螺内酯在肾脏病中的应用ppt课件.ppt

螺内酯在肾脏病中的应用 吴小冬 1 螺内酯的利尿作用2 肾脏病中RAAS的作用3 醛固酮脱逸现象4 螺内酯的临床作用机制5 螺内酯的临床应用 1 螺内酯的利尿作用 螺内酯为醛固酮的竞争性抑制剂 作用于远曲小管和集合管 阻断Na K 和Na H 交换 结果Na CI 和水排泄增多 K Mg2 和H 排泄减少 对Ca2 和P3 的作用不定 利尿作用较弱 主要经口服吸收 生物利用度大于90 血浆蛋白结合率在90 以上 进入体内后80 由肝脏迅速代谢为有活性的坎利酮 canrenone 口服1日左右起效 2 3日达高峰 停药后作用仍可维持2 3日 主要经从肾脏和胆道排泄 适应症 a 利尿作用 b 治疗高血压的辅助药物 c 原发性醛固酮增多症的诊断和治疗 d 低钾血症的预防与噻嗪类利尿药合用 增强利尿效应和预防低钾血症 不良反应 高钾血症最为多见 常以心律失常为首发表现 胃肠道反应 此外 尚有低钠血症 抗雄激素样作用或对其他内分泌系统的影响 过敏反应 肿瘤等 2 肾脏病中RAAS的作用 在肾脏局部存在着完整独立的肾素 血管紧张素 醛固酮系统 RAAS 与组织炎症 纤维化的形成有密切关系 Ang 可促进醛固酮 Ald 的大量生成 醛固酮由肾上腺皮质球状带分泌 醛固酮的经典生理效应是与特异性地表达于肾脏远曲小管及集合管的上皮细胞上的醛固酮受体结合 参与钠重吸收及氢 钾排泄 从而调节离子转运和水钠平衡 此外 心脏 血管 大脑等均可合成醛固酮 而醛固酮受体也广泛存在于大脑 血管 心脏等器官的非上皮组织 醛固酮与非上皮组织的醛固酮受体结合 在介导靶器官炎性反应 氧化应激 细胞外基质合成及靶器官纤维化中起着重要作用 醛固酮尚可直接作用于肾固有细胞 醛固酮与肾小球系膜细胞醛固酮受体结合 诱导系膜细胞纤维连接蛋白 FN 及转化生长因子 TGF 等表达 而TGF 是组织纤维化中最重要的致炎症因子 醛固酮还可诱导基质金属蛋白酶的活性增加 上调乙酰胆碱酯酶 ACE 基因的表达 醛固酮可以通过上调Ang 1型受体的敏感性而增加肾小球毛细血管内压力 因此 肾脏的炎性损伤以及TGF 等炎症因子的释放可促使肾固有的成纤维细胞 炎性的肾实质细胞 如MsC 等亦可转分化肌成纤维细胞 在RAAS中Ang 的激活 亦可引起一系列的生物学效应 如参与巨噬细胞渗出 血管收缩 内皮功能障碍 血小板激活 刺激1型纤溶酶原激活物抑制剂 PAI 1 的表达 促进血小板源性生长因子 PDGF TNF 血管细胞粘附分子 1 VCAM 1 NF B 成纤维细胞生长因子 bFGF 和TGF 等炎症因子的激活表达 促进氧化应激反应 总而言之 在肾脏病中Ang 与醛固酮共同作用 从而促进细胞增殖 ECM聚集 抑制ECM降解 最终导致间质纤维化和肾小球硬化 一项针对原发性醛固酮增多症的临床荟萃分析发现 原发性醛固酮增多症患者易并发糖耐量异常或DM 除了低钾血症导致的胰岛素分泌受损和胰岛素敏感性下降外 过高的醛固酮血症对胰岛素作用所产生的直接效应可能是最主要的因素 因此认为 醛固酮可能参与了DM的发生 3 醛固酮脱逸现象 在心脏病 肾脏病等多种疾病中已证实 ACEI与ARB阻断Ang 作用后 醛固酮 Ald 减少是暂时的 单用大剂量ACEI或ARB并不能完全抑制肾RAAS 且应用ACEI或ARB一段时间后有高达40 的患者出现 醛固酮脱逸 即治疗后一个月血浆Ald明显下降 治疗后3 6月 反而超过基础水平 醛固酮脱逸 现象的发生导致其靶器官保护效应逐渐消失 而此效应在加用醛固酮受体拈抗剂后又可再次出现 醛固酮脱逸现象发生的机制 临床研究证实长期使用ACEI时 由于通过非紧张素介导的替代途径 例如糜酶 被激活 Ang 