分子对接技术在新药研发领域中的应用进展.pdf

第 14 卷第 12 期南阳师范学院学报Vol 14 No 12 2015年12月 Journal of Nanyang Normal UniversityDec 2015 收稿日期 2015 10 08 作者简介 乔会晶 1988 女 河南濮阳人 在读硕士 主要从事生物信息工程及计算生物学方面研究 通信作者 徐少贤 1965 河南南阳人 教授 主要从事有序的代数结构方面的研究 分子对接技术在新药研发领域中的应用进展 乔会晶1 2 戴子茹2 葛广波2 徐少贤1 杨 凌2 1 南阳师范学院 生命科学与技术学院 河南 南阳 473061 2 中国科学院 大连化学物理研究所药物资源开发研究组 辽宁 大连 116023 摘要 20 世纪 70 年代 计算机辅助药物设计 Computer Aided Drug Design CADD 正式发展为一门新兴技术 分子 对接技术 Molecular Docking 作为计算机辅助药物设计的一种主要方法 目前已被广泛应用于新药研发的多个环节 本文 不仅介绍了分子对接的基本原理 分子对接常用方法和常用软件 还着重介绍了分子对接在新药研发中的具体应用 包括 药物发现阶段的早期虚拟筛选 药物作用靶点发现 药物潜在作用机制研究以及药物代谢位点的预测 此外 还对分子对接 技术在新药研发领域的应用前景进行展望 关键词 分子对接 药物设计 软件 前景 中图分类号 918文献标志码 A 文章编号 1671 6132 2015 12 0029 06 0引言 新药研发是一项耗资巨大且周期漫长的系统 工程 为减少药物研发的盲目性并提高研发的效 率 运用物理 化学 生物学和计算机等多学科相结 合的技术方法进行合理药物设计成为当前药物研 发的主要模式 其发现新药的成功率相对随机筛选 有了显著提高 尤其是随着高性能计算机的发展和 各种计算算法的完善 计算机辅助药物设计技术已 成为药物研发的一种主要方法 这不仅可以有效降 低药物研发的成本 而且还缩短了研发周期 分子 对接技术作为计算机辅助药物设计领域的极其重 要的方法 不仅可以研究药物分子及其靶标之间的 详细相互作用 还可以用来发现并优化药物先导 物 分子对接是通过小分子配体与受体生物大分子 的相互作用 预测其结合模式及亲合力 进而实现 基于结构的药物设计的一种重要方法 其本质是两 个或多个分子之间相互识别的过程 该过程涉及分 子之间的空间匹配和能量匹配 由于分子对接操作 比较简单 而且设备要求比较低 在过去的 20 多年 里 发表的与分子对接相关的文章正逐年增加 如 图 1 分子对接技术成为国内外医药行业研究的热 点问题 随之便出现了多种多样的分子对接软件 本文简要介绍了分子的对接原理和方法 重点阐述 了分子对接的一些常用软件及其应用 图 1在 Web of Science http newisiknowledge com 输入关键词 docking 或者 dock 检索统计 1分子对接的基本原理 早期用来阐明配体 受体结合机制的原理是 E Fisher 于 1894 年提出的 锁 钥模型 lock key model 如图2 所示 配体进入受体的方式类似于 锁和钥匙 此时视受体和配体均为刚性结构 即在 配体和受体进行分子对接的过程中 空间构象不发 生变化 由于 锁 钥 原理的局限性 1958 年 D E Koshland 提出了 诱导契合学说 induced fit the ory 如图 2 蛋白的活性位点通过与配体的相互 作用而发生变化 即蛋白与底物契合并发生结构变 化 该原理说明在分子对接的过程中 配体和受体 均被视为柔性结构 事实证明 将配体和受体视为 柔性结构得到的对接结果更准确 1 南阳师范学院学报第 14 卷 图 2分子对接的两种对接模式 2分子对接方法分类 2 1刚性对接 即在对接计算的过程中 参与对接的分子的构 象并不发生变化 只有分子的空间位置和姿态发生 变化 2 由于在刚性对接中 受体和配体的空间形状 均被视为固定不变的 所以该方法简化程度较高 并 且计算难度和计算量都较小 故适用于处理结构比 较大的分子 一般应用于模型建立后的初步分析 由 于计算机硬件的飞速发展以及模拟软件采用了更高 精度的优化算法 所以较少采用此种方法 Stoddard 等人采用刚性对接法 把配体和受体主链结构以刚 性结构处理 用二元对接法 Binary docking method 成功实现了麦芽糖和蛋白质的对接 3 2 2半柔性对接 半柔性对接指在对接计算过程中 受体的构象 是刚性的 固定不变 只允许配体的构象在一定范 围内变化 如固定某些非关键部位的键角和键长 等 因为该对接方法兼顾了整个对接计算过程中的 计算量和模型的预测能力 因而广泛应用于小分子 和大分子 酶或核酸 之间的对接 在药物的研发 和设计方面 该方法已得到了广泛的应用 通过固 定受体蛋白的构象 并不断调整药物分子的化学结 