化学药口服改静脉注射给药非临床安全性研究评价要点.pdf

新药申报与审评技术 化学药口服改静脉注射给药非临床安全性研究评价要点 孙 涛 1 王庆利 1 廖明阳 2 1 国家药品食品监督管理局药品审评中心 北京100038 2国家北京药物安全评价研究中心 北京100850 摘要 化学药口服制剂改为静脉注射制剂的非临床安全性研究中 如何利用已有的口服制剂的临床 前和临床安全性资料 通过适当的非临床研究提示新途径下药物的安全性 是该类药物开发的重点 现结合 审评经验和多次会议讨论情况 提出主要从活性物质改变 制剂改变和暴露量改变的角度考虑由口服改为注 射带来的安全性担忧 并由此设计该类药物非临床安全性研究评价的思路 关键词 化学药 口服改静脉注射给药 非临床安全性 中图分类号 R965 1 R944 文献标识码 C 文章编号 1003 3734 2008 03 0259 02 Viewpoints in non2clin ical safety evaluation for changing from oral formulation to injection of chem ical drugs SUN Tao 1 WANGQing2li 1 L IAO Ming2yang 2 1Center forD rug Evaluation State Food and D rug Adm inistration B eijing100038 China 2Institute of Phar m acology and Toxicology The Academ y of M ilitary M edical Sciences B eijing100850 China Abstract In the non2clinical safety evaluation for changing from oral for mulation to injection of chemical drugs it should be considered how to carry out appropriate non2clinical study to use the existing pre2clinical and clinical data of oral administration and to show the injection s safety These are the key points of this kind of drug development In this article integrating our reviewing experience andmeeting discussions we suggest some strategies of non2clinical safety study and evaluation by considering the changing of active material preparation and exposure Key words chemical drugs changing from oral for mulation to injection non2clinical safety evaluation 口服给药改为静脉注射给药是提高临床疗效 达到速效的一种重要手段 特别是对于危重和不宜 或不能口服的患者 如婴幼儿 危重患者等 由于静 脉注射时药物直接进入血液 在药物形式 剂量 体 内行为等方面可能与口服不同 由于Cmax AUC及 制剂方面的改变而出现新的安全性问题 或使原有 的毒性增加等 按照法规的要求 该类药物需要提 供全套的非临床安全性研究资料 但该类药物毕竟 不同于完全创新的药物 在原口服制剂的开发 应用 过程中 已经积累了大量安全性方面资料 如何利用 已有的口服途径下的临床前和临床安全性资料 通 过适当的非临床研究提示新途径下药物的安全性 是该类药物开发的重点 我们结合审评经验和多次 会议讨论情况 针对该类药物研究评价思路 提出一 些建议以供参考 1 给药途径改变可能带来的安全性问题及非临床 安全性研究评价的内容 药物由口服改为静脉注射后可能带来3方面的 主要改变 根据不同的改变情况 可能需要不同的安 全性考虑 1 1 活性物质可能发生改变 口服时药物经过消 化道 肝脏等进入循环 在此过程中可能发生改变 特别是经过肝脏代谢才转化为活性物质而首过代谢 明显的药物 其循环中的药物形式可能与原药差别 较大 而静脉注射后 药物是直接进入循环的 即使 是在肝脏中代谢迅速的药物 在进入肝脏可能分布 到了全身 因此 