和醛固酮水平有恢复至治疗前的趋势 即 醛固酮脱逸现象 长期应用AT 1拮抗剂存在 Ald脱逸 现象 其原因推测与下列因素有关 1 有多种因素可以引起Ald分泌 如高钾 低钠 糖皮质激素 心钠素 儿茶酚胺等 2 AT 1拮抗剂剂量不足 抑制Ang 和Ald不充分 醛固酮脱逸现象发生的机制 3 Naruse等报道 长期应用AT 1拮抗剂 AT 1受体被阻滞 但血浆中升高的Ang 通过AT 2受体刺激Ald分泌 4 研究表明 在心肌重塑中 Ald参与了心肌纤维化和心肌肥厚的发病过程 它既可受Ang 调节 又不依赖于Ang 的调节 且与本身的升压效应无关 4 螺内酯的临床作用机制 螺内酯通过利尿作用 减轻钠水负荷 从而通过血流动力学的作用减轻高压对肾脏的损伤 更多实验证明 低剂量螺内酯 20mg d 通过非血流动力学的机制而延缓肾脏的纤维化 且此作用并不随剂量的增大而增强 在该剂量范围内并不影响体内电解质水平 相反有实验表明大剂量螺内酯可以加重高血压肾脏纤维化 可能是通过上调醛固酮及其受体表达实现的 Ald能促进高糖环境下肾小管上皮细胞EMT的发生 致DN肾间质纤维化 而使用螺内酯可抑制高糖诱导肾小管上皮细胞的EMT 这可能是其阻遏肾间质纤维化的重要机制 实验表明 螺内酯联合缬沙坦能减少单侧输尿管梗阻肾组织脂质过氧化物的产生 增加抗氧化酶的含量 从而显著改善UUO大鼠氧化应激所致的肾间质纤维化 高钠饮食可使ACEI和 或 ARB降尿蛋白的作用减小 螺内酯可能部分通过降低血管紧张素 的敏感性而降低肾小球毛细血管内压力 部分可能通过其排钠作用 而降低尿白蛋白排泄率 UAER 在肾性高血压大鼠实验中 厄贝沙坦和螺内酯皆可改善 血管重塑 VR 联合应用具有协同效应 其机制可能与两者均可下调丝裂原活化蛋白激酶 P p38MAPK CTGF蛋白等表达有关 在肾小球硬化大鼠模型中 证实了螺内酯可以减轻蛋白尿 单独应用能减轻层粘连蛋白 LN 和 型胶原的表达 联合ARB治疗能更好的减轻LN和 型胶原的表达 在糖尿病大鼠实验中 螺内酯能减少ECM堆积 改善肾小球的肥大 减少尿白蛋白的排泄 这与螺内酯下调肾皮质TGF PAI 1等表达 减轻皮质氧化应激水平有关 综上所述 螺内酯可通过血流动力学及非血流动力学的机制而发挥对肾脏的保护作用 其中 非血流动力学的机制尤为重要 螺内酯联合ACEI或ARB能更完全阻断RAAS激活对机体的损伤 避免 醛固酮脱逸 的影响 从而较单用能更好地发挥对肾脏 心脏 血管的保护作用 5 螺内酯的临床应用 螺内酯联合依那普利治疗早期糖尿病肾病的疗效观察 实用医药杂志2010 03 27 资料 男38例 女22例 年龄37 79岁 病程2 13年 平均9 4年 患者均无临床DN表现 且除外急慢性肾炎 糖尿病急性并发症 尿路感染 心衰及原发性高血压 肿瘤 剧烈运动 药物等引起的尿蛋白增多 血管超声无肾动脉狭窄 既往未使用ACEI或ARB 随机分为依那普利 A 组30例和联合治疗 B 组30例 方法 两组患者均接受糖尿病饮食 并予胰岛素控制血糖 A组30例予依那普利10mg 1次 d B组30例依那普利1Omg 1次 d 同时服螺内酯20mg 1次 d 两组疗程均为6个月 指标 检测治疗前 后两组血压 血K FBG 2HPG HbAlc UAER Ang Ald Cr BUN 统计 治疗前后数据求出x s 用t检验 一 结果 治疗前后两组患者的UAER均显著性下降 P 0 01 但B组优于A组 P 0 01 两组治疗前后血压 血K 血糖 HbA1c Cr BUN BMI Alb均无统计学差异 P 0 05 但依那普利组治疗6个月后血浆Ang Ald较1月后明显升高 与治疗1月后相比有显著性差异