构 使之相契合 从而得到药物分子的初步设计 方案 2 3柔性对接 即在对接计算过程中 允许配体和受体的构象 发生自由的变化 由于变量随着体系的原子数呈几 何级数增长 因此柔性对接方法对计算机软件 硬 件系统要求都比较高 还要求高精度的分子构象 因此其计算量非常大 耗时也较多 得到的对接精 度也比较高 适用于精确考察分子间的识别情况 最具代表性的分子对接软件是 FlexX 4 3分子对接常用软件 目前进行分子对接的软件有很多 有用于小分 子配体 受体进行对接的软件 也有用于进行蛋白 质 蛋白质分子对接的软件 本文总结了一些常用 的对接软件 5 6 如表 1 所示 表 1从由瑞士信息学研究机构分类和编制的分子对接的软件库中 筛选总结出的一些常用的分子对接软件 软件特点参考文献 Autodock 免费的分子对接模拟软件 最主要应用于配体 蛋白的对接 由 Scripps 研究所的 Ol son 实验室开发并维护 目前最新版本为 Autodock4 2 其用户界面工具为 AutoDock Tools ADT 7 DOCK目前应用最广泛的分子对接软件之一 适用于柔性配体和柔性蛋白之间的对接 8 GOLD 基于遗传算法 Genetic algorithm GA 的对接程序 对接时配体完全柔性 蛋白部分 柔性 其准确性和可靠性在分子模拟领域受到极高的评价 9 Glide 基于搜索算法的对接程序 包含额外精度 extra precision XP 标准精度 standard precision SP 和高通量虚拟筛选模式 用于配体和蛋白的柔性对接 10 ICM 是快速精确的分子对接软件 支持小分子配体 蛋白 多肽 蛋白以及蛋白 蛋白 的对接 同时该软件也支持快速精确的对接优化 人性化的交互图像显示画面以及 渐进式的使用说明使得软件的操作更加简单快捷 11 FlexX 目前已经作为分子设计软件包 SYBYL 的一个模块实现商业化 该软件使用碎片生 长方法寻找最佳构象 并根据对接自由能的数值选择最佳构象 该程序不仅对接速 度快 效率高 而且还可以用于小分子数据库的虚拟筛选 4 eHiTS 一个精确快速的分子对接研究平台 可用于研究配体和受体的相互作用以及进行高 通量虚拟筛选 12 Autodock Vina可实现柔性配体与柔性蛋白侧链的对接 13 FlipDock 基于遗传算法的对接程序 使用 FlexTree 数据结构表示一个蛋白 配体复合物 可实 现柔性配体和柔性蛋白的对接 14 03 第 12 期乔会晶 等 分子对接技术在新药研发领域中的应用进展 续表 1 软件特点参考文献 F ED 该程序可检测出配体在蛋白活性位点里所有可能的分子取向 然后利用形状互补和 药效团特征对各种取向进行过滤 再用一致打分函数选出单个的分子取向 最后用 一系列基于结构和基于配体的打分函数对配体进行打分和排序 15 Surflex Dock 它使用一个理想化的活性位点配体 称为原型分子 作为用于生成分子或分子片段 假定构象的靶标 这些假定构象都采用 Hammerhead 打分函数打分 该函数同时也作 为构象局部优化的目标函数 并通过交叉的过程从完整的分子中组合大量构象以实 现柔性对接 通过基于相似性算法进行分子叠合 16 MOE Molecular Operating Environment 一个综合应用环境和技术的开发平台 集可视化 模拟和应用开发于一体 它在统一 的操作环境下能通过分子模拟 蛋白结构分析 小分子数据库处理以及蛋白质与小 分子对接研究等应用工具全方位支持药物设计 是一个针对制药和生命科学的综合 软件系统 17 LigandFit 基于 CHA Mm 力场的对接程序 使用蒙特卡洛 Monte Carlo 算法生成配体构象 并将其作为最初构象对接进入活性位点 然后进一步使用 CHA Mm 进行最小化 18 MS Dock 该方法包括两个主要的步骤 首先 生成多种 3D 构象 其次 将全部的构象进行刚性 对接以及多步虚拟筛选 19 FLOG使用预生成构象数据库进行的刚性对接程序 20 DockVision 包括蒙特卡洛 遗传算法 数据库筛选对接算法 database screening docking algorithm 的对接软件包 21 Hammerhead 基于碎片的对接程序 可实现对柔性配体进行自动快速的分子对接 该程序使用经 验调整打分函数以及一种自动识别和描述蛋白结合位点的方法实现分子对接 22 EADock使用多目标进化优化算法实现小分子与蛋白活性位点的对接 23 ISE Dock基于随机迭代消除算法 Iterative Stochastic Elimination ISE 的对接程序 24 ASEDock在蛋白和配体的凹部分 例如凹度 实现基于形状相似性评估的对接程序 25 HADDOCK High Ambiguity Driven Biomolecular Docking 