由口服改为静脉给药后可能导致 循环中的活性物质发生改变 原口服途径下非临床 及临床研究信息的参考价值有限 此时其非临床安 全性研究应按照创新性药物来研究 从理论上讲 上述改变是可能存在的 但实际情况中可能较少 即 使存在也是按创新性药物的思路来评价研究 故在 此不做进一步讨论 上述改变应得到相关信息的支 持 如人体药动学研究资料等 952 Chinese Journal ofNew Drugs 2008 Vol 17 No 3中国新药杂志2008年第17卷第3期 1 2 制剂相关的改变 在制剂方面 主要涉及杂 质 降解产物和辅料等 在口服给药时 杂质经过消 化道相对缓慢进入循环 而静脉注射则相对迅速 可 能出现口服途径下未观察到的新的毒性 降解产物 在安全性方面的问题可能与杂质相似 这几个方面 的非临床安全性研究 目前I CH已经发布的针对杂 质的指导原则 FDA发布了新辅料非临床安全性研 究的指导原则 可参考进行相关研究 此外 与制剂 相关的问题还涉及注射剂特殊安全性问题 国家食 品药品监督管理局 SFDA 已经发布的相关的指导 原则 可参考进行研究 1 3 暴露量的改变 由口服途径改为静脉注射给 药途径后 药物直接迅速入血 无论是单位时间内进 入血液的药物量还是药时曲线均可发生较大的改 变 可能造成较高的Cmax和 或AUC 导致靶器官 毒性靶器官 效应靶器官 局部高浓度 以及高浓 度的持续时间延长 由此可能带来安全性担忧 如 果毒性靶器官局部浓度升高 可导致毒性增加 原来 未产生毒性的局部浓度升高 可能产生了新的毒性 或新的靶器官 针对此类改变的非临床安全性研 究 应以药动学比较研究作为主线 在此基础上确定 进行那些安全性研究以及何时进行 以下从药动学 和安全性研究两方面重点探讨 药动学研究 将药物由口服给药改为静脉注射给药 关键性 的信息是静脉给药时是否会产生更高的血浆 靶器 官药物浓度 在较高的浓度下 代谢或转运系统可 能会饱和 而改变药物的药动学行为 可能需要进行 详细研究 可在动物药动学研究中初步探索临床 静脉用药的方式 包括给药速度 持续时间等 研究在新的给药途径和拟用方式下 药物的体内 行为 估测药动学参数 参照口服给药的临床用 药情况 比较研究口服给药常用剂量与新的给药途 径及拟用方式下的暴露量情况 包括Cmax与AUC 此时 如果已有的经口给药的药动学研究资料 在动物种属 研究方法 给药剂量方面具有可比性 可以不进行比较研究 可将新途径下的试验参数与 已有的信息 包括文献资料或先前的研究资料 比 较 非临床药动学研究具体要求参考SFDA已 经发布的指导原则 如果新途径下Cmax AUC不 高于原途径 则进行进一步非临床安全性评价的意 义不大 反之 则应考虑进行进一步的非临床安全 性研究 包括安全药理学 单次给药毒性 重复给药 毒性试验 根据具体情况考虑是否进行遗传毒性 生 殖毒性试验等 安全性研究 如果新途径下Cmax AUC高于原途径 则应进 行进一步非临床安全性评价 3 1 安全药理学试验 药物由口服改为静脉注射 后 药物直接进入血液 Cmax AUC 杂质 辅料等发 生改变 因此对主要生命系统的影响可能发生改变 建议参考新给药途径下药动学特点进行一般药理学 研究 具体要求参考SFDA已经发布的指导原则 此项试验的核心部分应在开始临床试验前完成 3 2 单次给药毒性试验 静脉注射后 Cmax通常出 现的较早 并且更高 可能导致急性毒性的改变 应 提供包括经口给药和静脉给药的单次给药毒性资 料 如果在口服制剂临床前开发时 同时研究了静 脉注射给药的单次给药毒性试验 可采用原资料 具体要求参考SFDA已经发布的指导原则 3 3 重复给药毒性试验 经口给药时出现的毒性 不能为静脉注射时的毒性提供准确的反映 静脉注 射时的Cmax通常会较高 而化合物和 或代谢产物的 总系统暴露量可能升高或降低 这些也可能改变毒 性特征 在可能的情况下 按临床拟用情况进行重复给 药毒性试验 如给药速度 持续时间等 通常应设3 个静脉注射给药剂量组 1个经口给药剂量组 对 照组 以提示新途径下是否出现毒性增强或出现新 的毒性 在长期毒性试验中应进行毒代动力学试 验 以进行两种途径的比较 静脉注射制剂的临床用药时间通常较短 因此 重复给药时间一般为14 d 3个月 根据临床用药 情况及短期毒性试验结果 可考虑进行更长时间的 重复给药毒性试验 具体要求参考SFDA已经发布 的指导原则 3 4 遗传毒性 生殖毒性和致癌性试验 在开始的 评估中如果发现改变给药途径后药物的毒性和 或 代谢发生了显著改变 应考虑进行生殖毒性和遗传 毒性试验 同时 长期毒性试验的给药周期可能会更 长 由于大多数情况下临床上静脉给药疗程较短 又考