg m2 12h d1 7巩固强化 12疗程 1疗程 月HA 2 DA 2 MA 1 AA 1 重复上述6疗程CR 中位生存3年DFS5年DFS所有上述方案85 90巩固强化 6疗程7 1月12 9 11 4 巩固强化 6疗程35 3月43 2 27 0 30 缓解及生存情况分析 243例AML中诱导早期死亡17例 7 未缓解55例 22 6 CR188例 总CR率77 4 CR188例中80 的患者仅1疗程即达缓解 CR188例的中位DFS为29 58 0 5 153 个月 3年DFS率为46 21 5年DFS率43 14 10年DFS率31 98 243例的中位OS为18 58 0 5 154 个月 3年OS率为37 72 5年OS率32 73 10年OS率24 0 31 不同染色体核型组患者的CR率比较 不同染色体核型组患者的OS率比 中 censored 好 censored 差 censored P 0 0033 三组核型OS曲线 不同染色体核型组患者的DFS率比较 中 censored 好 censored 差 censored P 0 0014 三组核型组DFS曲线 成人AML缓解后治疗效果与细胞遗传学的关系ECOG SWOG研究资料 5年生存率 不同细胞遗传学改变患者的缓解后治疗选择 预后良好巩固2 4疗程 其中使用HD IDAraC联合方案至少1疗程 对CR1患者不主张采用Allo 或Auto HSCT 预后中等巩固治疗同上 40 50岁患者 有HLA相合供体时可采用Allo HSCT 尚需进一步评价 预后不良巩固治疗同上 但复发率高 对选择患者在CR1早期采用Allo HSCT是最佳治疗 然HD化疗和Allo HSCT均不改善OS 38 难治复发性AML的挽救治疗 目前尚无统一的治疗方案 疗效也不理想 常用 SD或HDAraC联合蒽环类 还可加用VP16 Fludarabine 2CDA L asp 5 azacytidine等 疗效 CR率40 50 25 70 DFS一般 6个月39 FLAG方案介绍 用法 Fludarabine25 30mg m2 d d1 5AraC2g m2 d d1 5G CSF5 kg d d1至中性粒细胞恢复疗效机制 Fludarabine的作用机制 Fludara bine可增加白血病细胞内Ara CTP的浓度 G CSF可动员静止期细胞进入细胞周期 提高对AraC的敏感性 难治复发AML的疗效 CR率50 75 中位CR期9 9个月中位生存期13个月40 难治复发AML AraC用量与疗效的关系 1 kern等比较HD和IDAraC在难治复发AML中的疗效 采用序贯性的S HAM方案 A AraC3 0g m2 q12hd1 2 8 9MTZ10mg m2 dd3 4 10 11B AraC1 0g m2 q12hd1 2 8 9MTZ10mg m2 dd3 4 10 11共治疗难治复发AML186例 难治85例 41 难治复发AML AraC用量与疗效的关系 2 Topotecan AraC方案介绍 Topotecan是TopoI抑制剂 本药可与肿瘤细胞DNA单链断端上的TopoI相结合 以阻止DNA修复 破坏DNA双链结构 使细胞死亡 Lee等采用 Ida10mg m2 d1 3AraC1g m2 12h d1 5Topotecan1 25mg m2 d1 5难治复发AML40例 CR率59 中位缓解期6个月中位生存期12个月43 耐药逆转剂CSA和CSD 环孢素D 类似物PSC833 可以足量给药 以达到有效的血清浓度 可以与细胞毒药物联合应用 不产生无法耐受的毒性 可抑制某些组织细胞的P gp表达 如P gp 的CD34 造血细胞 通过调节毛细胆管 肾小管的P gp表达 阻断胆管和肾脏的药物清除 改变细胞毒药物的药代动力学 临床有效浓度的CSA可使VP16 DNR Adr等的有效血浆浓度维持时间延长2倍 44 CSA和PSC833的临床应用 CSA等应与含蒽环类及VP16的化疗方案联合使用 联合用药时化疗药物的剂量应减量25 50 用法 CSA2 5mg kg 12h d1 3再2 0mg kg 12h d4 5于化疗前1天 开始应用PSC83310mg kg d 分两次 疗效 CSA医科院血研所报道CR率44 4 但CR期仅数月 PSC833List等报道有效率52 45 造血干细胞移植治疗 APL的治疗策略 诱导缓解治疗 1 APL对蒽环类治疗非常敏感 Tallman等 2002 介绍诱导治疗单用DNR或Ida的CR率达55 88 加用AraC并不提高CR率 2 诱导缓解采用ATRA 蒽环类 有助于改善APL的凝血异常 控制WBC数升高 减少RAS发生率 RAS发生率单用ATRA为25 ATRA 蒽环类为10 和死亡率 3 使用ATRA 化疗时 一般先用ATRA2 4天使凝血异常改善 再加用化疗使WBC10 109 L是APL的独立不良预后因素 47 APL单用化疗和ATRA 化疗对生存率的影响 患者初诊时WBC数均 10 109 L APL的治疗策略 巩固治疗 巩固治疗采用蒽环类 AraC方案 2 3疗程 通常可使多数患者PML RAR 融合基因转阴 HDAraC对APL的巩固治疗 一般无明显作用 49 JALSG APL97研究 2003 APL的治疗策略 维持治疗 复发难治APL的治疗 As2O3 APL的髓外复发 过去 APL的髓外白血病很少见 但自采用ATRA方案治疗以来 髓外复发比既往频见 原因可能是 ATRA治疗使白血病细胞黏附分子的表达增加 伴随ATRA同时使用的化疗 用药剂量通常偏低 使 庇护所 包括CNS 内的白血病细胞不能被杀灭 ATRA治疗 使更多的APL患者获得长期生存 预防性鞘注MTX和AraC 对APL患者是必需的 53 如何进一步提高APL的治愈率 Ohno等 2003 1 尽可能在出现APL相关凝血异常之前 早期发现和诊断APL 2 诱导治疗联合使用ATRA和化疗 尤其是初诊时WBC数较高的患者 3 CR后的巩固治疗 采用强烈化疗2 3疗程 4 巩固治疗后 MRD检测呈阴性者 可停止治疗 5 巩固治疗后 MRD检测呈阳性者 选择ATRA 6MP和MTX As2O3或强烈化疗作为维持治疗 也可试用Am80 CMA676或其他新药 54 6 使用预防性鞘注MTX和AraC 尤其是对WBC增高的患者 7 常规开展PCR检测PML RAR 前2年每3 6个月检 一次 后2年每6个月检测一次 对血液学或分子学复发的患者 选择As2O3治疗 也可试用Am80 脂质体ATRA CMA676或ATRA联合细胞毒药物治疗 8 年龄 50岁的复发患者 可选择Allo HSCT 55 老年AML的特点 目前 老年AML的CR率 60 中位生存期6 12个月 5年OS率 10 高龄是本病最重要的不良预后因素 老年AML的治疗 AML新的治疗策略和方法研究 针对恶性细胞 发展新的抗增殖 诱导分化 促进凋亡 免疫调节和各种靶向治疗等 1 新蒽环类药物研制 Moflomycin 2 常用药的结构改造 脂质体DNR 125mg m2 3d 联合IDAraC 脂质体L asp 3 不同作用机制药物的联合使用 Topotecan IDAraC 其他Fludarabi