一种利用生物化学或生物物理化学相互作用数据 如 NM 滴定实验 突变数据或生 物信息学预测数据 得到化学位移扰动数据的方法 它是从蛋白 蛋白的对接中发 明的 也可以用于蛋白 配体的对接 26 4分子对接在新药研发领域中的应用 计算机辅助药物设计以其经济 快速 高效的 优势在药物研发中的作用日趋重要 分子对接技术 作为计算机辅助药物设计的关键技术 已成为药物 研发中的一种重要方法 并成为国内外研究的前沿 课题 在过去的几十年里 随着计算机的蓬勃发展 分子对接方法在国内外药物研发领域也取得了显 著的成果 下面结合具体实例详细介绍分子对接在 药物发现阶级的早期虚拟筛选 药物分子的设计 先导化合物的优化 药物潜在作用靶点的发现 以 及研究药物 靶点的相互作用机制并为重要的药 物代谢酶寻找特异性配体等方向取得的成果 4 1药物发现阶段的早期虚拟筛选 与传统的实验筛选方法相比 虚拟筛选 VS 是一种基于明确靶点的高通量早期药物筛选方法 其具有目标明确 成本低 筛选效率高等优势 已成 为创新药物研究的新方法 并得到国内外研究机构 和制药工业的高度重视 在基于靶蛋白立体结构的 药物设计中 分子对接技术是最常用的一种技术 自 20 世纪 80 年代以来 该方法已得到广泛应用 图 3 列出了基于分子对接的早期虚拟筛选的简要 流程图 酪蛋白激酶 2 Casein kinase 2 CK2 是抗肿瘤 药物和抗感染药物的靶点 参与了许多细胞功能调 控 Cozza 等人使用分层对接技术对包含几个家族 的多酚类化合物 如儿茶素 香豆素类等约 2000 种 化合物进行分子对接 以识别 CK2 的强效抑制剂 所用的对接软件是 F ED 程序 选中由 F ED 打分 排序的前 50 个模式 并结合每种化合物的最高打 分结果 将它们用于后续分析 然后使用三种不同 的对接程序 MOE DOCK GLIDE 和 GOLD 通过 13 南阳师范学院学报第 14 卷 柔性配体对接方法对每个选择的模式进行优化 进 而分别使用 5 种不同的打分函数 MOE Score Gli deScore GoldScore ChemScore 和 Xscore 为每一 种对接程序建立一个一致打分数据集 选择其中一 致打分排名前 5 的常见化合物进行体外测试 最终 找到 CK2 的两种强效抑制剂 分别是鞣花酸类和 醌茜素类化合物 27 图 3基于分子对接的早期虚拟 筛选的简要流程图 4 2药物作用靶点的发现 目前 已有各种各样的工具和技术用来识别药 物的作用靶点 而且已有很多的生物信息学计算方 法被开发利用 在使用化学二维结构相似性法和偶 图法来预测药物靶点的过程中 反向对接技术 In verse docking 在识别靶点中起着非常重要的作用 反向对接是一门新兴的技术 它可以将已知生物活 性的化合物与给定的蛋白数据库中所有的蛋白三 维结构的活性位点进行对接 对接的程序包括药物 分子和空腔的形状匹配比对 然后进行分子和蛋白 结合区域残基的分子力学旋转优化和能量最小化 通过分子力学能量评估来进行筛选 并通过进一步 分析其他配体与相同受体位点结合的竞争性来挑 选潜在蛋白的活性化合物 千百年来 传统中药在疾病治疗中发挥了重要 的作用 薯蓣皂苷是一种天然的甾体皂苷类化合 物 存在于多种中草药中 如穿龙薯蓣 盾叶薯蓣和 黄山药 药理学证实薯蓣皂苷具有抗肿瘤 降脂 抗 真菌和抗病毒等作用 由于薯蓣皂苷重要的医用价 值 引起国内外药物研究者广泛的兴趣 识别并发 现其潜在的药物靶点成为现代药物研发过程中开 发新的治疗作用的关键一步 Yin Lianhong 等人利 用反向对接技术 主要用于从潜在的靶点数据库 来筛选潜在的药物靶点 从来自人类的 71 个潜在 靶点 来自大鼠的 7 个潜在靶点以及来自小鼠的 8 个潜在靶点中筛选薯蓣皂苷 Dioscin 的潜在靶 点 筛选方法及步骤如表 2 所示 预测到薯蓣皂苷 最可能的作用靶点为细胞周期蛋白 A2 钙调蛋白 亚基血红蛋白 DNA 拓扑异构酶 I DNA 聚合酶 一氧化氮合成酶 UDP N 酰基焦磷酸化酶等 28 表 2薯蓣皂苷药物靶点的筛选过程 步骤方法 1MarvinSketch 画薯蓣皂苷的二维结构 2ISIS Draw 构建薯蓣皂苷的三维结构 3 从 PDB 数据库中下载薯蓣皂苷药物靶 蛋白的三维晶体结构 4 MDock 将第 2 步和第 3 步得到的晶体 结构进行分子对接 5 Meta Core 分析生物活性 信号通路 以及调节网格 4 3药物潜在作用机制研究 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 mammalian target of rapamycin mTO 信号传导途径在细胞存活和 增殖中起到关键的作用 在多种癌细胞中异常活 跃 而 mTO 激酶蛋白是这个通路中的关键分子 之一 是用于癌症治疗的重要靶点 Xie Hua 等人 根据 mTO 的同源结构从天然化合物数据库中筛 选出 6 万个化合物 并从 100 个常用的商用化合物 中选出 13 个化合物 将这些化合物用于进一步的 研究 最后选取化合物 E 3 4 苯丙 d 1 3 二氧杂环戊烯 5 基 2 氧代丁 3 烯 1 基 3 羟基 二氢吲哚 2 酮 E 3 4 benzo d 1 3 dioxol 5 yl 2 oxobut 3 en 1 yl 3 hydroxyindolin 2 one 这 里指定为 3HOI BA 01 来进一步研究 mTO 的抗 肿瘤活性 体外实验表明 在一定剂量内 3HOI BA 01 通过与 mTO 的结合可抑制 mTO 的激酶 活性 Xie Hua 等人还使用 Glide v5 7 程序将 3HOI BA 01 与 mTO 进行分子对接实验 根据对 接结果 发现 3HOI BA 01 与 mTO 的蛋白质形成 了四个氢键 其中一个氢键是与铰链氨基 酸 Val2240 的主干原子形成 其他三个氢键分别是与 赖氨酸 2187 Lysine 2187 Lys2187 酪氨酸 2225 Tyrosine 2225 Tyr2225 和天冬氨酸 2357 Aspar tate 2357 Asp2357 侧链原子形成的 此外 一个苯 环与 Tyr2225 的羟基苯基形成强的 堆叠相 互作用 Xie Hua 等人还在患有肺肿瘤的小鼠体内 23 第 12 期乔会晶 等 分子对接技术在新药研发领域中的应用进展 通过注射一定量的 3HOI BA 01 进行体内试验 事 实表明 经过 3HOI BA 01 的治疗后 肿瘤组织 mTO 信号通道的下游信号分子的表达降低 这些 结果表明 3HOI BA 01 可能通过与蛋白的结合作 用产生对 mTO 的抑制 29 4 4药物代谢位点的预测 药物代谢是药物在人体内的主要清除机制 大 约 75 的药物都是通过体内代谢清除 细胞色素 P450 3A4 Cytochrome P450 3A4 CYP3A4 酶是人 体中重要的药物代谢酶 在肝脏和小肠中都有高表 达 并且具有广泛的底物特异性 代谢目前将近 50 的临床用药 其对外源性化合物代谢物的早期 预测对于经济高效的药物研发是非常关键的 OhW S 等人建立了一个新的组合模型 Mlite 模型来预测 CYP3A4 的药物代谢位点区域 该模型 包括两部分 一是基于分子对接方法的整体催化中 心的预测 另一部分是基于 Korzekwa 等人建立的 活性能量评估方法 其中分子对接方法可用来提高 预测的精度 OhW S 等人收集了 72 个 CYP3A4 的 底物分子主要参与的代谢反应 脂肪族的羟基化反 应 N 脱烷基化反应 O 脱烷基化反应和芳香族的 羟基化反应 并统计了这些底物代谢相关的反应数 据和代谢信息 OhW S 等人从中选择出 47 种药物 分子作为训练集 其余的 25 种分子作为测试集 建 立了一个基于催化反应机理的整体分子对接模型 Mlite 模型的预测结果表明 对于测试集中的分子 它们对前两种反应的代谢位点的正确率达到 76 将该方法得到的预测结果与另一个组合模 型 MetaSite 模型和 Sheridan 等人建立的 QSA 模型预测结果进行比较 发现该方法还可以提供底 物 酶复合物的结构 30 5展望 计算机辅助药物设计是综合数学 物理 化学 计算机 生物学和信息学等多学科互动合作的一门 新兴技术 由于其合理 快速和高效的优势 在药物 的研发领域得到了广泛应用 同时也取得了巨大进 展 其中分子对接是对常规药物进行虚拟筛选和设 计并进行优化的一种途径 在药物设计中发挥着非 常重要的作用 尤其在药物发现早期的虚拟筛选 天然药物的优化设计以及寻找新的作用靶点等方 面成效显著 这标志着分子对接技术已成为药物研 发的核心技术之一 分子对接的优势是所用的小分子都是已知化 合物 由于大部分可以购买或合成得到 因此通过 可用化合物数据库 ACD 剑桥晶体结构数据库 CSD 世界药物索引 WDL 药用化合物数据库 CMC 以及可用化合物搜索数据库 ACDSC 等这 些商用的数据库筛选合适的小分子 为科研工作 者提供了极大的便利 然而分子对接中也存在一些常见的问题 应引 起充分的重视 如在计算机上研究受体的作用机 理 由于脱离了其原先存在的环境 导致其空间构 象发生变化 可能无法得到其真实的三维空间结 构 而且目前大部分的受体都是通过药理实验推理 得到 它们真正的结构还不清晰 分子对接时 靶蛋 白的结合位点是否正确 是否使用了不合适的小分 子数据库进行筛选 对接模式的选择是否正确 对 接试验中的数据是否来自同一篇文献 在分子对接 试验中 我们在计算机上进行模拟 可以得到非常 详尽的数据 但是这些数据是否与真实状态下的实 验数据相匹配 以及在对接打分值很高的情况下是 否可以成功地进行分子动力学模拟等 7 因此 分子对接作为计算机辅助药物设计的一 种重要方法 其搜索算法和打分函数是目前分子对 接的难点和热点 随着化学计算理论和方法的不断 发展 分子对接程序以及空间 能量的优化算法 打 分函数必将不断完善 分子对接结果的精度也会不 断提高 我们有望利用分子对接方法设计并优化更 多的药物先导物 通过虚拟筛选的方法找到已知药 物更多的靶点 更清楚明了地阐述药物的作用机 理 并不断应用于蛋白相互作用等领域的研究 参考文献 1 MENG Xuan Yu ZHANG Hong Xing MIHALY M et al Molecular Docking A powerful application for struc ture based drug discovery J Curr Comput Aided Drug Des 2011 7 2 146 157 2 吴坚 薛晓燕 王丽芳 等 分子对接方法应用与发展 J 亚太传统医药 2013 9 12 80 81 3 BA Y L Stoddard DANIEL E KOSHLAND Jr Pre diction of the structure of a receptor protein complex using a binary docking method J Nature 1992 358 27 774 776 4 BE ND K MATTHIAS THOMAS L Evaluation of the FLEXX incremental construction algorithm for pro tein ligand docking J Proteins Struct Funct Genet 2004 37 2 228 241 5 李卫华 刘桂霞 程家高 等 免费软件在药物设计实 验中的应用 J 实验室研究与探索 2014 33 33 南阳师范学院学报第 14 卷 12 197 200 6 CHEN Yu Chian Beware of docking J Trends Pharmacol Sci 2015 36 2 78 95 7 GA ETT M Morris UTH H WILLIAM L et al AutoDock4 and AutoDockTools4 Automated docking with selective receptor flexibility J Comput Chem 2009 30 16 2785 2791 8 LANG P T B OZELL S MUKHE JEE S et al DOCK 6 combining techniques to model NA small molecule complexes J NA 2009 15 6 1219 1230 9 VE DONK M L COLE J C HA TSHO N M J et al Improved protein ligand docking using GOLD J Proteins Struc Funct Genet 2003 52 4 609 623 10 F IESNE A BANKS J L MU PHY B et al Glide a new approach for rapid accurate docking and scoring 1 Method and assessment of docking accuracy J Med Chem 2004 47 7 1739 1749 11 ABAGYAN TOT OV M KUZNETSOV D ICM a new method for protein modeling and design applica tions to docking and structure prediction from the dis torted native conformation J Comput Chem 1994 15 5 488 506 12 ZSOLDOS Z EID D SIMON A et al eHiTS a new fast exhaustive flexible ligand docking system J Mol Gragh Model 2007 26 1 198 212 13 T OTT O OLSON A J Software news and upda teAutoDock Vina improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function efficient optimiza tion and multithreading J Comput Chem 2010 31 2 455 461 14 ZHAO Yong SANNE M F FLIPDock docking flexible ligands into flexible receptors J Proteins 2007 68 3 726 737 15 McGANN M F ED pose prediction and virtual screen ing accuracy J Chem Inf Model 2011 51 3 578 596 16 SPETZE JAIN A N Surflex Dock Docking bench marks and real world application J Comput Aided Mol Des 2012 26 6 687 699 17 VILA S COZZA G MO O S Medicinal chemistry and the molecular operating environment MOE ap plication of QSA and molecular docking to drug dis covery J Curr Top Med Chem 2008 8 18 1555 1572 18 VENKATACHALAM C M JIANG X OLDFIELD T Li gandFit a novel method for the sha pe directed rapid docking of ligands to protein active sites J Mol Graph Model 2003 21 4 289 307 19 SAUTON N LAGO CE D VILLOUT EIX B O et al MS DOCK accurate multiple conformation generator and rigid docking protocol for multi step virtual ligand screening J BMC bioinformatics 2008 184 9 20 MILLE M D KEA SLEY S K UNDE WOOD D J et al FLOG a system to select quasi flexible ligands complementary to a receptor of known three dimensional structure J J Comput Aided Mol Des 1994 8 153 174 21 HA T T N EAD J A multiple start Monte Carlo docking method J Proteins Struct Funct Bioinform 2004 13 3 206 222 22 WDLCH W UPPE T J JAIN A N Hammerhead fast fully automate docking of flexible ligands to pro tein binding sites J Chem Biol 1996 449 462 23 G OSDIDIE A ZOETE V MICHIELIN O EADock docking of small molecules into protein active sites with a multiobjective evolutionary optimization J Pro teins 2007 67 4 1010 1025 24 GO ELIK B GOLDBLUM A High quality binding modes in docking ligands to proteins J Proteins 2008 71 3 1373 1386 25 GOTO J KATAOKA ASEDock docking based on al pha spheres and excluded volumes J Chem Inf 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河南通许人 助理农艺师 主要从事新型肥料开发和施肥技术研究 不同类型控失复合肥对玉米生长和产量的影响 郭 景 丽1 卢 维 宏1 冯 梦 喜1 黄 思 良2 张 艳 菲1 李 世 莹1 秦 彦 林1 1 河南心连心化肥有限公司 河南 新乡 453731 2 南阳师范学院 农业工程学院 河南 南阳 473061 摘要 通过盆栽和大田试验 验证几种不同类型控失复合肥 添加 4 控失剂的滚筒造粒控失复合肥 添加 4 控失 剂的高塔造粒控失复合肥和添加 6 控失剂的高塔造粒控失复合肥 对玉米的肥效 试验结果表明 4 控失剂的高塔造粒 控失复合肥可明显提高玉米生长指标值 穗位高 穗位叶面积 茎粗和气生根数 和产量 增加收益达 130 4 元 666 7 m2 显示出良好的推广应用前景 关键词 控失复合肥 玉米 生长指标 产量 经济效益 中图分类号 S 146 1文献标志码 A 文章编号 1671 6132 2015